袁夢雅，洪波，張微，柳安，王靜華，劉園園，嚴峰，王濤*

阿爾茨海默病(Al zheimer's disease，AD)是一種嚴重威脅老年人健康的神經(jīng)退行性疾病，是癡呆中最常見的類型[1]。隨著人口老齡化，AD正在成為日益嚴重的公共衛(wèi)生問題[2]。世界阿爾茨海默病報告[3]顯示，2018年全球約有5000萬癡呆患者，約每3 s新增1例，到2030年患病人數(shù)將增至約8200萬，由AD所帶來的經(jīng)濟負擔和醫(yī)療護理負擔越來越沉重。目前為止，AD并沒有有效的治愈手段。因此，早期預防、早期診斷和早期治療AD尤為關鍵。輕度認知功能損害(mil d cognitive impairment，MCI)是一種介于衰老和癡呆之間的狀態(tài)，特征是認知功能存在損害，但是日常生活功能基本完好[4]。以記憶損害為主要表現(xiàn)的遺忘型輕度認知損害(amnestic MCI，aMCI)在5～10年內有60.5 %～100%的概率會進展為AD[5]，通常被視為AD的前驅期。aMCI是能夠對AD進行臨床早期診斷、早期干預的最佳階段。在出現(xiàn)aMCI認知功能損害的表現(xiàn)之前，大腦的表觀特征已開始發(fā)生退行性變化，發(fā)現(xiàn)認知功能尚且正常的老年人相關腦區(qū)特征性改變的相關因素在AD早期診治方面具有更大的意義。

越來越多的證據(jù)表明，睡眠問題和MCI或AD之間存在雙向關系[6-7]。睡眠不足會促進腦淀粉樣β蛋白的沉積[8]，影響腦皮質的體積[9-10]，繼而引起較早的認知能力下降。中老年失眠患者3年后發(fā)生癡呆的風險是正常對照的2倍以上[11]。睡眠異常不僅是AD和MCI患病的危險因素，還是AD和MCI的臨床癥狀的表現(xiàn)，超過60%的MCI和AD患者至少伴隨某種睡眠障礙，其中失眠最為常見[12]。老年人睡眠時間可能是影響AD病理過程中大腦表征改變的重要因素。有薈萃分析表明[13]，在MCI患者中，海馬、杏仁核、丘腦以及內嗅皮質發(fā)生明顯的萎縮。另有研究表明[14]，在MCI患者中，顳葉內側、頂葉、尾狀核也有改變。本研究根據(jù)既往研究結果確定海馬、杏仁核、內嗅皮質、頂上小葉、丘腦、尾狀核為認知功能關鍵腦區(qū)，并將以上腦區(qū)作為本研究的ROI腦區(qū)。

本研究是一項橫斷面研究，探索尚在認知正常階段的老年人，睡眠時間和關鍵認知功能腦區(qū)體積是否具有相關性，并提出假設：睡眠時間可能與早期MCI的大腦結構病理性改變相關。早期識別大腦表征的改變，在癥狀出現(xiàn)之前，調節(jié)睡眠時間，可能對減緩MCI的發(fā)生發(fā)展有重要意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究共納入118例于2011年5月至2012年5月參與中國縱向老齡化隊列研究(CLAS，Cl inical Tr ial s.gov，標識符：NCT03672448)的上海市社區(qū)老年人。納入標準：①年齡≥60歲，性別不限；②受試者為小學及以上文化程度，有能力完成方案規(guī)定的認知能力測定和其他測試；③無記憶減退；④不符合癡呆診斷標準；⑤臨床癡呆評定量表(Cl inical Dement ia Rr at ing Scal e，CDR)評 估 為0分；⑥簡易精神狀態(tài)檢查表(Mini-Ment al St at us Examinat ion，MMSE)總分為26～30分；⑦哈金斯基缺血量表總分≤4分；漢密爾頓抑郁量表/17項版總分≤10分；⑧神經(jīng)系統(tǒng)檢查沒有明顯體征。

本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(倫理批號：2012-19)，并獲得所有受試者或其法定監(jiān)護人的書面知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)采集

所有的受試者都經(jīng)過了嚴格的篩選，包括人口學資料的采集(年齡、性別、受教育年數(shù))，病史的采集，體格檢查和神經(jīng)心理學測驗以及MRI的數(shù)據(jù)采集。睡眠時間由受試者自我報告，回憶老年階段(＞60歲)平均每天夜間的睡眠時間。專業(yè)的神經(jīng)心理評估員進行神經(jīng)心理評估，通過MMSE、蒙特利爾認知評估量表(Mont r eal Cognit ive Assessment，MoCA)評估受試者的認知功能。精神科主治醫(yī)生進行臨床訪談，并評定CDR、老年抑郁量表(Geriatric Depression Scal e，GDS)、焦慮自評量表(Sel f-Rating Anxiety Scal e，SAS)，結合病史和體格檢查進行診斷，排除焦慮和抑郁障礙。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集與處理

MRI掃描地點：上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心。MRI掃描設備、序列：采用Siemens 3.0 T Verio MR掃描儀及32CH頭部線圈，在受試者仰臥位狀態(tài)下使用三維磁化快速準備回波序列(t hr ee-dimensional magnet izat ion-pr epar ed r apid gr adient-echo，3D MPRAGE)采集3D T1加權圖像。參數(shù)為TE/TR=3.5/2530 ms，視野256 mm×256 mm，層厚1.3 mm，間距1 mm，層數(shù)176，矩陣256×176。

在ubant u 16.0 4系統(tǒng)中，使用Fr eesurf er 6.0 軟件(ht tp：//sur f er.nmr.mgh.har var d.edu/)對原始3D結構像進行數(shù)據(jù)格式轉換、皮層表面的重建，根據(jù)Desikan-Kil l iany模板進行腦區(qū)分割，最后計算ROI的體積和估計顱內總體積(est imat ed t ot al int racr anial vol ume，eTIV)。

1.3 統(tǒng)計學方法

已有研究證明，睡眠時間和認知功能呈倒U型關系，睡眠7 h可能為最佳[8]。據(jù)此將受試者分為短睡眠組(n=46，睡眠時間＜7 h)和長睡眠時間組(n=72，睡眠時間≥7 h)。采用SPSS 22.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。在兩組內分別對不同的ROI和睡眠時間進行相關性分析，并校正年齡、性別、受教育年數(shù)和eTIV對ROI體積的影響。為了平衡Ⅱ類錯誤和統(tǒng)計效力，用R軟件對多個ROI體積和睡眠時間相關性分析的結果進行了FDR校正。當P＜0.0 5，校正P＜0.1 時，統(tǒng)計結果具有顯著性。

2 結果

睡眠時間＜7 h組的年齡為(69.2 6±6.6 4)歲，男23例，受教育年限為(9.4 0±3.3 8)年，MMSE分值為27.8 0±1.8 3，MoCA分值24.4 2±4.1 1；睡眠時間≥7 h組的年齡為(68.1 9±6.6 3)歲，男45例，受教育年限為(10.3 6±3.5 2)年，MMSE分值為28.2 6±1.7 3，MoCA分值25.3 2±3.4 8。分別在短睡眠時間組和長時間睡眠時間組對睡眠時間和eTIV進行相關性分析，校正了年齡、性別和受教育年數(shù)的影響；另對睡眠時間和左右兩側海馬、杏仁核、內嗅、頂上小葉、丘腦、尾狀核進行相關性分析，校正了年齡、性別、受教育年數(shù)和eTIV因素的影響。結果顯示，睡眠時間和eTIV在短睡眠時間組(1 434 203.5 2±143 443.5 5，P=0.2 89)和長睡眠時間組(1 472 578.7 6±133 729.6 9，P=0.5 36)均不具有顯著相關性。在短睡眠時間組，睡眠時 間 和 左 側 丘 腦(r=0.4 45，P=0.0 30)、尾 狀 核(r=0.3 71，P=0.0 48)以及右側海馬(r=0.3 34，P=0.0 76)、杏仁核(r=0.4 45，P=0.0 30)、丘腦(r=0.3 71，P=0.0 48)、尾狀核(r=0.4 14，P=0.0 36)體積呈顯著正相關(圖1)；睡眠時間和其余的ROI體積不具有顯著相關性。在長睡眠時間組，睡眠時間和ROI體積不具有顯著相關性(表1)。

圖1 與睡眠時間顯著相關的ROI示例圖Fig.1 ROIs related to sleep duration.

表1 睡眠時間和ROIs的相關性分析Tab.1 Correlation analysis of sleep duration and ROIs

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在認知功能正常老年人睡眠時間≥7 h組，睡眠時間和關鍵認知功能腦區(qū)不具有顯著相關性。在睡眠時間＜7 h組，睡眠時間和大多數(shù)關鍵認知功能腦區(qū)皆呈顯著正相關，包括右側海馬、右側杏仁核、雙側丘腦及雙側尾狀核，既往有研究[15]發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的患者具有與aMCI患者大腦類似的萎縮模式，與本研究結果一致。

3.1 海馬、杏仁核、丘腦及尾狀核與睡眠、認知的關系

海馬結構是情緒、記憶、認知等基本腦功能的中樞區(qū)域。海馬結構的萎縮是AD的生物學標志物，也是MCI特征性的病理性改變[16]。本研究發(fā)現(xiàn)在短睡眠時間的老年人群中，睡眠時間和右側海馬體積呈顯著正相關。既往也有研究顯示失眠患者的雙側海馬體積相比于擁有良好睡眠的人群而言明顯減少[17-18]，與本研究結果一致。睡眠對海馬依賴性記憶的鞏固起到支持作用，另有新研究發(fā)現(xiàn)非海馬依賴性記憶也與睡眠期間海馬依賴性機制的激活有關[19]。這可能是睡眠影響MCI患病率進而發(fā)展成AD的機制之一。雖然也有研究發(fā)現(xiàn)青年失眠患者的腦功能和腦形態(tài)在宏觀上和良好睡眠的人群并沒有差異[20]，但這可能與失眠患者的睡眠時間缺乏程度不同、涉及到的人群年齡階段不同有關。此外，本研究顯示相關性僅出現(xiàn)在右側海馬，可能與左右兩側功能差異有關[21]，在AD病理過程中，海馬萎縮具有不對稱性，結合本研究結果說明右側海馬對睡眠時間更為敏感，可能在AD病理過程中更早發(fā)生變化。

杏仁核由多個核團組成，與記憶、情緒、認知和學習等重要功能有關，是MCI和AD病理發(fā)展過程中的重要腦區(qū)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)在短睡眠的老年人群中，睡眠時間和右側杏仁核體積呈正相關。有研究發(fā)現(xiàn)，失眠患者的杏仁核萎縮呈局部性，右側杏仁核的偏心性和失眠的嚴重程度呈正相關[23]，與本研究結果一致。杏仁核可以調節(jié)非快動眼睡眠，并且其中央核與腦干中的快動眼睡眠調節(jié)區(qū)域密切相關，在快動眼睡眠的調節(jié)中也起到關鍵作用[24]。在失眠患者中，可出現(xiàn)杏仁核的活動異常[25]，抑制海馬皮層結構中c AMP級聯(lián)激活，進而抑制記憶的形成[26]。這可能是睡眠時間不足影響認知功能的機制之一。另有研究發(fā)現(xiàn)[27]，主觀認知下降的中國社區(qū)老年人杏仁核萎縮存在不對稱性，右側萎縮較為顯著。結合本研究的發(fā)現(xiàn)，暗示了右側杏仁核體積可能和AD的病理學進展關系更為密切。

丘腦與覺醒維持密切相關，多個丘腦核團和相關環(huán)路均參與了覺醒調控。丘腦能整合覺醒睡眠相關信息，通過不同的腦區(qū)和功能特異性的方式調節(jié)覺醒睡眠行為的不同方面，比如覺醒量，誘發(fā)睡眠向覺醒轉換，調控與睡眠相關的節(jié)律震蕩活動、睡眠穩(wěn)態(tài)活動、調控睡眠期間感覺信息的傳導，產(chǎn)生促眠信號等[28-29]。本研究發(fā)現(xiàn)雙側的丘腦體積在短睡眠時間組中，與睡眠時間呈顯著性正相關。既往研究[30]發(fā)現(xiàn)，在失眠患者中出現(xiàn)丘腦體積的減小和功能的改變，與本研究一致。而在AD患者中可以觀察到下丘腦視交叉上核的改變以及晝夜節(jié)律時間鐘的表達被破壞，臨床前期AD受試者的靜息活動節(jié)律破壞也與丘腦有關[31]。目前，是丘腦的變化引起了睡眠時間的變化，進而影響了AD的神經(jīng)病理發(fā)展，或是AD的早期的睡眠問題引起了丘腦改變，亦或是雙向相互作用，仍有待于進一步闡明。

尾狀核作為基底神經(jīng)節(jié)紋狀體的一部分，涉及到許多功能的皮質下結構，包括學習和記憶、獎勵加工、感覺加工、動機和皮質興奮性的調節(jié)[32]。在本研究中，雙側的尾狀核體積在短睡眠時間組中，與睡眠時間呈顯著性正相關。有動物研究表明，尾狀核可以調節(jié)睡眠，該區(qū)域的病變顯著影響快動眼睡眠[33]。有薈萃分析顯示，睡眠不足會影響情景記憶、工作記憶、問題解決等認知領域[34]，而尾狀核是支持上述認知領域神經(jīng)元網(wǎng)絡的重要節(jié)點[35]。在AD的臨床前期和臨床階段，尾狀核和基底神經(jīng)節(jié)的其他部分均出現(xiàn)萎縮[36]，也有少數(shù)研究報告了AD患者的尾狀核體積增加，這可能是由于海馬和尾狀核參與不同類型的學習記憶，在AD進展過程中，海馬逐漸萎縮，尾狀核受到更多的刺激，導致海馬體積和尾狀核體積之間呈負相關[37]?？傮w而言，尾狀核的體積變化在睡眠問題和認知領域的發(fā)展變化是相一致的，而三者之間的互相作用以及作用大小需要進行下一步研究。

3.2 本研究的局限性

本研究通過相關性分析發(fā)現(xiàn)了在認知功能正常的短睡眠老年人中，睡眠時間和關鍵認知功能腦區(qū)，海馬、杏仁核、丘腦及尾狀核體積呈顯著正相關，討論了可能存在的機制，但作為一項橫斷面研究，無法得出因果關系，后續(xù)的結論仍有待于進一步研究。本研究存在其他局限性，比如樣本量過少；收集的是主觀睡眠時間，可能存在誤差影響結果。作為探索性分析，本研究參考以往文獻采用了0.1 作為FDR的閾值，這可能增加結果中Ⅱ型錯誤的風險，但在實驗設計時盡可能選擇了具有針對性的ROI來減輕該風險。

綜上，睡眠問題作為AD神經(jīng)病理學的新型機制，新的干預重點值得更多人的關注。在認知正常的短睡眠時間老年人中，睡眠時間和多個認知功能腦區(qū)的體積呈正相關。本研究結果提示，調整老年人的睡眠時間，解決睡眠問題，提高睡眠質量，可能有助于減少相關腦區(qū)神經(jīng)退行性改變。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。