馬金鳳, 王 敏, 周愛華*

(1. 江蘇大學 藥學院，江蘇 鎮(zhèn)江 212001； 2. 中國科學院 微生物研究所，北京 100101)

近年來，通過不活潑醚的α-位C—H鍵官能化，直接使用未預官能團化的醚和其他分子發(fā)生反應來制備醚的各種衍生物已引起了人們廣泛的關注。由于這種反應不需要對醚進行預官能化，實現(xiàn)了以更短的合成路線和更高的原子利用效率來獲得目標分子，為直接利用醚為合成原料來制備復雜的有機含醚結構化合物提供了一條新的方法和途徑[1-2]。

盡管簡單的環(huán)狀醚如四氫呋喃、二惡烷、四氫吡喃(THP)等和非環(huán)醚已被作為交叉偶聯(lián)反應原料已被廣泛用于α-位C—H鍵官能化反應，但對它們進行進一步的研究仍然具有必要性，因為醚結構不僅存在于普通的有機化合物中，還廣泛分布于天然產物、藥物和其他生物活性分子等復雜分子中。例如短裸甲藻產生的神經毒素(Brevetoxin B)、治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的Sofosbuvir、興奮劑Zylofuramine、腎上腺素受體拮抗劑Idazoxan等(Chart 1)[3-6]。因此，通過醚的α-C(sp3)—H直接官能化反應，建立醚結構和其他分子的連接是非常有意義的課題。本綜述通過收集近年來醚的直接α-C(sp3)—H官能化反應的論文報道，依據(jù)反應特點分類為金屬催化、無金屬催化、光催化以及電催化及其他等4類進行了綜述。

Chart 1

近年來，在簡單醚的α-C(sp3)—H直接官能化反應中，采用過渡金屬催化作為一種有力、直接的方法，已經引起了研究人員的廣泛關注。2017年，Lan等[7]報道了鐵催化的醚與α，β-不飽和酮之間的偶聯(lián)反應(Scheme 1)。在氮氣氣氛、115 ℃加熱條件下，以DTBP為氧化劑，10 mol%Fe2(CO)9為催化劑，TMEDA為配體，醚與三氟乙醇為共溶劑，實現(xiàn)了環(huán)狀和線性醚與不同的α-和β-取代的乙烯基酮良好偶聯(lián)，獲得了較高收率的醚衍生物。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

2018年，Zhu等[8]報道了在銀/TBHP催化體系下實現(xiàn)的環(huán)醚與2-炔基苯腈的偶聯(lián)環(huán)化反應(Scheme 2)。以CF3CO2Ag和叔丁基過氧化氫(TBHP， 70%的水溶液)為催化氧化體系，亞磺酸鹽作為添加劑，實現(xiàn)自由基中繼環(huán)化反應，完成了環(huán)醚的α-C(sp3)—H鍵官能化，以良好的產率合成了大范圍的3-烷基化1-茚酮。

2019年，魏偉課題組[9]報道了銅催化的炔烴、TMSN3和醚的三組分反應(Scheme 3)。該反應通過改變催化劑CuCl的含量，成功實現(xiàn)了N1-和N2-烷氧基化的1，2，3-三唑的區(qū)域選擇性合成。當CuCl含量為 5 mol%時，主要得到N1-氧烷基-1，2，3-三氮唑，當CuCl的用量增加到 20 mol%時，主要得到N2-氧烷基-1，2，3-三氮唑。反應發(fā)現(xiàn)含有給電子基團和吸電子基團的各種芳族炔烴都可以順利進行反應，得到高收率目標產物。醚、環(huán)狀醚和線性醚均適用于該反應，且環(huán)狀醚顯示出比線性醚更好的活性。

同年，魏偉課題組[10]又報道了銅催化的炔基羧酸、TMSN3和醚的三組分脫羧環(huán)加成反應，同樣通過改變催化劑CuCl2的含量來選擇性構建N1-和N2-氧烷基取代-1，2，3-三氮唑(Scheme 4)。由于該反應使用固體炔基羧酸而不是低分子量和低沸點的炔烴，使得反應操作更加安全、簡單和高效，更具應用價值。

2019年，羅軍課題組[11]通過自由基交叉脫羧偶聯(lián)過程在環(huán)醚a-位直接進行了烯基化反應(Scheme 5a)。反應以10%molNiCl2為催化劑，1.2 eq.的DTBP為自由基引發(fā)劑和氧化劑，1.2 eq.的K2CO3為添加堿作為最優(yōu)反應條件，適用于各種芳基丙酸和環(huán)醚之間的偶聯(lián)反應。為了探索反應機理，加入了典型的自由基清除劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，完全抑制了反應，幾乎沒有檢測到任何所需的產物，這表明該反應是通過自由基程序進行的(Scheme 5b)。

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

Scheme 8

Scheme 9

Scheme 10

Scheme 11

Scheme 12

Scheme 13

同年，該課題組[12]又采用鈀催化，實現(xiàn)了酰腙、芳基鹵化物和環(huán)醚的三組分交叉偶聯(lián)(Scheme 6a)。該反應由于產物1a和2a的極性太接近，無法通過硅膠柱色譜分離，所以其后又將混合產物進一步氫化，獲得了一系列純凈的產物(2a, Scheme 6a)。

2020年，劉蘭濤課題組[13]發(fā)表了鈷催化的苯乙烯和醚的氧化烷基化反應，該反應通過醚a-位C(sp3) —H鍵官能化來構建了C—C鍵，為合成γ-醚酮化合物提供了一種快速有效的方法(Scheme 7)。 2019年，李東課題組[14]也報道了鈷催化的苯乙烯與醚的雙官能化反應，從而得到氧烷基化產物(Scheme 8)。不同的是該反應使用了穩(wěn)定的無機銀鹽Ag2CO3代替有機過氧化物TBHP作為氧化劑，而相同的是二反應都表現(xiàn)出良好的區(qū)域選擇性和官能團耐受性，為制備γ-醚酮提供了具有實用價值的新方法。

釕具有獨特的催化性能，它不僅能促進鄰位(間位或對位)C—H鍵的官能化，還能促進間位或對位的C—H鍵的官能化。基于釕催化的間位C—H鍵官能化的自由基機理，2020年，李剛課題組[15]公布了釕催化的芳烴與環(huán)醚的間位脫氫烷基化反應(Scheme 9)。反應在120 ℃條件下，普通環(huán)醚作為烷基化試劑和溶劑，[Ru(p-cymene)Cl2]2作為催化劑，DTBP作為自由基引發(fā)劑和氧化劑，K3PO4作為促進劑，實現(xiàn)了芳烴與醚的間位選擇性脫氫烷基化反應，為在芳環(huán)的間位引入環(huán)醚結構提供了一種方便有效的合成方法。

Scheme 14

Scheme 15

無金屬的醚α-C(sp3)—H官能化反應具有較好的環(huán)境友好性，因反應過程無需特殊金屬催化劑或者助催化劑，在有機合成中受到了越來越多的關注，為用簡單的起始原料構建復雜的有機化合物提供了強大的工具。

2017年，郭燦成課題組[16]開發(fā)了K2S2O8促進的α，β-不飽和羧酸與環(huán)醚的氧化脫羧烷氧基化反應(Scheme 10)。反應在常壓下，通過加成、氧化和脫羧過程一步形成C—C和C=O鍵，從而獲得中等至較好的收率酮產物。反應的機理研究表明，在熱條件下K2S2O8奪取環(huán)醚α-C(sp3)—H鍵的上H，反應經歷自由基途徑而完成。

2017年王偉課題組[17]報道了一種新的無金屬催化的交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應，該反應采用N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)作為介導物，直接將多種醚連到雜芳環(huán)上(Scheme 11)。NHS介導的CDC反應條件溫和，具有較寬的官能團耐受性。并且能夠使多種醚，直接與多種雜環(huán)分子相連。該方法對環(huán)境無害，成本效益高，具有工業(yè)化的潛力。

無金屬催化的醚α-C(sp3)—H官能化反應在多數(shù)情況下，需要使用產生自由基的試劑或過氧化劑，以確保連續(xù)生成自由基并完成反應。2017年岳發(fā)恭課題組[18]報道了無需使用任何氧化劑、金屬鹽、催化劑或紫外線照射，僅在少量AIBN(2 mol%)的存在下，就完成的THF和其他環(huán)狀醚與各種亞胺直接反應(Scheme 12)。在2019年，Laulhé課題組[19]也報道了無需外部自由基引發(fā)劑，熱或光，就能完成環(huán)狀和非環(huán)醚的新型無金屬催化的區(qū)域選擇性α-胺化反應(Scheme 13)。該反應采用N-氯酰亞胺作為胺化劑，叔丁醇鋰作為堿，在室溫下黑暗中反應1 h，以良好到優(yōu)異的產率合成了一系列的半氨基醚，為半氨基醚得合成提供了一種新途徑。

2018年，林東恩課題組[20]報道了嘌呤與烷基醚的自由基氧化偶合反應，這是以碘離子催化的自由基反應(Scheme 14)。研究發(fā)現(xiàn)，氧化劑(TBHP)和催化劑(n-Bu4NI)的協(xié)同組合對于偶聯(lián)的成功至關重要，缺乏其中任何一種反應都會失敗。該反應成功地將烷基醚進行了無金屬胺化，以較好的產率獲得9-烷基嘌呤衍生物，為制備含有嘌呤環(huán)結構單元的化合物提供了一條高效、綠色的途徑。

同年，Sun等[21]采用環(huán)狀高價碘試劑1-氰基-1，2-苯碘氧基-3-(1H)-酮作為氰基試劑和氧化劑，過氧苯甲酸叔丁酯(TBPB)作為引發(fā)劑，完成了醚a位的C(sp3)—H鍵上的氰化反應(Scheme 15)。在中，為進一步開發(fā)高價碘(III)試劑作為無金屬存在下的官能團轉移試劑提供了希望。

2019年，Wang等[22]報道了喹啉酮與醚的無過渡金屬存在下的交叉脫氫偶聯(lián)(CDC)反應(Scheme 16a)。反應以DTBP作為氧化劑，DMSO作為溶劑，120 ℃下反應8 h為最優(yōu)條件來合成3-烷基喹啉酮。該反應是通過氧化劑DTBP加熱分解為叔丁氧基自由基后，與醚進一步反應，通過C(sp3)—H鍵的氫拔取使醚生成了醚自由基中間體進行后續(xù)與喹啉酮的偶聯(lián)(Scheme 16b)，避免了醚的過多預活化步驟，使反應在溫和條件下獲得良好的收率，具有較短的合成步驟和原子經濟性。

Scheme 16

Scheme 17

亞硝酸叔丁酯(t-BuONO)也可以介導無金屬存在下的醚α-C(sp3)—H官能化反應。2020年，

Bi等[23]報道了在亞硝酸叔丁酯存在下，醇的無金屬催化的四氫呋喃基化(Scheme 17)。該方法不僅操作簡單、條件溫和，而且具有良好的官能團耐受性，是一種較具吸引力的醇類保護方法。

近年來，由于光催化反應具有高效環(huán)保、條件溫和、低能耗和操作簡便的優(yōu)點，特別是可見光促進的反應廣受合成化學家的關注。不同的過渡金屬鹽(銥、釕、銠等)、有機染料(曙紅Y、玫瑰紅、亞甲藍、吖啶紅等)、多相催化劑被開發(fā)用作光催化劑，得到了人們廣泛的研究，還開發(fā)了各種使用能夠吸收可見光的基底的無光催化劑方法。

3.1 過渡金屬類光催化劑催化的醚α-C(sp3)—H官能化反應

2017年，Sun等[24]采用銥基光催化劑和鎳絡合物組成的二元催化體系實現(xiàn)了醚和酰鹵的直接偶聯(lián)(Scheme 18)。反應采用THF和苯甲酰氯作為模型底物，探索出反應的最優(yōu)條件：在室溫可見藍光照射下，采用2 mmol%Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6作為光催化劑，10 mmol% 的鎳絡合物(NiCl2為鎳源4，4′-二叔丁基-2，2′-聯(lián)吡啶為配體組成)以及1.5 eq.的K3PO4作為堿，反應將獲得75%產率的目標產物。并且在優(yōu)化的反應條件下，環(huán)狀和非環(huán)醚與酰氯或酸酐都可以合成α-酰化醚。

2018年，Yoshida課題組[25]報道了芳烴和四氫呋喃交叉脫氫偶聯(lián)反應(Scheme 19)。反應采用其開發(fā)的TiO2光催化劑和Al2O3負載Pd-Au雙金屬催化劑組成的新型復合催化劑來完成，在不需要消耗任何氧化劑或其他額外的化學品前提下，實現(xiàn)了環(huán)醚和芳烴的CDC反應。

2019年，Ravelli課題組[26]公布了環(huán)醚通過自由基加成到2-亞芐基丙二腈上的雙鍵上(Scheme 20)。反應選擇了硝酸鈾酰六水合物[UO2](NO3)2·6H2O作為光催化劑，在可見藍光照射下，完成了C—H鍵到C—C鍵的直接轉化，得到較高產率的加成產物。

2020年，Hashmi課題組[27]通過使用碘代苯和原位形成的金絡合物在可見光照射下實現(xiàn)了醚與醇的C(sp3)—H交叉脫氫偶聯(lián)反應(Scheme 21a)。反應機理是：在藍色發(fā)光二極管照射下，二聚金催化劑[Au2(μ-dppm)2](OTf)2和碳酸氫鈉原位形成的新的金絡合物可被激發(fā)，隨后碘苯通過能量轉移過程轉變?yōu)楣饧ぐl(fā)的三重態(tài)，發(fā)生均解裂解，生成芳基自由基和碘自由基。芳基自由基通過氫原子轉移過程被THF捕獲，生成的THF自由基又可與碘自由基進行重組形成α-鹵代醚，隨后被醇攻擊得到相應的縮醛，完成醚α-C(sp3)—H官能化(Scheme 21b)。

Scheme 18

Scheme 19

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

3.2 非金屬類光催化劑催化的醚α-C(sp3)—H官能化反應

2017年，雷愛文課題組[28]開發(fā)了一種由可見光催化介導的四氫呋喃和唑的氧化交叉偶聯(lián)反應(Scheme 22)。反應采用各種唑類為胺化試劑，使用Acr+-Mes ClO4-作為光催化劑，空氣作為氧化劑，在藍光照射下合成了多種四氫呋喃的胺化產物，也為N-取代的唑類化合物合成提供了新的綠色途徑。

2018年，F(xiàn)an等[29]開發(fā)了以曙紅Y為催化劑的可見光介導的醚α-C(sp3)—H官能化反應(Scheme 23)。這是首次采用氧雜蒽染料作為直接氫原子轉移光催化劑的例子。該反應以四氫呋喃(THF)作為底物和溶劑，與二氰基缺電子烯烴進行模型研究，在探索出了反應的最優(yōu)條件后，對其他環(huán)醚類和缺電子烯烴進行的烷基化反應進行拓展，證明了反應具有廣泛的底物范圍。這種基于曙紅Y的光催化氫原子轉移策略有望以可持續(xù)的方式實現(xiàn)各種天然C—H鍵的官能化。

2019年，Wei等[30]報道了喹喔啉與簡單醚的交叉脫氫偶聯(lián)反應(Scheme 24)。反應在室溫3 W藍色燈光照射下，采用Rose Bengal作為光催化劑，DABCO作為堿，TBHP作為氧化劑，喹喔啉-2-酮衍生物和簡單醚作為底物，獲得各種3-氧化烷基化喹喔啉-2(1H)-酮醚化物，是一種原子經濟且環(huán)境友好的反應途徑。

2020年，Tian等[31]報道了在無酸條件下的醚與N-雜芳烴的交叉脫氫偶聯(lián)反應(Scheme 25)。反應使用廉價的無機過氧化物(NH4)2S2O8作為氧化劑，4-CzIPN作為能量轉移的光催化劑，在藍光照射的下，實現(xiàn)了未活化的醚的C(sp3)—H和N-雜芳烴之間直接偶聯(lián)，具有較高的原子經濟性以及良好的官能團相容性，合成步驟也大為減少。

3.3 無光催化劑下醚α-C(sp3)—H官能化反應

2019年，王敏課題組[32]開發(fā)了無外部光催化劑的情況下，可見光誘導的醚的α位C—H官能團化與炔基溴化物的反應(Scheme 26a)。反應僅在KF作為堿、光照及室溫條件下，就可以高收率生成相應的α-炔基醚，可能的自由基進程是：在可見光(藍色LED， 420～425 nm)照射下觸發(fā)炔基溴化物裂解生成炔基自由基和Br自由基，形成的Br自由基通過醚的α-位C(sp3)—H鍵斷裂與醚反應生成醚自由基，隨后其與炔基自由基炔基化得到最終產物(Scheme 26b)。

2020年，吳驪珠課題組[33]報道了環(huán)醚和苯乙炔的光氧化還原合成2-乙烯基環(huán)醚衍生物的方法(Scheme 27)。反應是以末端炔烴被CuCl活化形成Cu(I)-乙炔化物絡合物作為光催化劑，被光激發(fā)后能夠將電子傳遞至TBHP并生成t-BuO·自由基，從而激活環(huán)醚的α-C(sp3)—H鍵，得到所需的化合物。這種通過使用易于獲得的原料和廉價的銅鹽在原位形成光催化劑的方案，為炔烴的各種碳/雜原子中心自由基加成提供了新思路。

Scheme 24

Scheme 25

Scheme 26

Scheme 27

近年來，電化學脫氫氧化作為一種通用的、環(huán)境友好的合成方法，已經被用作通過直接C—H鍵活化偶聯(lián)來構建新化學鍵的替代工具。電化學氧化可以通過單電子轉移和隨后的氫轉移過程在電極表面方便地獲得活性自由基物種。

2017年，雷愛文課題組[34]開發(fā)了一種在無金屬催化劑和無氧化劑條件下，通過分子間氧化C(sp3)—H/N—H交叉氧化偶聯(lián)直接實現(xiàn)在醚的α-位C—H鍵上連接胺的方法(Scheme 28)。反應首先在陽極發(fā)生氧化，通過單電子轉移和隨后的氫轉移過程生成了氮自由基，然后氮自由基與醚類反應，得到交叉氧化偶聯(lián)產物N1-烷基取代-1，2，3-三氮唑化合物。同時，質子氫的陰極還原導致氫氣的形成。

Scheme 28

Scheme 29

Scheme 30

2020年，Lambert課題組[35]則是通過電光催化實現(xiàn)了高區(qū)域選擇性的醚的α-位C—H鍵的官能化(Scheme 29)。反應采用三氨基環(huán)丙烯離子(TAC)作為電光催化劑，通過電能和光化學能的較好結合，完成了醚與異喹啉、吡唑、嘌呤、烯烴和炔烴的無氧化劑偶聯(lián)反應，實現(xiàn)了反應的高區(qū)域選擇性。

在合成中使用微波(MAOS)已成為化學合成中的常用技術。2020年，Guerra等[36]報道了在微波輻射下環(huán)醚和羧酸的氧化偶聯(lián)反應(Scheme 30)。反應采用四丁基碘化銨(TBAI)作為催化劑，叔丁基過氧化氫(TBHP)作為氧化劑，140 ℃微波照射10 min，以很好的產率得到了1，4-二惡烷-2-基酯。不過羧酸與THF之間的偶聯(lián)效果卻不是很好，在大多數(shù)情況下，反應會形成復雜的混合物。

環(huán)狀和非環(huán)狀醚結構存在于許多有機化合物、天然產物和生物活性化合物中，盡管醚結構在多數(shù)情況下是不活潑的，但是通過醚α-位C(sp3)—H官能化反應就可以使得含這些醚結構的化合物和其他的化合物發(fā)生反應生成復雜的醚衍生物，省去了醚的預官能團化過程，減少了合成的步驟，提高了合成的效率，使結構改造和醚衍生物的制備過程更具綠色環(huán)保意義。本綜述總結了近3年來環(huán)醚和非環(huán)醚在不同的反應條件下，其α-位的C(sp3)—H官能化反應，這些反應的共同特點是大多經過自由基機理過程，并已在反應中通過使用自由基捕捉劑得到了驗證。盡管人們在醚α-位C(sp3)—H官能化反應方面已取得了較大的發(fā)展，探索復雜醚的α-位C(sp3)—H官能化來構建新的C-C鍵和C-雜原子鍵衍生物仍然是有意義的研究課題，今后會看到更多有意義和價值的研究報道。