趙繼榮，薛旭，袁毓喆，陳祁青，陳文，張海清，趙寧，馬同，張?zhí)忑?，楊?/p>

1.甘肅省中醫(yī)院脊柱骨科，甘肅蘭州730050；2.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，甘肅蘭州730030

前言

腰椎間盤突出癥（Lumbar Disc Herniation,LDH）是因在外力作用下或椎間盤自身退變后纖維環(huán)破裂，髓核突出，刺激或壓迫脊髓、脊神經(jīng)根和馬尾神經(jīng)而引起腰部疼痛伴雙下肢疼痛、麻木的一系列證候群［1］。LDH是脊柱外科的常見病和多發(fā)病，也是引起腰腿痛的最主要原因，隨著人們生活方式和社會(huì)節(jié)奏的改變，LDH 的發(fā)病率不斷上升且呈年輕化態(tài)勢(shì)。Jordon 等［2］報(bào)道LDH 在普通人群中的發(fā)病率為1%～3%，以20～50 歲的人群患病率最高。Matsumoto等［3］發(fā)現(xiàn)人體椎間盤自20 歲開始出現(xiàn)蛋白多糖含量下降、髓核水分丟失、彈性纖維密度降低，并出現(xiàn)裂隙和不規(guī)則空洞等退變。LDH 后期出現(xiàn)的慢性疼痛、脊柱畸形、馬尾綜合征等嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量與工作能力，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)［4］。

慢性腰腿痛是LDH 患者就醫(yī)的最主要原因之一，緩解疼痛是患者最主要的訴求。目前LDH 的治療方法主要有保守治療和手術(shù)治療這兩大療法。保守治療因無法從根本上解除致病因素而易致癥狀反復(fù)，遷延難愈。手術(shù)治療因?qū)怪Y(jié)構(gòu)破壞和巨大的心理創(chuàng)傷而不易被患者接受。無論是保守治療還是手術(shù)治療，遠(yuǎn)期療效都不盡人意。究其原因，可能與LDH 疼痛機(jī)制尚未完全闡明有很大關(guān)系。目前人們普遍接受的LDH 疼痛機(jī)制主要有：機(jī)械壓迫機(jī)制、炎癥化學(xué)刺激機(jī)制、自身免疫反應(yīng)機(jī)制。然而這3大機(jī)制不能完全解釋LDH 的所有臨床表現(xiàn)，現(xiàn)有的針對(duì)這3種機(jī)制的治療方法也缺乏有效的響應(yīng)。因此，研究LDH 致痛機(jī)制，尋找治療LDH 的新途徑和新靶點(diǎn)，切實(shí)提高臨床療效，具有深遠(yuǎn)的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。

近年來，隨著腦形態(tài)學(xué)檢測(cè)和腦功能成像技術(shù)的進(jìn)步，大腦在疼痛中的作用日益受到重視。有研究發(fā)現(xiàn)慢性痛患者的大腦存在多個(gè)腦區(qū)的異常激活和功能連接的改變，甚至結(jié)構(gòu)的改變［5‐9］?；隗w素的磁共振形態(tài)測(cè)量學(xué)（Voxel‐based Magnetic Resonance Morphometry, VBM）是使用最廣泛的方法，VBM是以體素為基礎(chǔ)的局部容積測(cè)量方法，是目前磁共振在腦形態(tài)學(xué)測(cè)量上的最主要應(yīng)用手段之一，經(jīng)過計(jì)算機(jī)后處理及對(duì)影像資料特殊分析以后，對(duì)于發(fā)現(xiàn)普通磁共振難以發(fā)現(xiàn)的慢性疼痛的腦形態(tài)及結(jié)構(gòu)的變化具有重要價(jià)值［10］。VBM已廣泛應(yīng)用于阿爾茨海默病、特發(fā)性全身性癲癇、注意力缺陷多動(dòng)癥、精神分裂癥、帕金森病等領(lǐng)域的研究，同時(shí)VBM對(duì)于三叉神經(jīng)痛、偏頭痛、帶狀孢疹后神經(jīng)痛、膝骨性關(guān)節(jié)炎、慢性腰背痛等慢性疼痛的研究也屢見不鮮；但關(guān)于LDH 慢性下肢痛的VBM 研究尚不多見。本研究基于VBM 分析了LDH 慢性下肢痛模型大鼠腦結(jié)構(gòu)及形態(tài)改變的相關(guān)性及特點(diǎn)，揭示了LDH 慢性下肢痛的腦機(jī)制。

1 方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

選用SD雄性大鼠24只，6～8周齡，體質(zhì)量（250±20）g，由南京醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證：SCXK（蘇）2011‐0003。實(shí)驗(yàn)倫理編號(hào)：1ACUC‐1905020。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為正常組（Normal組）、假手術(shù)組（Sham‐LDH 組）、模型組（LDH 組），每組8只。

1.2 主要儀器和試劑

電子VonFrey 測(cè)痛儀（美國IITC Life Science 公司）、熱板痛覺測(cè)試儀（美國IITC Life Science 公司）、7.0 T 動(dòng)物專用核磁（德國Bruker 公司）、大鼠麻醉機(jī)（北京友誠生物科技有限公司）、電子天平等；異氟烷。

1.3 LDH組及Sham‐LDH組模型建立

參照Shamji等［11］采用自體髓核移植法建立LDH慢性下肢痛模型大鼠。以5%水合氯醛（40 mg?kg‐1）腹腔內(nèi)注射麻醉。麻醉生效后，剃毛器剔除大鼠尾椎至腰椎毛發(fā)，范圍約5 cm×4 cm，取俯臥位固定于解剖臺(tái)上，碘伏棉球以L4～L6 為中心皮膚消毒3 遍，取后正中縱行切口約2.5 cm，止血鉗輕提棘突旁肌肉，切開皮膚，自棘突右側(cè)用組織剪逐層分離皮膚、筋膜層、肌肉層，眼科鑷清理椎旁肌肉組織，充分暴露L5 右側(cè)椎板及乳狀突，彎頭止血鉗侵蝕法咬除L5右側(cè)椎板、橫突及乳狀突，暴露硬膜外腔及L5 神經(jīng)根，眼科鑷輕觸L5 神經(jīng)根誘發(fā)出右下肢神經(jīng)痛體征后，濕鹽水紗布?jí)K填蓋切口?？焖僭诰嚯x大鼠肛門1 cm處斷尾，使用3‐0 尼龍縫線單層閉合尾部切口，依次切開髓核環(huán)，取出3 個(gè)尾椎髓核放置于刮匙中備用。再將取出的尾椎髓核壓迫于L5 神經(jīng)根側(cè)方，逐層縫合。Sham‐LDH 組僅暴露至硬膜外腔及L5 神經(jīng)根處，不斷尾，不放入髓核，逐層縫合切口。

1.4 疼痛行為學(xué)測(cè)定

1.4.1 機(jī)械痛閾值檢測(cè)檢測(cè)方法參照Cunha 等［12］采用的方法進(jìn)行。分別于建模前和建模后第2、7、14、21、28 天共6 個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)。將大鼠置于電子VonFrey測(cè)痛儀的半透明有機(jī)玻璃箱中，底為0.5 cm×0.5 cm 孔徑鐵絲網(wǎng)，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)15 min，然后用剛性測(cè)試頭刺激大鼠右足底中部，大鼠出現(xiàn)縮足、舔足行為即為陽性反應(yīng)，記錄陽性反應(yīng)讀數(shù)為機(jī)械縮足反射閾值（Mechanical Withdrawal Threshold,MWT），每只大鼠同一時(shí)間點(diǎn)測(cè)量5 次，每次測(cè)量間隔5 min，去掉1個(gè)最高值和1個(gè)最低值，取其平均值。

1.4.2 熱痛閾值檢測(cè)檢測(cè)方法參照Hargreaves 等［13］采用的方法進(jìn)行。分別于建模前和建模后第2、7、14、21、28 天共6 個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)。設(shè)置熱板痛覺測(cè)試儀的恒定溫度為49 ℃，將大鼠放置于熱板痛覺測(cè)試儀的半透明有機(jī)玻璃箱中，開啟記時(shí)按鈕，大鼠出現(xiàn)抬足、逃避、舔足視為陽性反應(yīng)，記錄開始至出現(xiàn)陽性反應(yīng)的時(shí)間為熱縮足反射潛伏期（Thermal Withdrawal Latency,TWL），截至?xí)r間為30 s，避免大鼠熱損傷。每只大鼠同一時(shí)間點(diǎn)測(cè)量5次，每次測(cè)量間隔5 min，去掉1 個(gè)最高值和1 個(gè)最低值，取其平均值。

1.5 VBM圖像采集

大鼠采用吸入性異氟烷混合氣體麻醉的方式，待麻醉生效后通過調(diào)節(jié)大鼠頭部固定器的活動(dòng)齒桿和耳桿將大鼠放置并固定于磁共振立體定位平臺(tái)上，之后以0.1 mg/kg?h‐1維持麻醉，保持動(dòng)物處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)。應(yīng)用生理測(cè)量儀監(jiān)測(cè)其生命體征，呼吸頻率保持在40～50 次/min，維持在生理狀態(tài)下。應(yīng)用Bruker公司7.0 T動(dòng)物MRI掃描儀進(jìn)行檢查，選用20 cm的梯度線圈。掃描參數(shù)如下：體素大?。?.5×0.5×0.5）mm3，TE=15 ms，TR=2 s，層厚=1 mm，層數(shù)=50，陣大小64×64，F(xiàn)OV=（3×3）cm2，使用GE EPI 序列。T2加權(quán)結(jié)構(gòu)像采集使用MDEFT序列。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述和推斷，其中服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，完全隨機(jī)設(shè)計(jì)組間比較采用單因素方差分析，重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，存在交互作用時(shí)采用簡單效應(yīng)分析，并采用GraphPad Prism7 軟件進(jìn)行作圖，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影像學(xué)數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析，存在交互作用時(shí)采用事后檢驗(yàn)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組大鼠基線資料比較

3 組大鼠間體質(zhì)量和鼠齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示具有可比性。詳見表1。

表1 3組大鼠基線資料比較（± s）Tab.1 Comparison of baseline data among 3 groups of rats(Mean±SD)

表1 3組大鼠基線資料比較（± s）Tab.1 Comparison of baseline data among 3 groups of rats(Mean±SD)

分組n 體質(zhì)量/g 鼠齡/周Normal組Sham‐LDH組LDH組F值P值8 88‐‐249.03±16.33 250.50±11.59 240.81±17.69 0.917 0.415 7.25±0.71 6.88±0.99 6.88±0.84 0.516 0.604

2.2 3組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)MWT比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)果通過Mauchly球形度檢驗(yàn)（P=0.152）。采用球形度檢驗(yàn)結(jié)果，因分組與時(shí)間點(diǎn)存在交互作用（F組別×?xí)r點(diǎn)=43.488,P＜0.001），所以再采用簡單效應(yīng)進(jìn)行分析。詳細(xì)結(jié)果見表2。其中，F(xiàn)組別/F時(shí)點(diǎn)代表組別和時(shí)間點(diǎn)兩個(gè)因變量經(jīng)過重復(fù)測(cè)量方差分析的峰值，即F值；P組別/P時(shí)點(diǎn)代表組別和時(shí)間點(diǎn)兩個(gè)因變量經(jīng)過重復(fù)測(cè)量方差分析的Sig.值，即P值。

表2 3組大鼠不同時(shí)點(diǎn)MWT比較（± s）Tab.2 Comparison of mechanical withdrawal threshold in 3 groups of rats at different time points(Mean±SD)

表2 3組大鼠不同時(shí)點(diǎn)MWT比較（± s）Tab.2 Comparison of mechanical withdrawal threshold in 3 groups of rats at different time points(Mean±SD)

a表示與LDH組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05

時(shí)間點(diǎn)建模前建模后第2天建模后第7天建模后第14天建模后第21天建模后第28天Normal組38.72±4.83 38.24±2.84a 38.04±2.68a 38.44±1.62a 38.03±2.81a 38.37±2.05a Sham‐LDH組37.96±3.85 34.89±2.04a 35.75±2.17a 36.32±2.55a 37.85±2.63a 38.09±2.12a F組別/F時(shí)點(diǎn)P組別/P時(shí)點(diǎn)LDH組39.63±2.63 30.31±4.53 18.63±1.89 11.88±1.88 11.45±1.22 11.58±3.67 1 044.772/43.092＜0.001/＜0.001

3組大鼠建模前MWT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；Sham‐LDH組大鼠MWT建模后第2、7、14、21、28天分別與Normal組大鼠比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；LDH組大鼠MWT從建模后第2天至第14天顯著降低，建模后第14天至28天，MWT穩(wěn)定；LDH組大鼠MWT建模后第2、7、14、21、28 天分別與Normal 組大鼠和Sham‐LDH 組大鼠比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 3組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)TWL比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，結(jié)果通過Mauchly球形度檢驗(yàn)（P=0.263）。采用球形度檢驗(yàn)結(jié)果，因分組與時(shí)間點(diǎn)存在交互作用（F組別×?xí)r點(diǎn)=18.966,P＜0.001），所以再采用簡單效應(yīng)進(jìn)行分析。詳細(xì)結(jié)果見表3。可見TWL分析結(jié)果與MWT分析結(jié)果相似。

表3 3組大鼠不同時(shí)點(diǎn)TWL比較（± s）Tab.3 Comparison of thermal withdrawal latency in 3 groups of rats at天ifferent time points(Mean±SD)

表3 3組大鼠不同時(shí)點(diǎn)TWL比較（± s）Tab.3 Comparison of thermal withdrawal latency in 3 groups of rats at天ifferent time points(Mean±SD)

a表示與LDH組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05

時(shí)間點(diǎn)建模前建模后第2天建模后第7天建模后第14天建模后第21天建模后第28天Normal組18.78±2.52 17.89±1.49a 18.09±1.28a 18.64±1.96a 18.34±1.27a 18.06±2.13a Sham‐LDH組18.93±2.32 16.04±2.49a 16.58±1.71a 17.58±0.86a 17.81±2.52a 17.86±1.20a LDH組18.58±1.96 12.02±1.58 8.62±1.41 5.91±1.24 6.11±1.43 6.03±1.03 F組別/F時(shí)點(diǎn)P組別/P時(shí)點(diǎn)595.871/24.632＜0.001/＜0.001

2.4 3組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)VBM比較

3 組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)腦結(jié)構(gòu)區(qū)域比較存在交互作用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究結(jié)果顯示灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)有左下丘腦、左海馬下托、右次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、右紋狀體、右隔區(qū)、右海馬、雙側(cè)小腦分子層、胼胝體及雙側(cè)皮質(zhì)下灰質(zhì)。詳細(xì)結(jié)果見表4和圖1。

圖1 3組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)域圖Fig.1 Brain regions of gray matter volume decreasing at different time points in 3 groups of rats

表4 3組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)灰質(zhì)體積減少的腦區(qū)報(bào)告Tab.4 Report on brain regions of gray matter volume decreasing at different time points in 3 groups of rats

3 討論

3.1 動(dòng)物模型的意義與疼痛機(jī)制評(píng)價(jià)

LDH 疼痛機(jī)制的研究與動(dòng)物模型的成功建立密不可分。Mixter 等［14］于1934年提出椎間盤纖維環(huán)破、髓核組織突入椎管刺激和壓迫神經(jīng)根引起的慢性下肢痛是LDH 引起疼痛的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)，形成了LDH 致痛機(jī)制學(xué)說之一的機(jī)械壓迫機(jī)制。對(duì)小鼠、大鼠、兔、狗、綿羊、豬等多種動(dòng)物實(shí)現(xiàn)機(jī)械壓迫機(jī)制理論指導(dǎo)的LDH 模型建立均獲得成功復(fù)制［15］。然而臨床實(shí)例證明機(jī)械壓迫機(jī)制并不是LDH 慢性疼痛產(chǎn)生的唯一機(jī)制。相當(dāng)一部分病例影像學(xué)提示有明顯的LDH 但并未產(chǎn)生下肢神經(jīng)根癥狀，也有一部分病例影像學(xué)未見椎間盤突出神經(jīng)根造成壓迫的征象卻產(chǎn)生嚴(yán)重的下肢根性痛。正常髓核組織位于纖維環(huán)和終板之間，閉合系統(tǒng)內(nèi)呈液體膠凍狀形態(tài)，無血液供應(yīng)，其主要營養(yǎng)物質(zhì)來源依賴于終板的彌散功能，因此基于椎間盤特殊的解剖結(jié)構(gòu)，認(rèn)為突出椎間盤具有自身免疫作用，當(dāng)髓核與盤外組織接觸時(shí)引起連鎖的體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)［16‐17］。此外Shamash 等［18］報(bào)道椎間盤組織可自身分泌炎性細(xì)胞因子如TNF‐α、IL‐1α/β、IL‐6 和IL‐17 等，這些炎性細(xì)胞因子促進(jìn)椎間盤內(nèi)有效生化成分降解，趨化因子產(chǎn)生和細(xì)胞形態(tài)改變［19］。國內(nèi)外學(xué)者采用物理方式誘導(dǎo)、化學(xué)方式誘導(dǎo)、基因修飾技術(shù)等多種手段實(shí)現(xiàn)以炎癥化學(xué)刺激和自身免疫反應(yīng)為理論基礎(chǔ)的建模方法［20‐21］。為更好地模擬臨床中椎間盤源性誘發(fā)慢性下肢痛的產(chǎn)生及疼痛的維持，更貼近臨床中LDH 的病理形式，本實(shí)驗(yàn)采用機(jī)械壓迫與炎性刺激共存的致痛機(jī)制，通過大鼠自體髓核移植法，將大鼠自體尾椎髓核直接移植壓迫于L5 神經(jīng)根，有效的動(dòng)物模型成為研究LDH 慢性疼痛發(fā)生機(jī)制及腦功能改變的基礎(chǔ)與保證。

3.2 動(dòng)物模型的驗(yàn)證與評(píng)估

對(duì)神經(jīng)根直接壓迫和尾椎髓核組織所分泌的炎性細(xì)胞因子對(duì)大鼠背根神經(jīng)節(jié)造成炎性浸潤的雙重致痛效果。使得LDH 組大鼠在術(shù)后產(chǎn)生一個(gè)長時(shí)程的MWT 和TWL 的降低，即出現(xiàn)了痛覺過敏，造模成功。有研究發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)造成的機(jī)械壓迫對(duì)動(dòng)物模型的機(jī)械痛覺與熱痛覺均會(huì)產(chǎn)生影響，痛覺過敏的產(chǎn)生時(shí)間的遲早和維持時(shí)程的長短與動(dòng)物類型的選擇、手術(shù)方式和術(shù)后干預(yù)手段聯(lián)系密切［22‐23］；也有文獻(xiàn)報(bào)道，機(jī)械痛覺過敏和熱痛覺過敏有時(shí)并非同時(shí)存在［24］。本研究中的結(jié)果與多數(shù)研究者證實(shí)的機(jī)械痛閾值和熱痛閾值均下降并疼痛持續(xù)產(chǎn)生相一致。Kawakami 等［25］發(fā)現(xiàn)采用自體髓核移植方法但對(duì)硬膜外腔及神經(jīng)根不造成壓迫的情況下同樣會(huì)誘發(fā)機(jī)械痛閾值和熱痛閾值降低。痛覺過敏作為神經(jīng)損傷后的特征，弱刺激通過有髓鞘的粗神經(jīng)纖維上低閾值感受器誘發(fā)強(qiáng)烈疼痛，通過測(cè)量疼痛的閾值來間接量化疼痛的程度。綜上，本實(shí)驗(yàn)通過自體髓核移植法建立的LDH 慢性下肢痛大鼠模型在建模后產(chǎn)生了長時(shí)程的痛覺過敏現(xiàn)象，這與臨床上LDH 慢性下肢痛患者的表現(xiàn)和疼痛發(fā)生的病理形式相符合，并且疼痛行為學(xué)檢測(cè)進(jìn)一步驗(yàn)證模型的可行性，另外大鼠能耐受手術(shù)創(chuàng)傷，模型具有很好的可復(fù)制性。

3.3 VBM結(jié)果分析

利用VBM 腦形態(tài)學(xué)分析顯示，3 組大鼠不同時(shí)間點(diǎn)腦結(jié)構(gòu)區(qū)域比較存在交互作用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腦圖結(jié)果顯示灰質(zhì)體積（Gray Matter Volume, GMV）減少的腦區(qū)有左下丘腦、左海馬下托、右次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層、右紋狀體、右隔區(qū)、右海馬、雙側(cè)小腦分子層、胼胝體及雙側(cè)皮質(zhì)下灰質(zhì)。紋狀體是大腦基底神經(jīng)節(jié)之一，是錐體外系的組成部分，主要的機(jī)能是調(diào)節(jié)肌肉張力、協(xié)調(diào)各種精細(xì)復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)。大量的證據(jù)表明，基底神經(jīng)節(jié)獨(dú)特參與丘腦‐皮質(zhì)‐基底神經(jīng)節(jié)回路以整合慢性疼痛對(duì)于運(yùn)動(dòng)、情緒、自主神經(jīng)和認(rèn)知反應(yīng)等方面的痛覺信息［26］。次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的損傷或者失活會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)過程產(chǎn)生障礙，但并不會(huì)影響機(jī)體的基本運(yùn)動(dòng)機(jī)能［27］。但Bishop 等［28］認(rèn)為慢性骨骼肌疼痛是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的疾病，該團(tuán)隊(duì)使用VBM 及牛津大學(xué)腦功能磁共振結(jié)構(gòu)神經(jīng)成像技術(shù)（FMRIB's Software Library, FSL）確定慢性骨骼肌疼痛患者外側(cè)前額葉皮層以及次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層GMV 減少。海馬是介導(dǎo)疼痛應(yīng)激反應(yīng)的重要腦區(qū)，慢性疼痛可使海馬出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)目減少、細(xì)胞萎縮、體積減小等多種神經(jīng)元可塑性受損的表現(xiàn)，同時(shí)伴隨抑郁、焦慮等情緒［29］。Jia 等［30］基于VBM 研究雄性大鼠偏頭痛引起的結(jié)構(gòu)性腦部改變，發(fā)現(xiàn)在海馬、胼胝體、基底節(jié)及感覺皮層等區(qū)域的GMV 減少。大量研究證實(shí)慢性疼痛可導(dǎo)致大腦區(qū)域形態(tài)或結(jié)構(gòu)改變，這對(duì)疼痛的感知和加工至關(guān)重要。疼痛不僅被理解為功能狀態(tài)的改變，而且還被理解為中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的結(jié)果。因此，LDH 慢性下肢痛作為慢性疼痛的一種，會(huì)導(dǎo)致LDH 模型大鼠腦部特定區(qū)域灰質(zhì)的改變，本研究可望能初步闡明LDH 慢性痛腦部形態(tài)學(xué)改變，揭示LDH慢性痛的腦機(jī)制，發(fā)現(xiàn)治療新靶點(diǎn)。