容敏婷, 林麗君

(海南省?？谑兴幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測中心 藥品監(jiān)測室, 海南 海口, 570300)

惡性腫瘤所致死亡占中國居民全部死因的23.91%, 藥物治療已成為腫瘤綜合治療的主要手段之一，但抗腫瘤藥物因毒性大、安全范圍窄，嚴重藥品不良反應(yīng)(ADR)的報告頻次高于其他藥物[1]?！秶宜幤凡涣挤磻?yīng)監(jiān)測年度報告(2018年)》[2]顯示，腫瘤用藥的不良反應(yīng)/事件報告數(shù)量以15%左右的年均增速逐年增加，而腫瘤用藥的嚴重ADR報告占總體嚴重ADR報告的比率也逐年遞增。大部分抗腫瘤新藥在研發(fā)和臨床試驗階段并不能完全暴露不良反應(yīng)，在上市后的臨床使用過程中可能出現(xiàn)一些在藥物說明書或相關(guān)文獻資料中未記載的新的不良反應(yīng)，部分抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)還有較長的潛伏期，長期使用后可能會出現(xiàn)罕見的嚴重不良反應(yīng)。因此，加強關(guān)注抗腫瘤藥物的未知或非預(yù)期ADR, 對藥品上市后風險監(jiān)測具有重要意義。本研究分析了海口地區(qū)抗腫瘤藥物嚴重ADR的特點，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)(?？跀?shù)據(jù)庫)，收集2017年1月—2019年12月上報的懷疑藥品為抗腫瘤藥物的嚴重ADR報告，并對報告進行查重，剔除重復(fù)和關(guān)聯(lián)性評價為“可能無關(guān)”“無法評價”的報告，共檢索到44例抗腫瘤藥物嚴重ADR報告。各報告關(guān)聯(lián)性評價以?？谑蠥DR監(jiān)測中心評價結(jié)果為準。

1.2 方法

回顧性分析44例抗腫瘤藥物嚴重ADR報告，結(jié)合藥品說明書，分別從藥物品種分布、ADR發(fā)生時間與給藥途徑、新的嚴重ADR的臨床癥狀、患者聯(lián)合用藥及轉(zhuǎn)歸情況等方面進行詳細分析。

1.3 判定標準

嚴重ADR和新的ADR的判定標準均依據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(衛(wèi)生部令第81號)[3]中的規(guī)定。⑴ 嚴重ADR指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng): ① 導(dǎo)致死亡; ② 危及生命; ③ 致癌、致畸、致出生缺陷; ④ 導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或器官功能損傷; ⑤ 導(dǎo)致住院或住院時間延長; ⑥ 導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況者。⑵ 新的ADR指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。說明書中已有描述，但不良反應(yīng)發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說明書描述不一致或更嚴重的，按照新的ADR處理。

2 結(jié) 果

2.1 2017—2019年抗腫瘤藥物嚴重ADR情況分析

2017—2019年，?？诘貐^(qū)抗腫瘤藥物嚴重ADR報告數(shù)呈逐年上升趨勢, 44例嚴重ADR報告中有21例為新的ADR(占47.7%), 見表1。

表1 2017—2019年抗腫瘤藥物嚴重ADR報告情況[n(%)]

2.2 嚴重ADR患者性別與年齡分布情況

44例嚴重ADR報告顯示，患者性別分布均衡，年齡1～84歲(另有1例年齡不詳)，主要發(fā)生于年齡≥60歲患者(占45.5%), 其次為45～59歲患者(占29.5%), 即≥45歲患者共占75.0%, 隨著年齡的增長，嚴重ADR的發(fā)生率升高，見表2。

表2 嚴重ADR患者年齡和性別分布情況例

2.3 嚴重ADR的發(fā)生時間與給藥途徑分布情況

44例嚴重ADR報告分析顯示，患者最主要的給藥途徑為靜脈滴注，另有口服給藥2例、灌注給藥1例，其中1例患者同時靜脈滴注和口服藥物; 21例ADR于用藥1 h內(nèi)發(fā)生(占47.7%), 其中過敏性休克8例，嚴重過敏樣反應(yīng)7例，屬于速發(fā)型超敏反應(yīng); 用藥當日即發(fā)生嚴重ADR者共30例(占68.2%), 發(fā)生ADR最晚者于用藥15 d后發(fā)生，值得注意的是有4例患者并非首次使用該類抗腫瘤藥物。見表3。

表3 嚴重ADR發(fā)生時間與給藥途徑分布情況

2.4 嚴重ADR涉及藥物品種的分布

44例嚴重ADR報告共涉及8類26個品種抗腫瘤藥物(共計59例次)，其中金屬鉑類藥物比率最高，其次是植物來源及衍生物類藥物和輔助類藥物，嚴重ADR發(fā)生例次排名前3位的藥物分別是多西他賽、甘露聚糖肽、奧沙利鉑，見表4。

表4 發(fā)生嚴重ADR的抗腫瘤藥物品種情況

部分患者同時使用多種抗腫瘤藥物，故總例次超過44例次。

2.5 抗腫瘤藥物嚴重ADR的累及系統(tǒng)/器官

及臨床表現(xiàn)

抗腫瘤藥物所致嚴重ADR主要為過敏性休克、嚴重過敏樣反應(yīng)、骨髓抑制及高熱等，累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)具體如下(部分患者出現(xiàn)多種ADR癥狀，故總例次大于44例次): ① 過敏反應(yīng)，包括過敏性休克9例次、嚴重過敏樣反應(yīng)9例次和其他過敏反應(yīng)20例次(全身皮疹2例次、瘙癢1例次、發(fā)紺3例次、呼吸困難1例次、氣喘1例次、咳嗽2例次、胸悶2例次、氣促3例次、大汗2例次、頭暈1例次、心悸1例次、四肢厥冷1例次); ② 血液系統(tǒng)損害，包括骨髓抑制8例次、粒細胞缺乏1例次、白細胞減少1例次; ③ 全身性損害，高熱、寒戰(zhàn)8例次; ④ 心血管系統(tǒng)損害，包括心律失常4例次、竇性心動過速2例次、心臟停搏1例次和呼吸、心跳驟停且脈搏異常1例次; ⑤ 消化系統(tǒng)損害，包括惡心、嘔吐4例次和食欲不振2例次、口腔潰瘍1例次; ⑥ 神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，包括意識喪失2例次、抽搐1例次、無力1例次、四肢抖動1例次、認知障礙1例次; ⑦ 肝損害，轉(zhuǎn)氨酶異常1例次; ⑧ 其他，包括橫紋肌溶解1例次，低鈉血癥、靜脈炎1例次，血壓高4例次。

2.6 新的嚴重ADR涉及品種及臨床癥狀

44例嚴重ADR報告中, 21例出現(xiàn)了藥品說明書上未載明的新的ADR, 共涉及17個品種抗腫瘤藥物，見表5。

表5 新的嚴重ADR涉及的抗腫瘤藥物及臨床癥狀

2.7 患者聯(lián)合用藥情況

臨床化療中常聯(lián)合使用不同機制的抗腫瘤藥物，但聯(lián)合用藥會導(dǎo)致ADR發(fā)生率、嚴重程度、對正常細胞的毒性均高于單一用藥[1]。44例嚴重ADR報告中, 15例患者為聯(lián)合用藥(占34.1%),其中二聯(lián)用藥7例、三聯(lián)用藥8例。金屬鉑類藥物與植物來源及衍生物類抗腫瘤藥聯(lián)合使用所致的嚴重ADR最多，其中包括1例使用多西他賽注射液與注射用順鉑的死亡病例。

2.8 嚴重ADR患者的損害與轉(zhuǎn)歸情況

44例嚴重ADR報告中，經(jīng)醫(yī)護人員采取停藥及搶救措施后已痊愈者10例(損害情況包括導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件7例、危及生命3例)、已好轉(zhuǎn)者32例(損害情況包括導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件21例、危及生命8例、導(dǎo)致住院或住院時間延長3例)，轉(zhuǎn)歸情況不詳1例(損害情況為導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件)，死亡1例(損害情況為導(dǎo)致死亡)。

3 討 論

《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告(2019年)》[4]顯示，腫瘤用藥不良反應(yīng)/事件報告數(shù)呈上升趨勢，且其嚴重ADR報告比率居首位，提示應(yīng)關(guān)注腫瘤用藥的用藥風險，同時65歲及以上患者的不良反應(yīng)較2018年略有升高，提示應(yīng)關(guān)注該群體的用藥安全。2017—2019年?？诘貐^(qū)抗腫瘤藥物嚴重ADR報告量呈逐年上升趨勢，與全國總趨勢基本一致，具有重要的參考意義，但實際可能存在漏報情況，故尚不能完全代表該地區(qū)患者的用藥風險程度[5]。本研究44例嚴重ADR報告顯示，患者性別分布均衡, ADR在各年齡段均有發(fā)生(主要分布于≥60歲及45～59歲人群)，且隨著年齡增長，嚴重ADR報告比率越高，與相關(guān)研究[6-7]結(jié)果一致。分析原因，一是與該年齡段惡性腫瘤發(fā)病流行趨勢相關(guān)[8], 二是中老年腫瘤患者基礎(chǔ)條件較差，加之抗腫瘤藥物毒性大，增加了ADR發(fā)生風險。目前，大部分抗腫瘤藥物說明書缺乏對老年患者的指導(dǎo)用藥劑量以及藥品安全性相關(guān)風險描述，醫(yī)生多根據(jù)臨床經(jīng)驗用藥，因此藥物生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進一步完善藥品說明書中的老年人安全用藥信息，從而為臨床醫(yī)師和藥師制定合理用藥方案提供依據(jù)，使臨床用藥更趨合理化。

王晶等[5]報道，南京地區(qū)2017年358份嚴重藥品不良反應(yīng)/事件中，靜脈滴注(294例)給藥途徑的比率最高(82.12%), 與本研究結(jié)果相似，主要原因是抗腫瘤藥注射劑型品種多于口服劑型，故臨床化療多采用靜脈給藥方式。本研究發(fā)現(xiàn)，用藥1 h內(nèi)發(fā)生ADR者比率最高(46.7%), 因大部分抗腫瘤藥物為靜脈給藥，易發(fā)生過敏反應(yīng)、全身癥狀，故藥學(xué)監(jiān)護可從化療前預(yù)處理藥物方面開展，如化療前預(yù)服地塞米松、苯海拉明等，或進一步稀釋靜脈滴注溶液和嚴格控制靜脈滴注時間等，從而降低ADR發(fā)生率及其嚴重程度。

44例嚴重ADR報告中，金屬鉑類藥物和植物來源及衍生物類藥物所致的ADR最多，這2類藥物是治療肺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤等高發(fā)惡性腫瘤的主要藥物，提示分析某地區(qū)ADR涉及抗腫瘤藥物品種的分布情況也能側(cè)面反映該地區(qū)的惡性腫瘤高發(fā)情況[9]。本次統(tǒng)計顯示，嚴重ADR發(fā)生例次排名前3位的藥物分別是多西他賽、甘露聚糖肽、奧沙利鉑。多西他賽是一種新型植物堿類抗腫瘤藥，適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的治療, 9例次嚴重ADR中有6例次發(fā)生嚴重骨髓抑制，臨床醫(yī)生應(yīng)掌握骨髓抑制的發(fā)生時間和程度等對患者進行定期監(jiān)測，采取用藥前減量或使用預(yù)防性藥物[10]等預(yù)防措施，保證化療的正常進行。甘露聚糖肽是用于惡性腫瘤放化療中改善免疫功能低下的輔助治療藥物, 7例次嚴重ADR包括嚴重過敏反應(yīng)3例次、嚴重心律失常2例次、竇性心動過速1例次、高熱1例次(體溫高達41 ℃)。奧沙利鉑是一種在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的第3代鉑類藥物，安全性較高，適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療，但臨床應(yīng)用時應(yīng)注意觀察其特殊毒性(變態(tài)反應(yīng))[11], 本次分析中奧沙利鉑6例次嚴重ADR均為變態(tài)反應(yīng)(過敏性休克、嚴重過敏樣反應(yīng)各3例次)，此類反應(yīng)發(fā)生急，病情重，如不及時搶救會危及生命，因此用藥后30 min內(nèi)需高度警惕。

ADR監(jiān)測中最有價值的報告是新的嚴重ADR報告[12], 這也是監(jiān)測工作的重點。本次44例嚴重報告中有21例為新的嚴重ADR, 這些ADR無論在性質(zhì)、程度上均比說明書描述中更嚴重，因此應(yīng)定義為新的嚴重ADR。由于抗腫瘤藥物的特殊性，藥品說明書作為正確使用抗腫瘤藥物和減少不良反應(yīng)的重要參考依據(jù)，其內(nèi)容顯得尤為重要[13]。目前，基礎(chǔ)抗腫瘤藥物的說明書內(nèi)容已經(jīng)較全面，但仍有部分藥品說明書中“不良反應(yīng)”“注意事項”“禁忌”信息不全，藥品安全性相關(guān)風險描述較少，這可能會導(dǎo)致臨床醫(yī)師或患者使用時因未足夠重視而引發(fā)ADR, 故建議生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)最新的臨床資料及時更新補充說明書內(nèi)容。

聯(lián)合化療法目前在腫瘤化療中已廣泛應(yīng)用，醫(yī)護人員聯(lián)合用藥時應(yīng)遵循《抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用原則》，避免同時使用毒性大或毒性相似的抗腫瘤藥物，并針對患者病情個體化用藥，最大化減少化療藥物的不良反應(yīng)。本次44例嚴重ADR報告中, 15例患者為聯(lián)合用藥，其中金屬鉑類藥物與植物來源及衍生物類藥物聯(lián)合使用后所致的嚴重ADR最多，如多西他賽注射液/依托泊苷注射液/注射用硫酸長春新堿聯(lián)合注射用順鉑/注射用奈達鉑/注射用洛鉑等。范春玲等[14]研究顯示, 235例抗腫瘤藥ADR報告中，多西他賽和順鉑所致的ADR最多。鉑類藥物是治療多種實體腫瘤的一線藥物，臨床使用廣泛且用量大, ADR發(fā)生率高，但不同機制的抗腫瘤藥聯(lián)合使用可提高治療有效率。本研究中，聯(lián)合用藥所致ADR較單一用藥的嚴重程度更高，其中包括1例使用多西他賽注射液聯(lián)合注射用順鉑的死亡病例。聯(lián)合用藥雖能增強療效，但也易累積毒性，更易發(fā)生ADR且往往程度更嚴重，因此醫(yī)護人員需熟知化療藥物的ADR和聯(lián)合用藥原則，充分做好ADR應(yīng)對措施。

抗腫瘤藥物在殺滅腫瘤細胞期間也會對正常細胞與器官造成嚴重損害，但如果嚴格按照藥品說明書要求進行針對性預(yù)防，往往能夠極大程度地減輕抗腫瘤藥物對機體造成的損害[15]。本次分析的44例嚴重ADR報告中, 42例患者經(jīng)積極處理后已好轉(zhuǎn)或痊愈(包括11例損害情況為危及生命的患者)，可見抗腫瘤藥物嚴重ADR的發(fā)生率雖然高，但只要加強預(yù)防措施，并在ADR發(fā)生后嚴格按照處理流程及時搶救，大部分患者仍可好轉(zhuǎn)甚至痊愈[16]。因此，面對瞬息萬變的臨床醫(yī)學(xué)知識更新現(xiàn)狀，臨床工作者需及時拓展自身知識面，提高對ADR的認知水平及重視程度，及時發(fā)現(xiàn)和處理ADR，并做好預(yù)防措施，以最大程度保護患者的生命安全。