花 旺 鄭風雷 陶怡靜 王 瀅 龔方戚

川崎病(KD)是一種兒童常見的急性發(fā)熱性血管炎性疾病。未經IVIG治療的KD患兒中20%～25%出現(xiàn)冠狀動脈損傷(CAL)，而10 d內接受大劑量IVIG治療者中CAL發(fā)生率降低至3%～5%[1]。目前KD的確診并無特異性檢測指標，僅依賴臨床表現(xiàn)，不典型KD診斷比較困難。有研究表明，延遲診斷和治療KD可致CAL發(fā)生率升高3～4倍[2, 3]，甚至導致動脈瘤血栓形成[4]。國外研究表明，KD延遲診斷的危險因素包括發(fā)病年齡小、臨床表現(xiàn)不典型和居住位置離醫(yī)學中心遠[5]。本研究旨在探討國內KD患兒延遲診斷的危險因素。

1 方法

1.1 診斷標準 (1)完全KD的診斷參照文獻[6]，以下6條主要標準中滿足≥5條即可診斷。①發(fā)熱≥5 d，或發(fā)熱<5 d但對IVIG治療有反應；②雙眼結膜充血(無滲出物)；③口唇潮紅、皸裂、楊梅舌、口腔及咽部黏膜彌漫性充血；④多形性皮疹；⑤急性期為掌跖發(fā)紅、指(趾)端硬腫，恢復期為指(趾)端甲床及皮膚移行處膜樣脫皮；⑥急性頸部非化膿性淋巴結腫大，常為單側，直徑>1.5 cm。(2)不完全川崎病(iKD)[7,8]：滿足主要標準≤4條，不論有無CAL，排除其他需與KD鑒別的疾病。(3)IVIG無反應KD(IVIGRKD)的診斷參照文獻[9]。(4)冠脈暫時性擴張的診斷參照文獻[8]。(5)CAL的診斷參照文獻[10]。

1.2 IVIG治療 診斷KD當日即予IVIG治療，IVIG用法為2 g·kg-1×1 d或1 g·kg-1×2 d。

1.3 納入標準 2009年1月至2014年12月在浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(我院)住院的KD連續(xù)患兒。

1.4 分組方法 起病(發(fā)熱)10 d后診斷KD定義為KD延遲診斷。根據是否延遲診斷KD分為延遲診斷組和無延遲診斷組。

1.5 資料截取 ①患兒性別、年齡；②入院時癥狀和體征，滿足KD主要診斷標準的情況；③總熱程(從起病到出院時的總發(fā)熱天數)；④從起病到診斷KD的時間；⑤起病后首次血常規(guī)、CRP、血沉和肝功能、電解質檢查結果； ⑥IVIG使用和耐藥情況，IVIG使用后的第1次血常規(guī)、CRP、血沉結果； ⑦CAL發(fā)生情況，起病1個月時冠狀動脈隨訪情況。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以M(P25，P75)表示，計數資料以n(%)表示。組間中位數比較采用非參數秩和檢驗，組間率比較采用卡方檢驗，將單因素分析有差異的參數納入多因素Logistic回歸分析，計算OR(95%CI)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。危險因素的擬合優(yōu)度檢驗采用Hosmer and Lemeshow檢驗方法，P> 0.05時認為危險因素能擬合樣本數據。

2 結果

2.1 一般情況 研究期間我院共2 194例KD住院患兒，男1 354例，女840例，發(fā)病中位月齡為21(11～43)個月。延遲診斷組168例(7.6%)，無延遲診斷組2 026例。

2.2 兩組的臨床資料比較 表1顯示，延遲診斷組中男性、>5歲比例較高，總熱程較長，入院時滿足主要診斷標準數較少、iKD患兒比例較高；CAL發(fā)生率較高，冠狀動脈隨訪持續(xù)和暫時損傷的比例較高；ALB和血鈉、鉀、鈣較高，ALT、TBil、GGT較低；差異均有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組的臨床特征比較

2.3 兩組IVIG治療前后的血常規(guī)指標比較 表2顯示，IVIG治療前：延遲診斷組血LY絕對值和百分比、單核細胞百分比和PLT顯著高于無延遲診斷組，血沉、CRP、N絕對值和百分比、N/LY(NLR)顯著低于無延遲診斷組；IVIG治療后：延遲診斷組血LY百分比仍顯著高于無延遲診斷組，CRP、N絕對值和百分比、NLR仍顯著低于無延遲診斷組，嗜酸性粒細胞絕對值和百分比、Hb也顯著低于無延遲診斷組；差異均有統(tǒng)計學意義。

2.4 導致延遲診斷的危險因素分析 將表1(除冠狀動脈隨訪情況外)和表2 IVIG治療前的各項指標中兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義的因素納入多因素分析，并進行Hosmer and Lemeshow檢驗評估模型穩(wěn)定性，最終將年齡、總熱程、性別、iKD、入院時滿足KD診斷的主要標準數納入多因素分析，結果顯示，總熱程≥10 d(OR=1.4，95%CI：1.3～1.6，P<0.001)是KD延遲診斷的危險因素，入院時滿足KD診斷標準數≥5個(OR=0.40，95%CI：0.29～0.54，P<0.001)是KD延遲診斷的保護因素。

對總熱程和入院時滿足KD診斷的主要標準數進行進一步分析，將總熱程在7 d內定義為0，總熱程8 d、9 d和≥10 d分別定義為1、2和3；將KD患兒滿足5或6個主要標準定義為0，具有4個、3個、2個和1個主要標準分別定義為1、2、3和4。表3顯示，總熱程≥10 d(OR=36.1，95%CI：9.7～133.8)，滿足4、3、2和1個主要診斷標準[OR(95%CI)分別為1.9(1.1～3.4)、3.1(1.6～6.0)、10.0(4.8～20.7)和24.5(9.4～64.0)]是KD延遲診斷的危險因素。

表3 導致KD延遲診斷的Logistic回歸分析

3 討論

本研究納入的2 194例KD住院患兒中，KD延遲診斷比例為7.7%，低于2005年Anderson等報告的23.6%[2]、2007年Wilder等報告的27.5%[3]以及2007年Minch等報告的16.0%[5]。

本研究分析顯示，與無延遲診斷組相比，延遲診斷組組男孩、>5歲、iKD患兒比例較高，入院時符合KD診斷的主要標準數較少，總熱程較長；CAL以及隨訪持續(xù)和暫時CAL發(fā)生率較高。此外，延遲診斷組患兒治療前后CRP、N絕對值和比例、NLR均低于無延遲診斷組，提示患兒延遲就診至亞急性期，外周血細胞炎癥峰值已下降；延遲診斷組ALT、TBil、GGT低于無延遲診斷組，ALB和血鈉向正常值回升，亦提示循環(huán)炎癥程度逐步緩解。多因素分析表明，總熱程長和符合KD診斷主要標準數少是延遲診斷KD的危險因素，總熱程≥10 d較總熱程≤7 d延遲診斷風險升高36.1倍，主要標準數越少,延遲診斷風險越高。因此，對于無明確原因可以解釋的長時間發(fā)熱而其他癥狀不典型的病例，建議將KD納入常規(guī)思考范疇，應反復仔細評估。

美國Wilder等[3]回顧分析1991至2002年324例KD，延遲診斷原因有癥狀不典型、就診過的醫(yī)療機構和醫(yī)生多、院外誤診、西班牙母語的家庭。美國1項研究[5]分析了562例KD(其中92例延遲診斷)，發(fā)現(xiàn)延遲診斷的獨立危險因素有年齡<6個月、iKD和患兒家庭居住地與醫(yī)院距離遠。中國臺灣的1項研究[11]表明，延遲診斷患兒各主要癥狀出現(xiàn)遲并且分散出現(xiàn)，嬰兒多(29.0%vs12.7%)，CAL率高(42.9%vs14.1%)。泰國有學者[12]分析2001至2009病例，發(fā)現(xiàn)iKD在做出診斷時發(fā)病時間更長(9.0 dvs7.2 d)，延遲診斷治療的比例更高(21%vs10%)。本研究中符合KD診斷主要標準數少是延遲診斷KD的危險因素，延遲診斷組>5歲的患兒比例高于無延遲診斷組。Stockheim等[13]的研究顯示，28例≥8歲的KD中臨床表現(xiàn)不典型、延遲診斷比例較高，提示大年齡KD患兒易延誤診治。本研究與文獻[5]和[11]在患兒年齡方面的結論不一致，可能原因是這2篇文獻未單列分析>5歲患兒組，也可能與小年齡作為危險因素報道后得到重視有關。此外，泰國另1項研究[14]報道170例KD(其中20例延遲診斷)，發(fā)現(xiàn)兩組平均月齡差異無統(tǒng)計學意義。需要說明的是，以上文獻中延遲診斷的標準均與本研究一致。

本文的不足與局限性：①延遲診斷的定義尚無統(tǒng)一標準，本文定義為起病(發(fā)熱)>10 d，限制了結果的外推性；②IVIG 2 g·kg-1和 1 g·kg-1治療方案可能導致治療前后血常規(guī)等指標的不同，可能影響上述指標作為影響因素的分析；③IVIG治療前后的血常規(guī)指標數據不是全樣本數據，不能全面反映這些數據對延遲診斷的真實影響。