賀飛 康一坤 趙芳 梁鋅 張頻

中圖分類號 R969.3;R979.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）14-1776-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.14.19

摘 要 目的：探討臨床藥師在脂質(zhì)體制劑致手足綜合征（HFS）診治中的作用，并為臨床合理使用脂質(zhì)體制劑提供參考。方法：報道我院收治的1例老年女性乳腺癌患者，使用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體后發(fā)生HFS（2級），治療好轉(zhuǎn)后序貫使用紫杉醇脂質(zhì)體再次出現(xiàn)皮膚癥狀（3級），臨床藥師判斷為HFS復發(fā)，建議停藥并外用激素對癥治療，同時給予全程藥學監(jiān)護。經(jīng)查閱文獻，結(jié)合數(shù)據(jù)庫中的2例病例報告，總結(jié)HFS的發(fā)病機制、鑒別診斷、危險因素及治療藥物。結(jié)果：醫(yī)師采納臨床藥師建議，患者于用藥第3天癥狀明顯改善，約1周后癥狀基本消失。結(jié)合文獻分析及2例病例報道，多柔比星脂質(zhì)體較非脂質(zhì)體制劑在手掌、腳掌部位代謝慢，導致多柔比星在汗腺導管、角質(zhì)層的蓄積，加劇了對皮膚的損傷，導致HFS;序貫使用脂質(zhì)體劑型的紫杉醇同樣可能導致藥物在小汗腺導管中的蓄積，進一步造成皮膚損傷，誘發(fā)HFS。結(jié)論：臨床藥師積極參與不良反應的診治，有助于患者康復;同時，臨床用藥中應避免使用PLD的同時或序貫使用紫杉醇脂質(zhì)體，以減少患者發(fā)生HFS等不良反應的概率。

關(guān)鍵詞 多柔比星脂質(zhì)體;紫杉醇脂質(zhì)體;手足綜合征;藥物不良反應;復發(fā);臨床藥師

One Case of Hand-foot Syndrome Recurrence Induced by Sequential Paclitaxel Liposome for Injection with Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection and Literature Review

HE Fei1，KANG Yikun2，ZHAO Fang2，LIANG Xin1，ZHANG Pin2（1. Dept. of Pharmacy， National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China; 2. Dept. of Internal Medicine， National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100021， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the diagnosis and treatment of liposome-induced hand-food syndrome （HFS）， and to provide reference for rational use of liposome preparation in clinic. METHODS： One case of elderly female patient with breast cancer， admitted to our hospital suffered from HFS （grade 2） after treated with Doxorubicin hydrochloride liposome; after successful therapy， the patient had skin symptoms （grade 3） again due to Paclitaxel liposome， and clinical pharmacist judged the recurrence of HFS. For symptomatic treatment， stopping the treatment and external use of hormone was suggested， and whole-process pharmaceutical care was provided. The pathogenesis， differential diagnosis， risk factors and therapeutic drugs of HFS were summarized based on literature review and 2 case reports in the database. RESULTS： The physicians adopted the suggestion of clinical pharmacists; the patients symptoms improved significantly on the third day and disappeared after 1 week. Combined with literature analysis and 2 case reports， doxorubicin liposome metabolized more slowly than non liposomes in palms and soles of feet， resulting in accumulation of doxorubicin in sweat duct and stratum corneum， aggravating skin damage and leading to HFS. Sequential paclitaxel in liposome form may also lead to the accumulation in eccrine duct， further caused skin damage and induced HFS. CONCLUSIONS： Clinical pharmacists actively participate in the diagnosis and treatment of ADR， which is conducive to the rehabilitation of patients. At same time， combination or sequential of Paclitaxel liposome with PLD should be avoided， as it can lead to ADR as HFS.

KEYWORDS? ?Doxorubicin liposome; Paclitaxel liposome; Hand-food syndrome; ADR; Recurrence; Clinical pharmacists

手足綜合征（HFS）或掌跖感覺喪失性紅斑綜合征（PPE）是細胞毒性藥物較為常見的不良反應，多發(fā)于應用鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（PLD）和5-氟尿嘧啶、卡培他濱、多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱、索拉非尼等藥物治療的過程中[1]。其中，PLD相關(guān)HFS國內(nèi)外報道均較多，但在序貫使用與PLD相同脂質(zhì)體劑型的不同細胞毒性藥物后HFS復發(fā)或加重的報道卻不常見。2020年9月，我院內(nèi)科乳腺病區(qū)收治了1例老年女性乳腺癌患者，該患者在應用含PLD方案化療4周期后出現(xiàn)HFS，經(jīng)對癥處理好轉(zhuǎn)后序貫使用紫杉醇脂質(zhì)體致HFS復發(fā)，臨床藥師參與了該患者藥物治療的全過程，提供了藥物不良反應推斷、用藥調(diào)整等建議，并對其進行了藥學監(jiān)護?，F(xiàn)將該病例具體情況報道如下，以探討臨床藥師在脂質(zhì)體制劑致手足綜合征（HFS）診治中的作用，并為臨床合理使用脂質(zhì)體制劑提供參考。

1 病例資料

患者，女性，63歲，2020年8月12日因“左乳癌”在我院行左乳癌改良根治術(shù)，術(shù)后病理檢查示左乳浸潤性癌，非特殊型，組織學分級Ⅱ級，腫瘤大小3.3 cm×2.2 cm×2.2 cm，淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移癌（32/34），脈管可見瘤栓及癌結(jié)節(jié)6枚;腫瘤病理（pTNM）分級為pT2N3AM0;免疫組化結(jié)果如下：人表皮生長因子2（Her-2）（++），雌激素受體（ER）（+，90%強陽），孕激素受體（PR）（-），細胞增殖指數(shù)（Ki-67）（10%+）。

2020年9月，患者因擬行術(shù)后化療入院。入院查體示體溫 36.2 ℃，心率 74次/分，呼吸頻率20次/分，血壓129/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）;身高165 cm，體質(zhì)量75 kg，體表面積約1.8 m2。營養(yǎng)良好，神清語利，自主體位，體查合作;左側(cè)胸壁術(shù)后改變，手術(shù)瘢痕愈合可，其余無特殊。入院診斷為：（1）左乳浸潤性癌[非特殊型Ⅱ級，pT2N3AM0 ⅢC期，官腔（Luminal）B型Her-2陽性];（2）左乳改良根治術(shù)后、子宮肌瘤切除術(shù)后。

2 治療過程

我院內(nèi)科乳腺病區(qū)為患者制定“多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（AC→THP）”化療方案，具體為：PLD 70 mg，第1天+注射用環(huán)磷酰胺（CTX） 1.0 g，第1天，每21 天為1個周期，重復4個周期;4個周期后，序貫注射用紫杉醇脂質(zhì)體300 mg，第1天，每21天為1個周期，重復4個周期，同時聯(lián)合注射用曲妥珠單抗6 mg/kg（首劑8 mg/kg），第1天+帕妥珠單抗420 mg（首劑840 mg），第1天，每21天給藥1次，連續(xù)應用1年。2020年9月28日，患者開始第1次化療，進行順利，至化療3周期后出現(xiàn)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高，為218.9 U/L（正常值：女性<45 U/L），故醫(yī)師從第4周期（2020年12月10日）開始減少其化療劑量，調(diào)整為：CTX 800 mg（溶于0.9%氯化鈉溶液100 mL）+PLD 60 mg（分為40、20 mg，分別溶于5%葡萄糖注射液250 mL，分兩次靜脈滴注）。于第4周期化療結(jié)束后臨床藥師隨訪時（化療結(jié)束后第10天），患者訴雙手皮膚出現(xiàn)紅斑水腫，并逐漸進展為水皰后開始脫皮、結(jié)痂，同時伴手部皮膚麻木及痛、溫覺下降，偶有瘙癢和刺痛感。臨床藥師考慮為化療導致的HFS，建議患者于手足部位涂抹凡士林凝膠以減輕癥狀。但由于購藥不便，患者自行服用氯雷他定片，10 mg，qd，并外用維生素E乳。用藥1周后，患者手部上述癥狀較前明顯緩解。

2021年1月21日，患者開始序貫使用注射用紫杉醇脂質(zhì)體300 mg（溶于5%葡萄糖溶液500 mL），并給予注射用曲妥珠單抗600 mg（溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL）、帕妥珠單抗注射液840 mg（溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL）靜脈滴注，過程順利，未見明顯不良反應。2周后，患者雙側(cè)下肢皮膚出現(xiàn)大片紅色丘疹，可見淡粉色隆起性皮疹，伴脫屑;雙手出現(xiàn)紅斑水腫（圖1），后脫皮、結(jié)痂，伴嚴重皮膚瘙癢。臨床藥師分析可能是由紫杉醇脂質(zhì)體導致的HFS復發(fā)，建議停藥，并予患者局部應用激素對癥治療，待癥狀緩解后更換為白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-PTX）繼續(xù)治療。醫(yī)師采納此建議。患者遂使用復方醋酸地塞米松乳膏局部涂于患處，每日2次。用藥第3天，患者癥狀明顯改善，約1周后癥狀基本消失。2021年2月22日（由于上述皮膚癥狀導致了化療延期），患者改用nab-PTX繼續(xù)化療，未再出現(xiàn)上述皮膚癥狀。

3 討論

3.1 患者手部皮膚癥狀原因分析

臨床藥師分析，患者兩次發(fā)生的相關(guān)皮膚癥狀有以下幾種可能——①HFS：HFS是PLD最容易出現(xiàn)的劑量限制性毒性，乳腺癌患者的發(fā)生率為45%，多數(shù)出現(xiàn)在化療的第2～3周期[2]。其早期癥狀為手足掌、趾面紅斑，伴顯著的手足不適、腫脹或麻刺感等，嚴重者可致手足部位皮膚起泡或潰瘍;除手足外，腰部、膝蓋內(nèi)側(cè)等部位也可能累及[3]。②斑丘疹：斑丘疹是最常見的遲發(fā)性藥物過敏反應皮膚表現(xiàn)，多數(shù)發(fā)生在用藥后的4～14天，主要表現(xiàn)為皮膚原發(fā)紅斑和浸潤性丘疹，也可見散在的膿皰或小水皰，晚期可出現(xiàn)脫皮，一般不累及黏膜[4]。③其他原因?qū)е碌钠つw受損。

本例患者既往無相關(guān)皮膚病及皮膚損傷病史，兩次皮膚癥狀的出現(xiàn)均與化療藥物的使用有時間相關(guān)性?；颊叩?次的皮膚癥狀集中在手部，且癥狀和發(fā)生時間與PLD相關(guān)HFS基本一致，根據(jù)不良反應Karch-Lasagna評價方法[5]進行評價，臨床藥師判斷PLD導致HFS的可能性較大。第2次的皮膚癥狀除累及雙手外，還累及患者雙下肢等非HFS特征性部位，結(jié)合癥狀發(fā)生時間，臨床藥師考慮HFS復發(fā)的可能性大，同時不排除合并斑丘疹的可能。經(jīng)查閱藥品說明書，紫杉醇脂質(zhì)體、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗均有引發(fā)過敏性皮疹的相關(guān)記載，但迄今尚未有HFS的相關(guān)報道。結(jié)合患者改用nab-PTX后上述皮膚癥狀再未出現(xiàn)的情況考慮，臨床藥師推斷患者第2次出現(xiàn)皮膚癥狀可能是由紫杉醇脂質(zhì)體所致的HFS復發(fā)。

3.2 文獻復習

檢索文獻發(fā)現(xiàn)，曾有兩例PLD聯(lián)合紫杉醇導致3級HFS的報道，詳見表1。郝震鋒等[6]報道了1例49歲女性乳腺癌術(shù)后患者應用PLD聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體進行輔助治療，在初次治療后雙掌、趾部皮膚即出現(xiàn)暗紅色斑片伴瘙癢、麻木感，但患者并未診治;繼續(xù)化療2個周期后患者發(fā)生了3級HFS。考慮到PLD致HFS多出現(xiàn)在化療2～3個周期后，結(jié)合上述患者先后出現(xiàn)的手足部皮膚癥狀，該文作者分析PLD、紫杉醇脂質(zhì)體兩藥均有致HFS的可能。周香珍等[7]報道了1例43歲乳腺癌患者在術(shù)后接受新輔助化療方案3個周期后出現(xiàn)3級HFS的病例。由于nab-PTX引起的皮膚毒性主要是過敏性反應，表現(xiàn)為皮膚瘙癢和皮疹[8]，上文作者結(jié)合該例患者癥狀和發(fā)生時間考慮PLD致HFS可能性大，同時不排除患者并發(fā)了皮疹癥狀。可見，PLD聯(lián)合紫杉醇脂質(zhì)體或序貫應用紫杉醇脂質(zhì)體可能導致HFS的發(fā)生或復發(fā)，而nab-PTX則對PLD導致的HFS無影響。

3.3 本病例發(fā)生HFS的可能原因

HFS發(fā)生的原因目前尚不明確，不同藥物引發(fā)HFS的機制可能不同。郝震鋒等[6]分析，HFS可能是炎癥反應和化療藥物細胞毒性作用直接損傷的結(jié)果，而掌、趾部角質(zhì)層偏厚及汗腺分布較多的特點為HFS的發(fā)生提供了解剖學基礎，隨著汗液的排出，細胞毒性藥物更容易在掌、趾部引發(fā)HFS，而大汗腺區(qū)域則不受影響。有研究顯示，PLD相關(guān)HFS可能是由于脂質(zhì)體的包裹，使多柔比星的釋放速度放緩，導致其在局部皮膚組織中的蓄積增多，延長了多柔比星在患者掌、趾部的停留時間;同時，親水脂質(zhì)體涂層的親水性也會使PLD通過汗液分泌的量增加，進一步導致多柔比星在小汗腺導管中的蓄積，最終造成皮膚損傷[9-10]。動物研究也證實，相比多柔比星普通劑型，PLD可使大鼠腳掌表皮層變薄，皮膚膠原纖維結(jié)構(gòu)受損，膠原蛋白的含量下降[11]?？梢姡赑LD之后短期內(nèi)序貫使用同樣為脂質(zhì)體劑型的紫杉醇，可能導致藥物在皮膚組織及小汗腺導管中的進一步蓄積，對皮膚造成進一步損傷，從而加重相關(guān)癥狀[9]。此外，多柔比星藥物本身在手掌、腳掌部位的停留時間長于人體其他組織，手、足部的藥物代謝較慢[12]，故該病例中不能排除殘留的多柔比星在汗腺導管中蓄積以及脂質(zhì)體劑型原因共同引發(fā)HFS的可能?？傊|(zhì)體作為藥物載體在靶向腫瘤組織以提高療效的同時，其在局部皮膚的蓄積和釋放速度的放緩可能導致了HFS發(fā)生率的升高。

該患者在使用PLD之后序貫應用紫杉醇脂質(zhì)體出現(xiàn)的皮膚癥狀有如下特點：發(fā)生時間在給予紫杉醇脂質(zhì)體的2周后，皮損部位還包括了雙側(cè)下肢，予外用激素后癥狀好轉(zhuǎn)，更換nab-PTX后相關(guān)反應未再出現(xiàn)。因此，考慮該患者可能對脂質(zhì)體制劑過敏，即不排除由脂質(zhì)體產(chǎn)生了遲發(fā)性皮膚毒性反應的可能。

藥物是導致HFS發(fā)生的主要因素，不僅包括不同種類的藥物，如PLD、小分子靶向藥等，還涉及到給藥劑量（劑量強度）、給藥途徑及聯(lián)合用藥等;時間因素也不能忽略，角質(zhì)形成細胞更新周期一般為3～4周，每隔3周的化療正好與人體皮膚的修復時間相一致，即新生成的角質(zhì)細胞更容易受到上述藥物的損傷進而可能增加HFS的發(fā)生率[13-17]。另外，患者個體因素，如有多汗癥、膽結(jié)石病史、肝功能異常等，均可能導致藥物氧化應激產(chǎn)物在體內(nèi)的堆積，更易出現(xiàn)HFS（本文中，我院病例第1次出現(xiàn)HFS正是發(fā)生在轉(zhuǎn)氨酶升高之后）[11，17]。此外，也有研究指出，患者化療前白細胞水平升高（存在炎癥可能）、骨髓增殖活躍、對化療的敏感性高和單核細胞計數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)等指標也可能與HFS的發(fā)生密切相關(guān)[17]。

3.4 干預措施分析

CTCAE分級標準根據(jù)癥狀嚴重程度將HFS分為3級[18]。該患者第1次痛性皮膚癥狀經(jīng)評估為2級HFS;第2次癥狀較重且日常生活活動也受到了影響，經(jīng)評估為3級，故醫(yī)師立即暫緩了下一周期的化療。目前，可以用于HFS治療的藥物有：止汗劑、氨磷汀、凡士林凝膠、MapisalR（德國新型治療HFS軟膏）以及口服或局部外用激素藥物等[1，10，19];還有研究顯示，可通過口服塞來昔布、維生素E來緩解卡培他濱引起的HFS[10，19]。但是從臨床實踐經(jīng)驗來看，緩解HFS癥狀最有效的辦法依然是減量和停藥，或可以通過局部冷敷使血管收縮進而限制藥物到達四肢，同時減少藥物的外滲以預防或緩解HFS[3]。結(jié)合上述文獻，該例患者在發(fā)生HFS后，臨床藥師建議醫(yī)師予患者停藥并局部應用復方地塞米松乳膏，對癥處理3天后患者癥狀好轉(zhuǎn)。

4 結(jié)語

本病例中，臨床藥師參與患者藥物治療的全過程，提供了藥物不良反應推斷、用藥調(diào)整等建議，并對患者進行了藥學監(jiān)護;醫(yī)師采納臨床藥師建議，取得了良好的治療效果。同時，此病例也提醒臨床應警惕治療過程中聯(lián)合使用脂質(zhì)體制劑造成的不良反應，注意避免在使用PLD的同時或序貫使用紫杉醇脂質(zhì)體，否則會導致嚴重的HFS，影響患者的生活質(zhì)量。本文從臨床藥師視角出發(fā)總結(jié)了HFS的臨床表現(xiàn)、危險因素、發(fā)病機制、鑒別診斷和治療藥物等，希望能為臨床提供參考。

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（收稿日期：2021-03-26 修回日期：2021-06-03）

（編輯：孫 冰）