楊麗姝，劉麗珠，韓波

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，黑龍江哈爾濱150001

前言

腫瘤治療電場(chǎng)（Tumor Treating Fields,TTFields）是一種便攜式設(shè)備，利用非侵入式一次性傳感器陣列提供低強(qiáng)度、中頻、交變電場(chǎng)，對(duì)細(xì)胞施加物理力，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤生長(zhǎng)，但對(duì)于靜止期細(xì)胞沒(méi)有作用。TTFields 由以色列理工學(xué)院Yoram Palti首倡，2004年以色列研究人員Kirson 等［1］發(fā)表首篇主體論文，報(bào)道TTFields對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂的干擾作用以及對(duì)小鼠體內(nèi)黑色素瘤的抑制作用；之后的多項(xiàng)體外、體內(nèi)和臨床研究則顯示了其良好的安全性和可靠的抗腫瘤作用［2‐6］。2007年TTFields 通過(guò)歐盟CE 認(rèn)證；2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)NovoTTF‐100A 系統(tǒng)（產(chǎn)品Optune）用于治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）［7］；2015年FDA 批準(zhǔn)其用于治療新診斷GBM［8］；2019年FDA 批準(zhǔn)NovoTTF‐100L 系統(tǒng)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性胸膜間皮瘤（Malignant Pleural Mesothelioma，MPM），這是15年來(lái)FDA 批準(zhǔn)的首款MPM 療法［9］。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)［10］和我國(guó)腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范均推薦TTFields 用于GBM 的治療［11］。2020年5月，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)TTFields 產(chǎn)品愛(ài)普盾上市，用于新診斷和復(fù)發(fā)GBM 的治療，這是15年來(lái)中國(guó)內(nèi)地首個(gè)獲批的GBM 療法。本研究將對(duì)TTFields 這一新的抗腫瘤治療方式的生物學(xué)原理進(jìn)行綜述。

1 電生理學(xué)基礎(chǔ)

TTFields不是直接使用電流治療腫瘤，而是使用電場(chǎng)。電場(chǎng)由電荷產(chǎn)生，場(chǎng)強(qiáng)方向從正電荷指向負(fù)電荷，而處于電場(chǎng)中的電荷也會(huì)受到電場(chǎng)力的作用。在恒定均勻電場(chǎng)中，帶電離子可沿著電場(chǎng)方向流動(dòng)，而極性分子（也稱(chēng)偶極子）則只能沿著電力線方向排布。交變電場(chǎng)中，電場(chǎng)力在相反方向上交替變換，帶電粒子的運(yùn)動(dòng)方向也交替變換形成離子流振蕩，而偶極子則會(huì)發(fā)生旋轉(zhuǎn)振蕩（圖1a）［2］。非均勻交變電場(chǎng)可對(duì)極性分子施加電場(chǎng)力，迫使它們向高場(chǎng)強(qiáng)處移動(dòng)，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)作介電泳?；铙w細(xì)胞內(nèi)的離子、帶電分子、偶極子、細(xì)胞器和細(xì)胞膜均對(duì)電場(chǎng)和電流有反應(yīng)，并可產(chǎn)生電場(chǎng)和電流，這些電活動(dòng)在許多生物學(xué)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。低頻電場(chǎng)（1 kHz 以下）通過(guò)膜去極化刺激可興奮組織，刺激骨生長(zhǎng)并加速骨折愈合［2］；高頻電場(chǎng)（高于1 mHz）的主要生物學(xué)效應(yīng)為組織加熱［2］；中頻電場(chǎng)（100 kHz～1 mHz）隨著電場(chǎng)方向變換頻率的增加，電場(chǎng)力對(duì)帶電離子和偶極子的凈效應(yīng)幾近于零，對(duì)于靜止期細(xì)胞沒(méi)有作用，而對(duì)于處于有絲分裂期的細(xì)胞，TTFields將產(chǎn)生不均勻細(xì)胞內(nèi)電場(chǎng)，干擾染色體和細(xì)胞質(zhì)分離［2］。

2 TTFields的微觀機(jī)制

2.1 干擾細(xì)胞有絲分裂導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)應(yīng)激、凋亡和增殖抑制

TTFields 通過(guò)干擾處在有絲分裂期細(xì)胞的染色體分離、卵裂溝（Cell Cleavage Furrow，CCF）形成和細(xì)胞質(zhì)分離，阻斷細(xì)胞有絲分裂并導(dǎo)致細(xì)胞破壞。在有絲分裂期中期，染色體均勻分布于赤道平面，后期通過(guò)紡錘體微管的活動(dòng)實(shí)現(xiàn)染色體分離，同時(shí)中線紡錘體形成、CCF 組裝并激活內(nèi)陷使細(xì)胞逐漸呈啞鈴形；進(jìn)入末期，CCF 縮窄加深，胞質(zhì)分離，完全分裂為兩個(gè)子細(xì)胞（圖2a）［12］。TTFields 處理的細(xì)胞可以順利進(jìn)入有絲分裂期的中期形成赤道板，但在中期之后，電場(chǎng)力通過(guò)干擾微管蛋白的聚合和解聚來(lái)干擾微管的組裝和拆卸，導(dǎo)致赤道板上的姊妹染色單體不能正常分離，無(wú)法進(jìn)入有絲分裂后期，有絲分裂被迫停止［1］。在中期結(jié)束時(shí)，CCF的準(zhǔn)確定位和收縮是胞質(zhì)分裂的必要條件［12］，而TTFields能使后期中線紡錘體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，使CCF 不能在正確位置組裝形成并啟動(dòng)收縮，大部分細(xì)胞將呈現(xiàn)異常膜收縮，部分細(xì)胞可短暫形成CCF 但也會(huì)迅速退縮，導(dǎo)致尚未分離的子代細(xì)胞迅速合并成雙核細(xì)胞。所以，TTFields處理的細(xì)胞在有絲分裂結(jié)束后，將會(huì)出現(xiàn)大量雙核或多核的核異常細(xì)胞（圖2b）［12］。在有絲分裂的后期和末期，細(xì)胞呈啞鈴形，使得TTFields 施加在細(xì)胞內(nèi)的電場(chǎng)力呈類(lèi)似沙漏樣的不均勻分布，CCF處場(chǎng)強(qiáng)最高，不均勻電場(chǎng)會(huì)對(duì)所有細(xì)胞內(nèi)離子、偶極子和胞質(zhì)細(xì)胞器施加單向電場(chǎng)力（圖1b）［2］，在幾分鐘內(nèi)將它們拉向并堆積在CCF 處（介電泳現(xiàn)象），從而干擾細(xì)胞質(zhì)分離并最終導(dǎo)致細(xì)胞破壞［1‐3］。

圖1 交流電場(chǎng)在靜止（a）和分裂（b）細(xì)胞內(nèi)及周?chē)姆植糉ig.1 Alternating electric field distribution in and around quiescent(a)and dividing(b)cells

TTFields 暴露后，會(huì)出現(xiàn)許多大細(xì)胞、含有空泡的細(xì)胞和多個(gè)核細(xì)胞，并出現(xiàn)膜起泡、破裂和許多小的膜泡，類(lèi)似于有絲分裂后凋亡細(xì)胞死亡，隨后的細(xì)胞增值也會(huì)顯著減少，其效應(yīng)可持續(xù)到TTFields暴露終止后的72 h［1］，這表明經(jīng)TTFields 處理的細(xì)胞即使存活下來(lái)也將發(fā)生G0/G1期阻滯，無(wú)法再次進(jìn)入細(xì)胞周期［13］。有實(shí)驗(yàn)觀察到TTFields暴露后，P53+/+細(xì)胞的DNA 合成將明顯受到抑制，無(wú)法進(jìn)入S 期，細(xì)胞凋亡也會(huì)增加；而P53‐/‐細(xì)胞的DNA 合成不會(huì)明顯減少，凋亡增加不明顯。這種P53依賴(lài)性的分子機(jī)制目前尚不清楚，但提示TTFields的療效可能受到患者腫瘤遺傳因素影響［12］。

2.2 TTFields作用的靶分子

TTFields 對(duì)于有絲分裂細(xì)胞的特異性作用依賴(lài)于其對(duì)具有高偶極矩的分子施加旋轉(zhuǎn)、扭轉(zhuǎn)應(yīng)力的能力，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的高偶極矩蛋白質(zhì)分子是TTFields 抗腫瘤活性的潛在靶點(diǎn)［2‐3］，如微管蛋白、Septin蛋白復(fù)合物、絲/蘇氨酸蛋白激酶Plk1、非肌肉肌球蛋白II（Non‐muscle Myosin II，NM II）和纖維型肌動(dòng)蛋白（F‐actin）。

微管是由微管蛋白α/β‐tubulin 二聚體組成的極性長(zhǎng)管狀細(xì)胞［14］，TTFields 處理的分裂細(xì)胞中，位于伸長(zhǎng)的微管頂端附近的微管蛋白二聚體同時(shí)受到電場(chǎng)力和極性微管尖端的作用力，如果電場(chǎng)力小于微管尖端作用力，微管蛋白二聚體將正常排列在微管上，反之則不能，這會(huì)導(dǎo)致染色單體不能正常分離且變得分布無(wú)序，使有絲分裂終止于有絲分裂中期［1］。

Septin 蛋白復(fù)合物由Septin2、6 和7 組成，其偶極矩2 711Debyes (D)相比蛋白質(zhì)中位偶極矩542.66 D高出5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，偶極矩方向垂直于蛋白質(zhì)縱軸方向［15］。在有絲分裂后期，Septin 蛋白復(fù)合物被苯胺招募到中線紡錘體和CCF，通過(guò)橫向相互作用力自行組裝成纖維網(wǎng)格以穩(wěn)定后期中線紡錘體的微管結(jié)構(gòu)，并界定CCF 的收縮界限（圖2a）［12］。TTFields 可迫使強(qiáng)偶極子Septin蛋白復(fù)合物發(fā)生旋轉(zhuǎn)，使其在中線紡錘體和CCF 的定位明顯減少［12］，并且無(wú)法彼此結(jié)合形成纖維網(wǎng)格，導(dǎo)致參與收縮的細(xì)胞膜無(wú)法被限制在赤道板周?chē)鶦CF 的位置，只能出現(xiàn)紊亂的細(xì)胞膜收縮，不能完成胞質(zhì)分裂（圖2b）［12］。

圖2 TTF作用導(dǎo)致有絲分裂破壞的模型Fig.2 Model for TTFields action leading to mitotic disruption

絲/蘇氨酸蛋白激酶Plk1在細(xì)胞周期進(jìn)程中具有重要作用，包括中心體成熟、有絲分裂啟動(dòng)、染色體分離和胞漿分離等，Plk1 主要定位于中心體，并可隨著細(xì)胞周期變化定位于不同的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。Plk1 在G2 期和M 中期富集于著絲粒上，M 后期染色體分離后則易位于中線紡錘體［16］。經(jīng)TTFields 處理的細(xì)胞其后期中線紡錘體中Plk1 水平并不發(fā)生變化，表明后期中線紡錘體結(jié)構(gòu)能夠形成，但Septin蛋白復(fù)合物不能定位于此［12］。

NM II是驅(qū)動(dòng)CCF 收縮的主要成分，苯胺與上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化序列2（ECT2）結(jié)合后，再與Septin復(fù)合物結(jié)合并招募NM II至后期中線紡錘體和CCF，當(dāng)其被調(diào)控蛋白R(shí)hoA 活化后可與肌動(dòng)蛋白協(xié)同作用促進(jìn)CCF 收縮［17‐18］。TTFields 處理的細(xì)胞中，被招募到CCF的NM II呈無(wú)序分布，在CCF外還可見(jiàn)其條索狀和斑點(diǎn)狀分布，無(wú)法驅(qū)動(dòng)CCF收縮［12］。

F‐actin束位于膜下的細(xì)胞皮層，是細(xì)胞成功分裂必需的成分，由Septin 復(fù)合物招募其定位于CCF。Septin 蛋白復(fù)合物在經(jīng)TTFields 處理的細(xì)胞中不能正確定位，這將導(dǎo)致F‐actin 無(wú)法在中線積累并驅(qū)動(dòng)CCF收縮［12］。

計(jì)算蛋白質(zhì)偶極矩需要已知其完整晶體結(jié)構(gòu)，目前除Septin 蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)已知外，Plk1、ECT2 或苯胺等調(diào)節(jié)因子的完整晶體結(jié)構(gòu)尚未得知［2］。

3 TTFields的影響因素

3.1 TTFields對(duì)不同細(xì)胞的作用

由于靜止期細(xì)胞內(nèi)沒(méi)有如微管蛋白等極性大分子，細(xì)胞也不會(huì)呈現(xiàn)啞鈴形，TTFields在靜止細(xì)胞內(nèi)形成均勻的細(xì)胞內(nèi)電場(chǎng)，不會(huì)出現(xiàn)介電泳現(xiàn)象（圖1a）［2］，所以TTFields 對(duì)于靜止期細(xì)胞沒(méi)有作用。有實(shí)驗(yàn)表明TTFields 作用后的靜止細(xì)胞的形態(tài)和功能仍保持完整［1］。接種于小鼠皮內(nèi)的黑色素瘤經(jīng)TTFields 處理后，病理學(xué)分析可見(jiàn)廣泛壞死、核溶解性碎片及碎片聚集，而其周?chē)恼嫫そY(jié)構(gòu)形態(tài)完整未見(jiàn)損傷［1］，提示TTFields 僅作用于快速分裂的細(xì)胞。低頻電場(chǎng)可激發(fā)神經(jīng)和肌肉引起心律失常和癲癇，而在頻率大于10 kHz 的交變電場(chǎng)中其興奮作用會(huì)顯著降低，不會(huì)引起神經(jīng)和肌肉的興奮。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中，無(wú)論短期或者長(zhǎng)期應(yīng)用TTFields，都未觀察到心臟或神經(jīng)活動(dòng)異常的跡象［2］。

對(duì)于快速分裂的正常細(xì)胞，如骨髓造血細(xì)胞和腸粘膜細(xì)胞，理論上可能受到TTFields的破壞。骨和骨髓具有高阻抗特性，大腿骨髓腔內(nèi)的場(chǎng)強(qiáng)相比其周?chē)M織低100倍，可保護(hù)位于骨髓腔的造血細(xì)胞不受電場(chǎng)力影響；腸粘膜細(xì)胞復(fù)制周期相比腫瘤細(xì)胞慢得多，腸道運(yùn)動(dòng)不斷改變小腸粘膜細(xì)胞與電場(chǎng)的相對(duì)方向，可進(jìn)一步降低TTFields對(duì)小腸粘膜細(xì)胞的破壞力［2］。接受TTFields 的患者和暴露于比有效抗腫瘤劑量高3 倍場(chǎng)強(qiáng)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物身上，均未發(fā)現(xiàn)TTFields相關(guān)的造血和消化道粘膜毒性［2］。

3.2 影響TTFields敏感性的因素

電場(chǎng)頻率、場(chǎng)強(qiáng)、方向和暴露時(shí)間均影響腫瘤細(xì)胞對(duì)TTFields 的敏感性。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明不同細(xì)胞對(duì)不同頻率TTFields敏感，有研究人員計(jì)算了分裂細(xì)胞中1 μm 可極化球形粒子所受的力與細(xì)胞半徑、膜厚度和細(xì)胞質(zhì)電導(dǎo)率的函數(shù)關(guān)系發(fā)現(xiàn)，最佳TTFields頻率與細(xì)胞大小成反比，人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的最佳頻率為200 kHz，其他細(xì)胞的最敏感TTFields 頻率一般是100～200 kHz［9,19］。TTFields 對(duì)增值細(xì)胞的破壞具有強(qiáng)度依賴(lài)性，即場(chǎng)強(qiáng)越大，TTFields作用越強(qiáng)。在最優(yōu)頻率下，小鼠黑色素瘤細(xì)胞和大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞分別在1.35 V/cm 和2.25 V/cm 電場(chǎng)強(qiáng)度下完全停止增殖［1］，人非小細(xì)胞肺癌和人乳腺癌細(xì)胞需要的電場(chǎng)強(qiáng)度則更大［2］。電場(chǎng)在空間任何一點(diǎn)都有確定的方向，與電荷和極性元件施加的電場(chǎng)力方向一致。細(xì)胞分裂軸方向與電場(chǎng)方向的夾角會(huì)影響TTFields的敏感性，夾角越小作用越強(qiáng)，平行時(shí)最強(qiáng)，垂直時(shí)最弱［1］。由于分裂軸是隨機(jī)取向的，單一電場(chǎng)方向的TTFields 抑制作用較小，每隔0.25～1.00 s 按順序應(yīng)用多個(gè)電場(chǎng)方向可使更多細(xì)胞的分裂軸與電場(chǎng)力方向平行，從而受到TTFields 最強(qiáng)的作用，使腫瘤的生長(zhǎng)抑制增強(qiáng)［2］。在使用VX‐2的腫瘤動(dòng)物模型中以及接受連續(xù)TTFields治療復(fù)發(fā)性GBM的患者和乳腺癌轉(zhuǎn)移患者中均觀察到，暴露于TTFields 連續(xù)4 周后腫瘤才開(kāi)始縮小。GBM 生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)模型也表明與化療不同，TTFields 必須連續(xù)應(yīng)用至少4 周，才能實(shí)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)［20］。

3.3 化療可提高TTFields敏感性

化療藥物阿霉素和環(huán)磷酰胺通過(guò)破壞細(xì)胞DNA的模板活性來(lái)殺滅增殖期內(nèi)的各期細(xì)胞，以S期最為敏感，這與TTFields 不同；紫杉醇使微管蛋白二聚體不易解聚從而增加微管的長(zhǎng)度及偶極矩，TTFields作用力也隨之增加，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)TTFields 的敏感性提高，所以，化療藥物與TTFields 同時(shí)暴露對(duì)腫瘤細(xì)胞的增值抑制可能有相加或協(xié)同作用［5］?；熕幬飭为?dú)處理后的細(xì)胞其增殖率在24～48 h 內(nèi)幾乎能完全恢復(fù)，而化療聯(lián)合TTFields可導(dǎo)致細(xì)胞增殖完全的不可逆性抑制［5］。聯(lián)合暴露使劑量‐反應(yīng)曲線左移，IC50（50%的細(xì)胞增殖被抑制的藥物濃度）降低，顯著減少化療藥物劑量（低于1～3 個(gè)數(shù)量級(jí)的藥物濃度）后對(duì)腫瘤細(xì)胞增值仍能達(dá)到相同水平的抑制［5］。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)對(duì)于兔腎臟VX‐2 腫瘤、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌，TTFields聯(lián)合紫杉醇化療可提高療效且不增加毒性［3‐4］。替莫唑胺與TTFields 聯(lián)用能顯著提高新診斷GBM 患者療效且不增加藥物劑量和毒性，這已在臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)［5‐6］。

4 臨床試驗(yàn)

TTFields 于1998年在EF‐02 試驗(yàn)中首次用于人體，6 例經(jīng)過(guò)多線治療后的晚期癌癥患者在應(yīng)用TTFields 后沒(méi)有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)并觀察到一定的療效［21］。EF‐07是2004年開(kāi)始的對(duì)10名復(fù)發(fā)和10名新診斷GBM 患者應(yīng)用TTFields 的單臂預(yù)臨床試驗(yàn)，兩組的無(wú)進(jìn)展生存期（Progress Free Survival,PFS）和總生存期（Overall Survival,OS）與歷史數(shù)據(jù)對(duì)照均顯著獲益［2，5］。EF‐11是2006年開(kāi)始的TTFields第一個(gè)隨機(jī)對(duì)照III 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示對(duì)于復(fù)發(fā)GBM，單用TTFields 與化療相比有提高客觀有效率和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，并明顯改善患者的生活質(zhì)量［7］，進(jìn)一步分析則表明每天使用TTFields 超過(guò)18 h 的患者有OS 獲益［22］。EF‐14 是2009年開(kāi)始的針對(duì)新診斷GBM 患者的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的多中心III 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示在接受標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)和同期放化療之后在替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）維持化療的基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用TTFields 與單獨(dú)TMZ 維持化療相比，聯(lián)合TTFields 顯著改善了PFS（7.1月vs4.0月,P=0.001）和OS（20.5月vs15.6月,P=0.004），5年總生存率由5%提高至13%（P=0.0037）［23］。亞組分析表明平均每日使用TTFields 時(shí)間達(dá)22 h 以上的患者中位OS 可達(dá)24.9月，5年生存率達(dá)29.3%［6］。TTFields 在真實(shí)世界的數(shù)據(jù)中也證實(shí)了其良好的安全性、耐受性以及顯著的生存獲益和生活質(zhì)量的改善［24］。唯一的不良反應(yīng)是TTFields 換能器陣列下的局部皮膚刺激，考慮為潮濕、散熱受阻、毛孔阻塞、水凝膠和醫(yī)用膠帶的化學(xué)刺激等綜合因素引起，可以通過(guò)應(yīng)用類(lèi)固醇軟膏和周期性更換電極位置得到良好的解決［2,23］。目前對(duì)新診斷GBM 患者將TTFields 的應(yīng)用提前到與TMZ 同期放化療，同時(shí)進(jìn)行I/II 期臨床試驗(yàn)［25］。

TTFields 在其它癌癥中的應(yīng)用也開(kāi)展了臨床研究。在一項(xiàng)單臂多中心II 期臨床試驗(yàn)中，41 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受TTFields 聯(lián)合培美曲塞作為二線治療，中位OS 達(dá)13.4 個(gè)月，與單藥培美曲塞的歷史對(duì)照相比，療效顯著提高［26］。2013年開(kāi)始的EF‐20 試驗(yàn)納入了40 例新診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者接受TTFields 聯(lián)合吉西他濱或吉西他濱加紫杉醇治療，結(jié)果顯示與單純?nèi)砘煹臍v史數(shù)據(jù)相比，未觀察到嚴(yán)重不良事件增加，證明TTFields聯(lián)合全身化療治療晚期胰腺癌是安全、可耐受的，目前針對(duì)晚期胰腺癌的隨機(jī)III期臨床研究（PANOVA‐3）正在進(jìn)行中［27］。2014年開(kāi)始的EF‐22 是一項(xiàng)多中心單臂II期臨床試驗(yàn)，納入31 名復(fù)發(fā)卵巢癌患者，給予TTFields聯(lián)合紫杉醇周方案治療，PFS達(dá)8.9個(gè)月［28］。STELLAR 是一項(xiàng)2015年開(kāi)始的多中心單臂II 期研究，納入80 名組織學(xué)確診不能切除的MPM，在培美曲塞加鉑類(lèi)化療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用TTFields，試驗(yàn)顯示未觀察到全身毒性增加，中位OS 為18.2月，優(yōu)于歷史對(duì)照的12.1月，并因此被FDA 批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MPM［9］。

目前還有很多前瞻性隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中，EF‐24 開(kāi)始于2016年，擬納入300 例組織病理為鱗癌的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，檢測(cè)TTFields 聯(lián)合化療在該人群中的療效和安全性［29］；EF‐25 開(kāi)始于2017年，擬納入270 名發(fā)生1～10 個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的非小細(xì)胞肺癌患者，在立體定向放射外科治療后隨機(jī)給予TTFields 或者觀察，以測(cè)試TTFields對(duì)于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效、安全性和神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果［30］；INNOVATE‐3 開(kāi)始于2017年，擬觀察早期復(fù)發(fā)的鉑類(lèi)耐藥卵巢癌患者使用TTFields聯(lián)合紫杉醇周方案的療效［28］。此外，還有一些II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，以研究TTFields對(duì)小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移［31］、晚期肝癌［32］、復(fù)發(fā)性腦膜瘤［33］、高危少突膠質(zhì)瘤［34］、兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤和室管膜瘤［35］的療效。

5 總結(jié)與展望

作為一種局部應(yīng)用的非侵襲性抗腫瘤新療法，TTFields特異性作用于有絲分裂細(xì)胞，對(duì)于靜止期細(xì)胞無(wú)影響，可用于治療多種癌癥，目前的基礎(chǔ)研究和臨床研究均顯示了TTFields可靠的安全性、耐受性和令人鼓舞的療效。對(duì)其進(jìn)行深入的生物學(xué)研究有助于了解不同瘤種的TTFields最優(yōu)參數(shù)，從而使其發(fā)揮最大的療效。積極開(kāi)展臨床試驗(yàn)，探索TTFields在不同病種，與放療、化療、免疫治療和靶向治療等手段聯(lián)合應(yīng)用的可能性和最佳方式，有助于讓更多患者有機(jī)會(huì)接受這一抗腫瘤新療法，從而增加醫(yī)生和患者的抗腫瘤治療的選擇并有可能改善現(xiàn)有的抗腫瘤療效。