徐一銘，袁 梅，邱 琳，于瑞磊，俞同福

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210029

肺結(jié)節(jié)及腫塊的鑒別診斷是臨床工作的重點(diǎn)之一，早期診斷及治療對患者意義重大［1］。傳統(tǒng)影像學(xué)主要依賴于CT 圖像上病灶的形態(tài)學(xué)及增強(qiáng)掃描特征進(jìn)行診斷［2］。近年來新興的能譜CT 成像技術(shù)利用各物質(zhì)能譜曲線的差異實(shí)現(xiàn)碘的物質(zhì)分離，同時生成單能量圖像、碘基圖及有效原子序數(shù)圖，提供更多輔助診斷的定量參數(shù)。目前已有學(xué)者初步探討能譜CT 成像技術(shù)在肺部炎性及惡性病變上的鑒別診斷價值，二者在能譜曲線斜率及碘濃度等定量參數(shù)之間存在差異［3］。然而，能譜CT成像的數(shù)據(jù)信息尚未被充分利用，大量基于影像組學(xué)方法的影像組學(xué)特征可以為疾病診療提供更多信息［4］。本研究在能譜CT定量參數(shù)的基礎(chǔ)上，探討基于碘基圖的影像組學(xué)特征對于肺內(nèi)炎性及惡性的定性診斷價值，尋求更優(yōu)的鑒別診斷策略。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性分析2018年8月23日—2019年8月1日于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受能譜CT 胸部增強(qiáng)掃描的檢查結(jié)果，收集表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊影的影像資料。本研究為回顧性研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在掃描前接受新輔助治療的惡性病變；②非原發(fā)性惡性病變；③影像表現(xiàn)呈磨玻璃密度；④圖像質(zhì)量差、偽影重以致影響后續(xù)圖像分析。最終共納入123 例，男85 例，女38 例，中位年齡64 歲（37～89 歲），其中惡性組85例（腺癌52例，鱗癌21例，小細(xì)胞癌6例，其他6 例），炎性組38 例，均經(jīng)手術(shù)、CT 引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢、經(jīng)支氣管鏡活檢或后續(xù)隨訪證實(shí)。

1.2 方法

1.2.1 掃描方法

掃描設(shè)備采用Discovery CT 750HD（GE Healthcare 公司，美國），患者取仰臥位，足先進(jìn)，于深吸氣末屏氣時進(jìn)行掃描，掃描范圍自兩肺尖至肺底部，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型對比劑碘普羅胺（300 mgI/mL）90 mL，注射流率3 mL/s，分別在動脈期（30 s）、靜脈期（60 s）進(jìn)行掃描，層厚及層距為5.0 mm，轉(zhuǎn)速為0.5 s/r，矩陣512x512，其中動脈期采用能譜掃描模式（gemstone spectral imaging，GSI），管電壓為80～140 kVp 瞬時切換，管電流自適應(yīng)，靜脈期采用常規(guī)掃描方式，管電壓為120 kVp，管電流為240 mA。掃描完成后重建出碘基圖、70 keV及40 keV的單能量圖像，重建層厚為1.25 mm，并將重建圖像及原始數(shù)據(jù)傳入GE AW4.6 工作站及影像歸檔和通信系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）。

1.2.2 能譜CT參數(shù)分析

使用GSI viewer 瀏覽器進(jìn)行分析，采用最大層面全病灶區(qū)域法放置感興趣區(qū)（region of interest，ROI），盡可能包括整個病灶，同時避開空洞、壞死組織、支氣管、大血管及明顯的鈣化，分別測量ROI 于100、70及40 keV單能量圖像下的CT值、碘濃度（iodine concentration，IC）及有效原子序數(shù)值（effective-Z，Zeff），同時測量與ROI 同層面的降主動脈或左鎖骨下動脈的碘濃度（IC0）及有效原子序數(shù)值（Zeff0），保證同一層面各ROI的位置及大小完全一致［5］。重復(fù)測量3 次，結(jié)果取平均值。后續(xù)的計(jì)算包括：①100-70 keV、70-40 keV、100-40 keV段的能譜曲線斜率λ，公式如下：λ100-70keV=|CT值100keV-CT值70keV|/（100-70），λ70-40keV=|CT 值70keV-CT 值40keV|/（70-40），λ100-40keV=|CT 值100keV-CT 值40keV|/（100-40）。②標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC），公式為NIC=IC/IC0。③標(biāo)準(zhǔn)化有序原子序數(shù)值（normalized effective-Z，NZeff），公式為NZeff=Zeff/Zeff0。在工作站上測量病灶的軸位最大徑（D），精確到小數(shù)點(diǎn)后1位小數(shù)，重復(fù)測量3次取平均值。

1.2.3 影像組學(xué)特征提取

以DICOM 格式從PACS 導(dǎo)出碘基圖，在FireVoxel 軟件中打開，采用最大層面全病灶區(qū)域法手動分割ROI，ROI 的確定方法與1.2.2 所述相同。隨后使用內(nèi)部軟件平臺提取影像組學(xué)特征共107個，包括14個形狀特征，18個一階直方圖特征以及75個紋理特征［24 個灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）特征、16 個灰度游程矩陣（gray level run-length matrix，GLRLM）特征、16個灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征、5個鄰域灰度差分矩陣（neighborhood gray-tone differencematrix，NGTDM）特征、14 個灰度相關(guān)矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）特征］。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析

使用基于Python（3.6.8，https：//www.python.org/）的開源組學(xué)分析平臺FeAture Explorer（FAE，v0.2.5，https：//github.com/salan668/FAE）進(jìn)行特征分析［6］。由于各特征間數(shù)量級差異較大，對數(shù)據(jù)進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化處理，計(jì)算公式為Z=（x-x）/std（x），其中x為某特征在所有樣本中的均值，std（X）為相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差。以7∶3 拆分訓(xùn)練集和測試集，訓(xùn)練集86 例（良性組/惡性組=27/59），測試集37例（良性組/惡性組=11/26）。由于惡性組病例較多，采用少數(shù)類樣本合成過采樣技術(shù)（synthetic minority over-sampling technique，SMOTE）使數(shù)據(jù)均衡化，采樣倍率為2.19，采樣后的訓(xùn)練集正負(fù)樣本量達(dá)1∶1（良性組/惡性組=59/59）。首先使用皮爾森相關(guān)系數(shù)法（Pearson correlation coefficients，PCC）降維，移除PCC值高于0.86的冗余特征。隨后通過遞歸特征消除（recursive feature elimination，RFE）進(jìn)一步篩選特征，最終使用線性判別式分類器（linear discriminant analysis，LDA）建立預(yù)測模型，并采用5 折交叉驗(yàn)證法驗(yàn)證分類器的性能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料滿足正態(tài)性檢驗(yàn)則采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)，并以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，否則采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，并以中位數(shù)及四分位數(shù)［M（P25，P75）］進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，多因素分析使用二元Logistic 回歸，使用MedCalc15.2.2 軟件繪制受試者特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，評估模型的診斷效能，以曲線下面積（area under curve，AUC）作為評判標(biāo)準(zhǔn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 能譜CT定量參數(shù)分析

惡性組CT值70keV、Zeff、NZeff及兩組的D不滿足正態(tài)性檢驗(yàn)（P＜0.05），故采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。惡性組與炎性組比較，除CT值70 keV外，CT值40keV、λ100-70keV、λ70-40keV、λ100-40keV、IC、NIC、Zeff、NZeff、D 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1、圖1～2）。

圖1 腺鱗癌能譜CT圖像（惡性組）Figure 1 Spectral CT images of a patient diagnosed pulmonary adenosquamous carcinoma（malignant group）

表1 兩組間能譜CT參數(shù)比較Table 1 Comparison of spectral CT parameters between the two groups

2.2 預(yù)測模型的建立與診斷效能

經(jīng)PCC降冗后剩余91個特征，經(jīng)RFE特征選擇后最終共篩選出10 個影像組學(xué)特征用于建立預(yù)測模型，包括1 個一階直方圖特征（firstorder_Maximum）、2 個GLCM 特征（glcm_Autocorrelation、glcm_JointAverage）、5 個GLDM 特征（gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis、gldm_LargeDependenceLowGrayLevelEmphasis、gldm_LowGrayLevel -Emphasis、gldm_HighGrayLevelEmphasis、gldm_DependenceVariance）、1 個GLRLM 特征（glrlm_Run-LengthNonUniformity）、1 個 GLSZM 特 征（glszm_SmallAreaEmphasis），各特征在模型中的系數(shù)詳見表2。其中g(shù)lcm_Autocorrelation、gldm_SmallDependenceHighGr-ayLevelEmphasis、glrlm_RunLength-NonUniformity、firstorder_Maximum 的特征系數(shù)為負(fù)值，其余為正值。對預(yù)測模型進(jìn)行ROC 曲線分析，以評估其診斷效能（表3）。

表2 特征在預(yù)測模型中的系數(shù)Table 2 The coefficients of features in the model

表3 ROC曲線分析預(yù)測模型在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集及測試集下的性能Table 3 Performance of the model on training set，validation set and test set in ROC analysis

2.3 能譜CT定量參數(shù)和預(yù)測模型的診斷效能比較

圖2 肉芽腫性炎能譜CT圖像（炎性組）Figure 2 Spectral CT images of a patient diagnosed pulmonary granulomatous inflammation（inflammatory group）

將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的能譜CT 參數(shù)納入二元Logsitic回歸分析，NIC為獨(dú)立影響因素（P＜0.001）。分別繪制NIC和影像組學(xué)預(yù)測模型的ROC曲線（圖3）并進(jìn)行比較，預(yù)測模型的診斷效能明顯優(yōu)于NIC（Z=2.121，P=0.034，表4）。

表4 ROC曲線分析NIC和預(yù)測模型鑒別肺內(nèi)炎性及惡性病變的性能Table 4 Performance of NIC and the model in identifying inflammatory and malignant pulmonary lesions in ROC analysis

圖3 預(yù)測模型的ROC曲線分析Figure 3 ROC curve analysis of the model

3 討論

能譜CT 為采用單球管瞬時切換技術(shù)的雙能量CT成像設(shè)備，可以在一次掃描內(nèi)獲取兩組完全匹配的高低能量圖像，同時生成40～140 keV 連續(xù)的101組單能量圖像。由于不同物質(zhì)存在特定的能譜曲線，根據(jù)基物質(zhì)進(jìn)行物質(zhì)分離，可一定程度上實(shí)現(xiàn)物質(zhì)成分的定量評估［7］。碘-水分離生成的碘基圖可量化碘相關(guān)衰減，通過碘濃度反映病變的血供情況，與真實(shí)的增強(qiáng)程度相當(dāng)［8］。目前已有大量研究使用能譜CT圖像及碘基圖，鑒別良惡性病變、評估腫瘤的生物學(xué)行為與預(yù)后、評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等［9-11］。

本研究使用能譜CT定量參數(shù)鑒別肺內(nèi)炎性及惡性病變。炎性組的CT值40keV、λ100-70keV、λ70-40keV、λ100-40keV、IC、NIC、Zeff、NZeff 均高于惡性組，與既往研究結(jié)果一致［3，12］。70 keV 的單能量圖像可用于模擬管電壓120 kVp的CT掃描圖像，CT值70 keV沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示炎性組與惡性組病變難以直接通過常規(guī)增強(qiáng)CT 圖像的CT 值區(qū)分。能譜CT 可以通過ROI 的碘濃度反映血供情況，碘濃度越高，能譜曲線斜率增大、在低能級下的X衰減量增高，從而反映出病變血供之間的差異。病灶動脈期的強(qiáng)化程度主要與血供情況與血流有關(guān)。炎性病變主要由增生的肉芽組織構(gòu)成，毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，在炎性因子的刺激下，小動脈和毛細(xì)血管網(wǎng)明顯擴(kuò)張，血管通透性增高，對比劑可快速進(jìn)入病灶內(nèi)，而腫瘤不成熟的血管生成以及癌組織對管壁的浸潤會導(dǎo)致血管形態(tài)、功能的異常，因此炎性病變較惡性病變呈現(xiàn)更早而明顯的均勻強(qiáng)化。本研究使用同層面主動脈或左鎖骨下動脈對ROI 碘濃度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，可以最小化患者循環(huán)狀況以及掃描時間產(chǎn)生的干擾，使用NIC 更準(zhǔn)確地反映病變的血供情況［13］。

在此基礎(chǔ)上，本研究基于碘基圖提取影像組學(xué)特征，建立肺內(nèi)炎性及惡性病變的預(yù)測模型。使用1 個一階直方圖特征以及9 個紋理特征，以LDA 分類器建立模型，其診斷效能較NIC明顯提高，ROC曲線存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在預(yù)測模型中權(quán)重前3的特征分別為glcm_Autocorrelation 以及glcm_JointAverage、gldm_HighGrayLevelEmphasis，其中g(shù)lcm_Autocorrelation 用于度量紋理的粗細(xì)程度，glcm_JointAverage為聯(lián)合概率的灰度加權(quán)和，gldm_HighGrayLevelEmphasis反映高灰度值的分布情況。碘基圖通過顯示碘對比劑的分布情況，著重反映病變血供的異質(zhì)性。既往已有學(xué)者嘗試使用基于碘基圖的影像組學(xué)特征判斷肺癌預(yù)后及病理分級，不同惡性程度的病變之間碘基圖的組學(xué)特征存在顯著差異［14-15］。本文為首次探討碘基圖影像組學(xué)特征對于肺炎性及惡性病變鑒別價值的研究，預(yù)測模型取得明顯優(yōu)于傳統(tǒng)能譜CT定量參數(shù)的診斷效能。

本研究探討并比較能譜CT 定量參數(shù)以及碘基圖影像組學(xué)特征對于肺內(nèi)炎性及惡性病變的預(yù)測價值，存在幾項(xiàng)局限性：①本研究采用動脈期GSI，未評估靜脈期的能譜CT 定量參數(shù)以及碘基圖組學(xué)特征的預(yù)測價值；②病例數(shù)有限，樣本量不足，后續(xù)有待于大樣本的進(jìn)一步研究；③本研究采用最大層面全病灶區(qū)域法，基于最大層面而非全容積進(jìn)行分析，不能反映病變的全貌，可能會存在一定的偏差，有待今后大樣本、基于全容積的研究進(jìn)一步完善。