蒲翊凡，李嬋娟，楊可心

(四川大學(xué)計算機(jī)學(xué)院，成都 610065)

0 引言

傳統(tǒng)中醫(yī)在我國具有悠長的發(fā)展歷史，中藥配伍作為中醫(yī)診治過程的核心環(huán)節(jié)，在整個中醫(yī)診療體系中至關(guān)重要。中醫(yī)處方的構(gòu)成遵循著特定的規(guī)律、藥物之間有著特定的作用關(guān)系，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中講到：“藥有單行者，有相須者，有相使者，有相畏者，有相殺者，有相惡者，有相反者”。在現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)下，中醫(yī)方劑學(xué)這一學(xué)科門類體系化地從藥理、藥性等多個維度對這些規(guī)律進(jìn)行分析和整理[1]，例如藥性包括四氣五味、升降浮沉、歸經(jīng)、有毒無毒、十八反、十九畏等。

《處方管理辦法》第三十五條、三十六條明確要求，藥師應(yīng)當(dāng)對處方用藥適宜性進(jìn)行審核。在中醫(yī)背景下，對方劑藥材藥性不熟悉不嚴(yán)謹(jǐn)、手寫藥材難以辨別、處方開具過程中填寫的失誤往往導(dǎo)致不少差錯，對患者就診療效及生命安全造成嚴(yán)重的負(fù)面影響。因此，處方審查已逐漸成為各大醫(yī)院提升醫(yī)療水平的重要環(huán)節(jié)。但在發(fā)展過程中該環(huán)節(jié)仍存在許多問題，例如對審核人員的專業(yè)素質(zhì)、工作態(tài)度等各個方面有著嚴(yán)格的要求[2]。

相關(guān)研究根據(jù)醫(yī)療實踐情況提出了針對專業(yè)能力不足、態(tài)度不嚴(yán)謹(jǐn)、工作失誤等情況的基于規(guī)則的解決方案[3-4]，但并未從根本上降低該環(huán)節(jié)上對人員專業(yè)素質(zhì)、工作強(qiáng)度等方面的要求，落實難度大大增加。相對中醫(yī)，西醫(yī)方劑開具過程有明確的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，根據(jù)統(tǒng)計算法及數(shù)據(jù)庫比對能夠較好地實現(xiàn)自動化審核[5-6]，而中醫(yī)的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化仍然需要長時間的發(fā)展。

為了解決上述問題，本實驗采用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)捕獲處方配伍規(guī)律，集中在用藥適宜性問題上幫助醫(yī)師在處方審查過程中快速有效地發(fā)現(xiàn)潛在不適用、錯誤藥材，大幅提升審核效率，降低對審核人員的各方面要求，有效提升醫(yī)療質(zhì)量。由于不同地區(qū)中醫(yī)醫(yī)院往往用藥習(xí)慣和規(guī)則不盡相同，在實際應(yīng)用中，模型通過訓(xùn)練學(xué)習(xí)院中過往處方就能夠有效地篩查處方中的問題藥材，具有不同領(lǐng)域的適應(yīng)性。

1 審查方法

處方審查、處方復(fù)核的內(nèi)容一般包括藥物間相互作用、處方用藥與臨床診斷的相符性、藥材劑量、藥品使用禁忌、特殊人群用藥、重復(fù)用藥、藥物過敏幾個方面。在中藥處方研究視角下，對藥物間相互作用的審查即是對高維特征的中藥配伍規(guī)律的合理應(yīng)用，而其他方面則能夠通過基于規(guī)則的系統(tǒng)設(shè)計來解決[4]。

針對處方中藥物間相互作用審核環(huán)節(jié)，在審查過程中使用該實驗的算法模型能夠?qū)崿F(xiàn)啟發(fā)性指導(dǎo)，有效提升審查效率和效果，避免不恰當(dāng)用藥。實驗?zāi)Ｐ屯ㄟ^對配伍規(guī)律的學(xué)習(xí)，對處方總體及其中藥材進(jìn)行評價并給定具體評分。實驗表明，處方中低于處方總體評價的藥材存在不適用的可能性，而愈是偏離總體評價越遠(yuǎn)其不適用的可能性越高，利用這一特點，通過給定藥材、處方的定量評價值，結(jié)合具體的可視化方案可自動化實現(xiàn)處方審查。具體可視化效果如圖1。

圖1 處方審查可視化效果

采用該方式作為處方二次審查的輔助方式，有助于快速直觀地展示出處方中某些可能存在的不恰當(dāng)藥材，幫助醫(yī)療人員高效快速篩查。

2 實驗驗證

2.1 實驗數(shù)據(jù)

實驗數(shù)據(jù)來源于大量中醫(yī)古籍例如《傷寒雜病論》、《金匱要略》、《難經(jīng)》等以及《現(xiàn)代方劑學(xué)》中的藥方。這些數(shù)據(jù)量較為龐大蕪雜，具有兩方面鮮明特點：一方面，這些數(shù)據(jù)本身都是非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)；另一方面，中醫(yī)在漫長的歷史發(fā)展過程中不斷迭代更新，古籍中的藥方質(zhì)量參差不齊，用藥規(guī)律也不盡相同。針對這兩方面問題，首先使用大量規(guī)則將所有樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)化處理(1)https://github.com/voosil/TCM-JSParser，接著去除大量藥材過少、過長的處方，以及在保證樣本數(shù)量的情況下去除部分評價不佳的古籍藥方，最終得到約47000個處方數(shù)據(jù)樣本。

2.2 實驗方法

從概率學(xué)的角度研究處方配伍規(guī)律本質(zhì)上是在探索發(fā)現(xiàn)處方中中藥藥材的共現(xiàn)關(guān)系，也就是計算不同藥材同時出現(xiàn)在同一處方中的概率。在該解釋下可以發(fā)現(xiàn)，這種研究思路與NLP(自然語言處理)領(lǐng)域的研究思路是類似的，他們都是通過對基本元素例如藥材、單詞間的概率計算進(jìn)而對整體例如處方、句子或章節(jié)進(jìn)行充分探索。因此，不妨借鑒NLP的研究思路來充分探索處方配伍規(guī)律。

自然語句具有時序特征，詞語在句中出現(xiàn)的順序混亂往往會干擾其語義表達(dá)，因此研究NLP問題的往往是基于RNN(循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò))這樣具有時序特點的模型，但RNN對于長期依賴的捕捉能力較弱[7]，而對局部特征更為關(guān)注。Transformer[8]相比RNN失去了捕捉局部特征的能力，模型本身也不具備位置信息，但self-attention(自注意力)機(jī)制使得其對長期依賴的捕獲能力突出。在當(dāng)前任務(wù)中，處方中藥材并不需要指定順序，也不需要關(guān)注局部特征，但藥材間需要保持長期依賴關(guān)系從而對整體特征進(jìn)行刻畫，這些特點恰好契合了Transformer的特性。實驗?zāi)Ｐ驮O(shè)計如圖2。

圖2 實驗?zāi)Ｐ?/p>

對于處方w，由藥材h1，h2…h(huán)n組成，為了使得模型能夠捕獲藥材之間的共現(xiàn)關(guān)系，對處方樣本依次排除每一味藥材，使用其他藥材對被排除的藥材進(jìn)行預(yù)測，即對w依次計算P(h1|h2h3…h(huán)n)，P(h2|h1h3…h(huán)n)…P(hn|h1h2…h(huán)n-1)。每一處方將進(jìn)行n次預(yù)測，有效擴(kuò)增了樣本數(shù)據(jù)。

?去除Transformer中的位置編碼；

?使用樣本數(shù)據(jù)構(gòu)建藥材字典，為每一味藥材按照先后順序依次進(jìn)行編碼，將部分低頻藥材標(biāo)記為，輸入訓(xùn)練集樣本；

?接入Max-Pooling層，增強(qiáng)主要特征降低噪音干擾，提升模型健壯性；

?輸出層為Softmax層，輸出結(jié)果與目標(biāo)藥材即被排除藥材的one-hot向量計算得到loss用于反向更新模型參數(shù)；

?將訓(xùn)練完成的模型保存，輸入測試集樣本，測試模型效果。

初步驗證模型效果，詞典大小為15495，預(yù)測準(zhǔn)確率為25.6%，接下來進(jìn)行進(jìn)一步驗證實驗，并將模型捕獲的藥材共現(xiàn)關(guān)系實際應(yīng)用。

2.3 驗證實驗

驗證實驗的設(shè)計目的在于驗證模型是否具有較好地識別不恰當(dāng)處方以及其中不恰當(dāng)藥材的能力，在實驗中將人為地構(gòu)造負(fù)樣本，使用模型來對正負(fù)樣本進(jìn)行二分類測試。

使用2.2小節(jié)的實驗訓(xùn)練得到的模型M進(jìn)行以下驗證：

?將測試集數(shù)據(jù)作為驗證數(shù)據(jù)集，數(shù)量為E，對于其中每一個藥方P，有藥材h1，h2…h(huán)n。對每一味藥材逐個取出并使用剩余藥材對其進(jìn)行預(yù)測，那么對藥材hi有：

M(h1…h(huán)i-1，hi+1，hn)=hi′

?接著計算預(yù)測結(jié)果h_i^'與藥材h_i的差異性：

?將驗證集中每個處方隨機(jī)替換r味藥材以此構(gòu)造負(fù)樣本，按照上訴步驟中的方法得到每個負(fù)樣本評價值V′；V

得到實驗結(jié)果如表1。

表1

從實驗數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，替換的藥材顯著降低了處方整體評價。替換藥材使得處方中的藥材共現(xiàn)關(guān)系變得換亂，導(dǎo)致模型預(yù)測偏差增加。隨著藥材替換數(shù)量增加，V′值不斷提升表明處方評價不斷下滑，這與處方中藥材愈發(fā)不恰當(dāng)、混亂度愈發(fā)高的情況具有一致性，表明模型能夠很好的捕獲藥材之間的共現(xiàn)關(guān)系。

表2

上述實驗結(jié)果表明，被替換得到的劣質(zhì)藥材的評價值幾乎總是高于處方總體評價值，其評價總是低于處方評價。據(jù)此可以認(rèn)為評價低于處方總體評價的藥材都存在不適用的可能性，藥材評價愈是偏離處方評價越多其在處方中不恰當(dāng)?shù)目赡苄栽礁摺?/p>

3 實驗結(jié)論

經(jīng)過驗證實驗可以發(fā)現(xiàn)模型通過對大量處方樣本中的藥材共現(xiàn)規(guī)律的學(xué)習(xí)，確實能夠?qū)?yōu)質(zhì)、劣質(zhì)處方表現(xiàn)出較好的分辨能力，并能夠定量的給定處方的質(zhì)量評價。實驗表明，評價低于處方總體評價的藥材存在不適用、不恰當(dāng)?shù)目赡苄?，藥材評價愈是低于處方評價越多，其在當(dāng)前處方中不適用或者錯誤的可能性越高。利用評價指標(biāo)以及對實驗結(jié)果規(guī)律的把握，可以將實驗結(jié)果應(yīng)用到實際的處方審查場景中。

在當(dāng)前課題中，由于處方的配伍具有一定主觀性，且樣本數(shù)據(jù)跨越了各個朝代，有些用藥規(guī)律在隨著朝代更迭被淘汰和更新，因而造成的數(shù)據(jù)噪聲勢必會在一定程度上影響到模型效果。在細(xì)分醫(yī)療領(lǐng)域引入實際診療過程中所產(chǎn)出的處方，在有效提升數(shù)據(jù)一致性、擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)規(guī)模的情況下進(jìn)行進(jìn)一步研究有望能夠進(jìn)一步提升實驗準(zhǔn)確率。

在算法方面，為了進(jìn)一步提升模型的效果，未來將會標(biāo)注樣本中大量藥材的具體藥性，將藥性作為額外知識重新編碼并引入模型，增強(qiáng)算法本身的魯棒性。進(jìn)一步的，基于NLP的任務(wù)增強(qiáng)方法[9]，引入中醫(yī)藥知識圖譜等外部知識庫，以及結(jié)合處方配伍“君臣佐使”[10]的用藥規(guī)律與藥材間的注意力分布研究，有望能夠顯著提升算法可解釋性以及實驗效果。

另外，關(guān)于處方生成[11]相關(guān)任務(wù)，由于該課題較新相關(guān)研究還處于發(fā)展階段，仍然存在著沒有機(jī)器評價標(biāo)準(zhǔn)的問題，這導(dǎo)致在研究過程中科研人員對生成處方的質(zhì)量評價大多數(shù)情況下只能依靠專家評價，難以快速反應(yīng)生成模型的質(zhì)量從而有效推進(jìn)研究進(jìn)展。使用該實驗?zāi)Ｐ蛠矶坑嬎闾幏皆u價指標(biāo)作為生成模型質(zhì)量的參考，可以有效幫助判斷模型的生成效果，進(jìn)而明確模型改進(jìn)方向。對于特定細(xì)分領(lǐng)域的處方生成如文獻(xiàn)[12]，需要相應(yīng)處方樣本數(shù)據(jù)對模型重新訓(xùn)練。