薛 慧 彭小妍 程 程 李 俊 韓遠(yuǎn)遠(yuǎn)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800

腦小血管疾病是多種病因影響顱內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈、微靜脈所致的臨床、影像、病理的綜合性改變。磁共振可呈現(xiàn)典型表現(xiàn)包括腔隙性梗死、新發(fā)皮質(zhì)下小梗死、腦白質(zhì)病變、擴(kuò)大的血管周圍間隙、微出血和腦萎縮［1］。隨著影像學(xué)的發(fā)展，缺血性腦白質(zhì)病變（white matter ischemic lesions，WMIL）的發(fā)現(xiàn)率不斷提高，其可導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知障礙、軀體感覺異常、生活能力改變、抑郁、步態(tài)紊亂、尿失禁等，并可增加癡呆、卒中致殘率和死亡風(fēng)險(xiǎn)［2］。WMIL的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與年齡增長、血壓升高、糖尿病、血脂代謝異常、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等多種可控及不可控因素共同作用導(dǎo)致動(dòng)脈血管粥樣硬化、閉塞致腦內(nèi)血流調(diào)節(jié)失衡，局部或全腦血流減少造成缺血相關(guān)。研究示W(wǎng)MIL區(qū)域腦血流灌注明顯降低，且與WMIL嚴(yán)重程度密切相關(guān)［3］。

糖尿病（diabetes mellitus，DM）作為一種慢性代謝疾病，是當(dāng)前威脅全球人類健康的嚴(yán)重慢性非傳染性疾病之一，依據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）估計(jì)，全球20～79歲糖尿病患者可達(dá)4.25億，預(yù)計(jì)至2045年將升至6.29億［4］。中國DM患者人數(shù)已達(dá)1.144億，高居全球首位［5］，其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）占DM總?cè)巳?5%以上，患病率高，起病隱匿，早期癥狀不顯著，遠(yuǎn)期常可累及大血管、微血管、神經(jīng)等，致多種并發(fā)癥形成，是患者生活質(zhì)量下降的最主要因素之一，其可增加心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙等［6］，腦內(nèi)血管是糖尿病最常累及的靶器官之一，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響。文獻(xiàn)報(bào)道WMIL患病率和嚴(yán)重程度依據(jù)年齡而增長［7-8］，而目前數(shù)據(jù)顯示，60歲以上人群中，T2DM的患病率為20.2%［9］。研究表明，糖尿病與腦小血管病相關(guān)聯(lián)，高齡糖代謝異常的患者腦血管疾病患病率明顯升高，而白質(zhì)和灰質(zhì)體積減低［8］，其可能原因是血管內(nèi)皮細(xì)胞在長期慢性高糖毒性作用下功能失調(diào)，影響小動(dòng)脈舒縮功能，致血管持續(xù)性收縮，而腦深部或腦室周圍白質(zhì)對缺血缺氧敏感性高，從而對WMIL的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用［7］。目前關(guān)于2型糖尿病對腦白質(zhì)病變及其嚴(yán)重程度的影響，腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性研究甚少。因此，本研究主要探討老年2型糖尿病患者WMIL嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素及WMIL嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能損害的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2018-01—2020-03在宿遷市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科和神經(jīng)內(nèi)科住院治療的明確診斷為2型糖尿病患者330例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷分型或正在服用降血糖藥物血糖控制良好者；（2）年齡：≥65歲；（3）所有入組患者完善肝腎功能、血脂、血糖、HbA1c、血同型半胱氨酸、頭顱MRI等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查；（4）距最近一次癥狀性腦卒中史≥3個(gè)月；（5）未服用影響認(rèn)知功能的藥物；（6）同意參加本調(diào)查并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）帕金森病、阿爾茨海默病等其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能損害者；（2）既往有精神疾病、腦腫瘤、外傷、癥狀性腦卒中史、動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤等，近3月內(nèi)有重大器官手術(shù)史者；（3）肝腎功能不全、免疫性及其他血液系統(tǒng)等疾病患者；（4）影響認(rèn)知功能的其他嚴(yán)重軀體疾病患者；（5）非血管因素導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變患者。剔除隨訪脫落或中途退出的病例。

1.2研究方法

1.2.1 基礎(chǔ)病史資料收集：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年2型糖尿病患者資料，包括性別、年齡、吸煙史、受教育年限、BMI等個(gè)人基本信息；糖尿病病程及血糖、血脂、肝腎功能、HbA1c、血同型半胱氨酸、頭顱MRI等實(shí)驗(yàn)室相關(guān)資料；既往病史，如高血壓史、卒中史、冠心病史等。

1.2.2 腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度：根據(jù)患者頭顱MRI影像，采用Fazekas評分量表［4］，由2名神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師獨(dú)立進(jìn)行評分。以腦室旁和深部白質(zhì)病變分別進(jìn)行評分，兩部位分?jǐn)?shù)疊加計(jì)算總分。0分影像學(xué)表現(xiàn)：頭顱核磁T2或T2 FLAIR像顯示側(cè)腦室周圍及深部白質(zhì)無或僅一點(diǎn)高信號。1分影像學(xué)表現(xiàn)：側(cè)腦室為前后角高信號成帽狀或鉛筆線樣；腦深部白質(zhì)為高信號病灶成點(diǎn)狀分布。2分影像學(xué)表現(xiàn)：側(cè)腦室：周圍高信號連接成圓環(huán)狀；腦深部白質(zhì)：點(diǎn)狀高信號開始融合。3分影像學(xué)表現(xiàn)：側(cè)腦室：周圍高信號不規(guī)則狀，并逐步延伸入腦深部白質(zhì)；腦深部白質(zhì)：高信號大片狀融合?？偡?分為2型糖尿病無WMIL組，1～2分為2型糖尿病WMIL輕度組，3～4分為2型糖尿病WMIL中度組，5～6分為2型糖尿病WMIL重度組，比較4組各項(xiàng)指標(biāo)。

1.2.3 各組患者認(rèn)知功能評估：神經(jīng)心理學(xué)測試采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）和劍橋老年認(rèn)知量表中文版（CAMCOG-C）評估，CAMCOG-C包括定向力、語言、記憶、注意、執(zhí)行、思維、計(jì)算、知覺8個(gè)方面，共107分。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s），不服從正態(tài)分布以M（Q25，Q75）表示。組間數(shù)據(jù)比較，方差齊時(shí)采用單因素方差分析，方差不齊或偏態(tài)時(shí)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；無序類別的計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，有序等級分類資料采用秩和檢驗(yàn)；相關(guān)性分析方法采用Spearman相關(guān)性分析；WMIL嚴(yán)重程度采用多元有序多因素Logistic回歸模型分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組臨床資料比較納入2型糖尿病患者330例，其中男241例，女89例；年齡65～87（71.2±4.7）歲。依據(jù)腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度分組，其中無WMIL組53例，輕度WMIL組98例，中度WMIL組112例，重度WMIL組67例。

老年2型糖尿病患者出現(xiàn)腦白質(zhì)病變比例83.9%，中重度者占57.6%。無WMIL和輕度組與中重度組相比，年齡、高血壓史、卒中史、DM病程差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 各組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of each group

2.2生化指標(biāo)4組生化指標(biāo)分析顯示，空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血同型半胱氨酸（Hcy）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組生化指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes in different groups（±s）

表2 各組生化指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of biochemical indexes in different groups（±s）

指標(biāo)FPG（mmol/L）HbA1c/%TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）TG（mmol/L）Hcy（μmol/L）無WMIL組（n=53）7.49±1.09 7.04±0.56 4.04±1.08 2.09±0.89 1.09±0.18 1.94±1.25 13.14±2.78輕度組（n=98）8.33±1.39 7.06±0.57 4.84±0.89 2.99±0.67 1.04±0.19 2.08±2.43 14.22±3.56中度組（n=112）8.62±1.36 8.43±0.63 4.79±0.78 2.78±0.87 1.12±0.23 2.11±0.13 15.45±4.72重度組（n=67）9.66±1.45 9.57±1.41 4.92±0.68 2.86±0.74 1.07±0.32 2.01±0.35 16.68±3.89 F值26.84 54.61 0.165 0.781 0.049 0.187 18.56 P值＜0.01＜0.01 0.912 0.453 0.856 0.915＜0.001

2.3WMIL嚴(yán)重程度與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析顯示，WMIL疾病嚴(yán)重程度與年齡、既往卒中史、DM病程、FPG、HbA1c、Hcy呈正相關(guān)，而與性別、BMI無相關(guān)。見表3。

表3 WMIL疾病嚴(yán)重程度與指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析Table 3 Spearman correlation analysis of WMIL disease severity and related indicators

2.4WMIL病變嚴(yán)重程度的Logistic回歸分析采用有序多元Logistc回歸分析模型，分析2型糖尿病患者中WMIL病變嚴(yán)重程度的相關(guān)危險(xiǎn)因素。在回歸分析模型中，自變量參數(shù)為患者年齡、性別、DM病程、FPG、HbA1c、卒中史、高血壓史等，因變量為WMIL病變嚴(yán)重程度，進(jìn)一步參數(shù)變量賦值分析顯示年齡、DM病程、HbA1c、卒中史、高血壓是WMIL嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表4。

表4 WMIL病變嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素的多元Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for the severity of WMIL lesions

2.5各組認(rèn)知功能評分比較入組患者行MMSE及CAMCOG-C評分，組間比較發(fā)現(xiàn)MMSE和CAMCOG-C（包括定向、語言、記憶、注意、執(zhí)行、計(jì)算、思維、知覺）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 各組認(rèn)知功能評分比較Table 5 Comparison of cognitive function scores in different groups

進(jìn)一步Spearman相關(guān)性分析顯示，WMIL嚴(yán)重程度與MMSE和CAMCOG-C總分呈負(fù)相關(guān)（r= 0.320，P＜0.001；r= 0.218，P＜0.001），且CAMCOG-C評分子項(xiàng)中定向、語言、記憶、注意、執(zhí)行、計(jì)算、思維、知覺均呈負(fù)相關(guān)（r= 0.178，P=0.003；r= 0.256，P＜0.001；r= 0.213，P＜0.001；r= 0.199，P＜0.001；r=0.261，P=0.001；r= 0.321，P＜0.001；r= 0.221，P＜0.001；r= 0.214，P=0.002）。

3 討論

缺血性腦白質(zhì)病變是腦小血管疾病中最重要的一種重要亞型，是由多種病因引起的腦內(nèi)白質(zhì)纖維變性的臨床綜合征，頭顱MRI上T2加權(quán)成像和FLAIR序列上可觀察到白質(zhì)異常高信號，在T1加權(quán)成像中呈現(xiàn)為等信號或低信號［11］。根據(jù)腦白質(zhì)病變不同部位分為腦室旁白質(zhì)病變和深部腦白質(zhì)病變。WMIL確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與血腦屏障功能受損、血管反應(yīng)性降低、血管周圍間隙增大及腦脊液異常滯留致廢物堆積、脫髓鞘及軸突損傷、少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)減少從而減弱修復(fù)功能等相關(guān)，這些病理學(xué)改變主要由穿通動(dòng)脈或髓質(zhì)末端動(dòng)脈延伸的毛細(xì)血管網(wǎng)長期慢性低灌注造成白質(zhì)中神經(jīng)纖維和細(xì)胞結(jié)構(gòu)營養(yǎng)缺乏所致［12-13］。患者初期可無明顯的功能性改變，但隨著病變的進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能受損、抑郁以及卒中風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生隨之增加，且可加重癥狀性腦卒中的不良預(yù)后［14］。

2型糖尿病是糖尿病的最重要類型，表現(xiàn)為顯著的胰島素抵抗或相對分泌不足合并胰島素抵抗，主要發(fā)生于中老年，是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一，其引起的慢性并發(fā)癥最主要是糖尿病血管病變和神經(jīng)病變，長期高血糖狀態(tài)可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成和加劇，且糖代謝異?？梢鹧ざ仍龈?，組織缺血缺氧，氧自由基產(chǎn)生增多致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能不同程度受損，一氧化氮作為內(nèi)皮依賴性的舒張因子，其釋放明顯減少，使得內(nèi)皮舒張功能進(jìn)一步減弱，致顱內(nèi)血流減少，加重小血管疾病進(jìn)展，促進(jìn)血管性白質(zhì)病變的形成［15-17］。

本研究顯示老年T2DM患者中出現(xiàn)腦白質(zhì)病變者比例較高，占83.9%，其中高齡合并高血壓、腦卒中者更易出現(xiàn)腦白質(zhì)病變，且以中重度者居多?；颊吣挲g、高血壓、卒中史和血同型半胱氨酸等與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即患者年齡越大、合并心腦血管危險(xiǎn)因素越多，更易發(fā)生腦白質(zhì)病變。未發(fā)現(xiàn)血脂異常與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度有明顯相關(guān)性，不排除可能與多數(shù)高齡患者平素服用他汀類藥物造成結(jié)果偏倚有關(guān)。邏輯回歸分析顯示糖尿病程、糖化血紅蛋白為腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，即患者糖尿病病程越長、血糖控制越差，其未來發(fā)生腦白質(zhì)病變風(fēng)險(xiǎn)越大，且隨著時(shí)間進(jìn)程，更易進(jìn)展為中重度腦白質(zhì)病變，因此，臨床穩(wěn)步調(diào)控血糖可有效延緩腦白質(zhì)病變的進(jìn)展。

認(rèn)知功能損害是多種原因?qū)е碌纳窠?jīng)功能減退，臨床上認(rèn)知功能障礙患者主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢、注意力減退及語言不流利、回憶能力下降等［18］。既往研究顯示T2DM是輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［19-21］。T2DM患者中約65%伴認(rèn)知功能減低，研究顯示T2DM大多伴認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶能力、執(zhí)行力受損。目前T2DM伴認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與炎癥反應(yīng)［22-24］、神經(jīng)遞質(zhì)變化［25］、神經(jīng)營養(yǎng)生長因子［26-31］、糖基化終末產(chǎn)物［32-35］、信號通路［36-38］等多方面作用相關(guān)。劍橋老年認(rèn)知量表包括定向、語言、記憶、注意、執(zhí)行、思維、計(jì)算、知覺8個(gè)方面，因此采用劍橋老年認(rèn)知量表總分評價(jià)患者認(rèn)知功能障礙敏感性較MMSE更高、更客觀。

本研究顯示，2型糖尿病合并腦白質(zhì)高信號患者在定向、語言、記憶注意、執(zhí)行、思維、計(jì)算、知覺等方面均有不同程度受損，以中重度腦白質(zhì)病變組最明顯，隨著患者腦白質(zhì)病變損害程度的加重，MMSE和CAMCOG-C評分逐漸減低，呈明顯負(fù)相關(guān)，提示隨著腦白質(zhì)高信號的嚴(yán)重程度增加，患者認(rèn)知功能損害呈加重趨勢。

2型糖尿病患者糖尿病病程和糖化血紅蛋白是WMIL發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。WMIL嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能損害明顯相關(guān)，提示腦白質(zhì)病變可作為T2DM患者早期認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)記物。因此，積極防治糖尿病，控制血糖水平，維持血糖穩(wěn)態(tài)對于預(yù)防腦白質(zhì)病變具有一定臨床意義。然而，因本研究樣本量相對較小，仍需擴(kuò)大樣本量及隊(duì)列前瞻性研究驗(yàn)證。