尹雅郡 謝 添 陳鳴艷 馬曉路

1 病例資料

回顧性收集2017年3月至2021年2月在浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院(我院)住院確診的6例先天性中樞性低通氣綜合征(CCHS)病例。CCHS診斷符合以下標準[1,2]：①存在肺泡低通氣(低氧血癥及高碳酸血癥)，并排除心肺及神經(jīng)肌肉原發(fā)疾??；②基因檢測證實存在PHOX2B基因突變。

從病歷中采集患兒出生史、發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、基因檢測、治療及最終結局。本研究為回顧性分析，經(jīng)我院倫理委員會批準(批準文號：2021-IRB-020)并免除知情同意書。

表1顯示，男4例、女2例，順產(chǎn)和剖宮產(chǎn)各3例。6例均于新生兒期發(fā)病。例4有出生窒息史，當?shù)蒯t(yī)院予新生兒復蘇搶救，Apgar評分不詳，無缺氧缺血性腦病(HIE)臨床表現(xiàn)。余5例無出生窒息史。父母均體健，例6的姐姐2年前在我院行剖腹探查及腸黏膜活檢確診全結腸型巨結腸，生后第2 d放棄治療死亡(未行基因檢測)。余5例否認家族遺傳性疾病及類似疾病史。

表1 CCHS患兒一般資料

表2顯示，6例均表現(xiàn)為呼吸淺弱或自主呼吸少，反復發(fā)紺，例3～5睡眠時癥狀明顯。均存在撤機困難，撤機后出現(xiàn)呼吸暫停，嚴重二氧化碳潴留(>100 mmHg)。例2入院后未曾撤機改無創(chuàng)輔助通氣，入院前血氣示二氧化碳分壓102 mmHg。5例存在腹脹及喂養(yǎng)困難，其中例3和5有胎便排出延遲，例4和6經(jīng)直腸黏膜活檢/腸壁多點活檢診斷先天性巨結腸(HD)。3例行腦脊液檢測，腦脊液常規(guī)、生化均正常，腦脊液培養(yǎng)陰性。6例均行頭顱B超檢查，其中例5提示室管膜下出血不伴有腦室內(nèi)擴散。5例行頭顱MR檢查，例1額葉點狀異常信號影，例4枕部硬膜下少量出血，例5腦白質散在異常信號，考慮HIE。6例均行心臟超聲檢查，例1～3卵圓孔未閉，例4和5房間隔缺損，例6未見異常。6例甲狀腺功能檢測、遺傳代謝篩查、X線胸片均未見異常。6例基因檢測均示PHOX2B基因突變，5例為多聚丙氨酸重復序列突變(PARM)，20/27基因型3例，20/26和 20/25基因型各1例，1例為非多聚丙氨酸重復序列突變(NPARM)。

表2顯示，患兒入院后均予有創(chuàng)呼吸機輔助通氣。例2未曾撤機，生后9 d放棄治療后死亡。余5例患兒在呼吸機參數(shù)較低且生命體征穩(wěn)定、血氣分析正常時撤離有創(chuàng)呼吸機改無創(chuàng)輔助通氣，但病程中均有撤機失敗再次插管情況，其中例3生后84 d放棄治療后死亡，例5自動出院后1個月死亡，例6生后29 d放棄治療后死亡。例1于59日齡帶無創(chuàng)呼吸機出院，出院后家中予雙水平正壓通氣支持(BiPAP)，半年后家長自行停用，現(xiàn)3歲5個月，生長發(fā)育良好，已讀幼兒園。例4因HD行結腸造瘺術，5月齡帶無創(chuàng)呼吸機出院，家中予BiPAP通氣支持及結腸造瘺口護理，7月齡回我院行造瘺回納手術，1歲時于睡眠中死亡。

表2 CCHS患兒臨床資料

2 討論

CCHS是一種以呼吸中樞的代謝控制障礙為特征的罕見病，在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率為1/148 000～1/200 000[3,4]，多于新生兒期發(fā)病，目前國外報道1 000余例，國內(nèi)共報道40余例且多數(shù)預后不良[5]。臨床主要表現(xiàn)為呼吸暫停、反復發(fā)紺、二氧化碳潴留和撤機困難等，癥狀典型的患兒清醒時通氣良好，睡眠時通氣不足。CCHS多在生后不久出現(xiàn)癥狀，但亦有兒童期或成人發(fā)病的報道，稱為晚發(fā)型CCHS(LO-CCHS)[6,7]。部分患兒合并神經(jīng)源性腫瘤、HD或其他自主神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)，如心律失常、暈厥、胃腸動力異常、體溫調節(jié)障礙、多汗等[8,9]。Goldberg等[10]研究發(fā)現(xiàn)CCHS患兒存在眼部異常，如斜視、弱視、眼瞼下垂及瞳孔縮小等。另有研究報道CCHS患兒有典型的面部特征，表現(xiàn)為臉部偏短和扁平[11]。但本文6例患兒并未發(fā)現(xiàn)有特殊面容。

CCHS診斷需排除原發(fā)性心肺疾病和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病。2003年，Weese-Mayer團隊[12]及Amiel等[13]的研究表明PHOX2B基因突變?yōu)镃CHS的致病基因，PHOX2B基因突變包括PARM(基因型20/24-20/33)和NPARM(錯義突變、無義突變、移碼突變等)，其中PARM占90%以上，較常見的基因型為20/25、20/26和20/27。本文6例PHOX2B基因突變中，5例為PARM，其中20/27基因型3例，20/26和20/25基因型各1例，另1例為NPARM。研究認為，PHOX2B基因型與表型之間存在相關性，PARM患兒丙氨酸重復延展越長，臨床表型越重。20/24和20/25基因型很少需要24 h持續(xù)輔助通氣，20/27-20/33基因型通常需持續(xù)通氣支持且合并HD及其他自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的比例高，NPARM患兒臨床癥狀更重，多數(shù)需持續(xù)通氣支持[9,14]。本文臨床癥狀相對輕且唯一存活的患兒為PARM20/25基因型，與此前研究結果相符。

目前CCHS無有效藥物治療，最主要的治療方法是呼吸支持，包括氣管切開正壓通氣、無創(chuàng)BiPAP輔助通氣、負壓通氣及膈肌起搏。關于負壓通氣和膈肌起搏治療的研究報道較少。美國胸科協(xié)會建議CCHS患兒首選氣管切開正壓通氣，以保證有效的通氣及最佳的氧合，改善神經(jīng)系統(tǒng)預后，6～8歲時可考慮改無創(chuàng)輔助通氣[1]。氣管切開造口要選擇合適大小氣管套管，以避免氣管軟化、潰瘍、肉芽腫形成等并發(fā)癥，同時盡可能減少漏氣的發(fā)生。新生兒及兒童患者建議使用不帶囊的氣管套管，定期評估，隨著年齡體重的增長不定期更換合適大小氣管套管。氣管切開造口術的護理至關重要，包括切口皮膚的消毒護理、氣管套管固定防止滑脫、防止異物堵塞造成窒息等[15]。氣管切開正壓通氣需進行氣體溫濕化處理，防止痰栓形成，按需有效吸痰，減少過多的刺激以及氣管黏膜的損傷。因氣管切開術護理難度大，特別是CCHS患兒需長期在家中經(jīng)氣管造口呼吸機輔助通氣，家長的接受度低，本文6例患兒亦因家屬不能接受氣管切開而未采取此治療方案。BiPAP可在呼吸周期中提供吸氣相和呼氣相兩個不同水平的壓力支持，從而改善通氣及氧合。BiPAP的優(yōu)勢在于無創(chuàng)傷性，不需要氣管插管或氣管切開，而是經(jīng)鼻塞、鼻罩或面罩進行通氣支持，且BiPAP呼吸機便攜、價格相對便宜、容易操作。此外有研究認為BiPAP可成功應用于CCHS患兒的治療[16-18]。本文2例患兒帶無創(chuàng)呼吸機出院，家中予BiPAP輔助通氣，1例于1歲時死亡，1例存活至今。BiPAP輔助通氣可能出現(xiàn)漏氣、鼻中隔或皮膚損傷、腹脹、嘔吐及誤吸等并發(fā)癥，長期使用可造成面部發(fā)育不良，故需密切監(jiān)測，使用時選擇合適大小鼻塞或鼻面罩，腹脹明顯患兒可予胃管減壓。

研究表明，約20%的CCHS患兒合并HD[19]，由于神經(jīng)嵴起源的腸神經(jīng)元發(fā)育異常，導致遠端腸管痙攣狹窄，近端腸管擴張，臨床表現(xiàn)為胎便排出延遲、腹脹、嘔吐、便秘等，X線片可見腸管充氣擴張、低位性腸梗阻。診斷方法包括鋇劑灌腸造影、直腸肛管測壓及直腸黏膜活檢，治療上可行腸造瘺術或根治術[20]。本文5例存在腹脹癥狀，其中2例胎便排出延遲，腹部X線片均提示腸管充氣擴張明顯，2例經(jīng)活檢病理證實HD，并行腸造瘺手術。

CCHS為終身性疾病，需患兒及其家長和醫(yī)護人員共同合作，出院前醫(yī)護人員應對家長進行培訓和護理宣教，包括呼吸機、脈搏血氧飽和度儀和制氧機等儀器的使用，呼吸機應有蓄電功能，家中最好有備用呼吸機。應保證SPO2≥95%，根據(jù)患兒情況設置合適的報警值。家長應掌握基本的心肺復蘇技能，如果有氣管切開或腸造瘺，需掌握相應的護理技巧。CCHS患兒建議定期門診隨訪，對呼吸狀態(tài)進行評估，評價生長發(fā)育及神經(jīng)認知發(fā)育情況。因病程中可能會出現(xiàn)反復低氧發(fā)作，所以應定期復查心電圖、超聲心動圖及頭顱MR，評估有無肺動脈高壓、肺心病及缺氧缺血性腦病的發(fā)生。