桂逢烯 鄭 昊 李雁浩 譚堅(jiān)文 杜永洪

(1 超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 重慶 400016)

(2 超聲醫(yī)療國家工程研究中心 重慶 401121)

0 引言

高強(qiáng)聚焦超聲(High intensity focused ultrasound，HIFU)治療技術(shù)，由于具有能將HIFU 聚焦區(qū)域中的聲能迅速轉(zhuǎn)化為熱能達(dá)到“消融”靶區(qū)癌癥變組織的溫度，同時(shí)又不損傷周圍健康組織，諸如其微創(chuàng)性、不易引起癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，被譽(yù)為21世紀(jì)用于腫瘤非侵入性治療的新技術(shù)[1-2]。HIFU 臨床治療的一個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問題是如何確定HIFU 消融腫瘤的最佳臨床治療模式，使得焦域溫度迅速升高到60°C 以上，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。手術(shù)中臨床醫(yī)生一般憑借經(jīng)驗(yàn)選擇常用的治療模式，大劑量的治療模式會損傷到聲通道中的正常組織，如出現(xiàn)皮膚正常組織燙傷或神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，給病人帶來痛苦；較小劑量的治療模式又會引起腫瘤組織的不完全致死，增大術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性[3-4]。因此，如何選擇合適的治療模式，既使得能殺死腫瘤組織又不損傷周圍的健康組織是臨床治療的關(guān)鍵。

張千等[5]通過數(shù)值仿真，討論超聲聲強(qiáng)、輻照時(shí)間、換能器表面與顱骨相對距離等參數(shù)對顱內(nèi)焦域溫度場的影響。Abdolhosseinzadeh 等[6]采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析方法，對換能器參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化估計(jì)，得到了溫度分布與換能器功率、頻率和占空比之間的關(guān)系。常詩卉等[7]用數(shù)值仿真的方法研究了在輻照功率、輻照時(shí)間一定的前提下，雙焦點(diǎn)對焦域溫度分布的影響。許永華等[8]采用定點(diǎn)輻照2 s、停止1～5 s、輻照1～6次的輻照模式，根據(jù)磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)溫度圖焦域溫度是否達(dá)到65°C 來判斷靶區(qū)消融情況。許永華等[9]還通過MRI引導(dǎo)的HIFU 治療設(shè)備，選用輻照2 s、停止2～3 s 的治療模式對43例病人的51個(gè)子宮肌瘤進(jìn)行超聲治療，驗(yàn)證了MRI 引導(dǎo)的HIFU 治療子宮肌瘤的可行性和安全性。

本文借助數(shù)值模擬方法，通過構(gòu)建聲熱耦合模型，采用有限元法對組織區(qū)域進(jìn)行離散化，結(jié)合Westervelt 方程和Pennes 生物組織傳熱方程計(jì)算了HIFU 焦域的動態(tài)溫度場分布。并針對不同治療模式、不同治療深度以及不同組織中的焦域溫度分布進(jìn)行了計(jì)算，探討了這些參數(shù)的變化與焦域溫度變化之間的規(guī)律，構(gòu)建一種理論性的間歇式HIFU個(gè)性化治療中焦域溫度計(jì)算模型，結(jié)果有望為制定安全、有效的HIFU術(shù)前治療方案提供理論參考。

1 仿真原理與方法

1.1 Westervelt方程

二階流體黏滯的非線性傳播方程，即Westervelt[10-11]方程可計(jì)算焦域內(nèi)的聲場分布：

式(1)中，p為聲壓；ρ0為介質(zhì)密度；c0為介質(zhì)內(nèi)聲速；β= 1 +B/2A為非線性系數(shù)(其中B/2A為非線性聲參量)；δ=b/ρ0為與聲吸收系數(shù)相關(guān)的聲擴(kuò)散率，b為吸收參數(shù)，可表示為b=μ+2μ′+k(1/CV -1/CP)，μ是切邊黏滯系數(shù)，μ′是膨脹黏滯系數(shù)，k是熱傳導(dǎo)系數(shù)，CV是等體積熱容，CP等壓熱容。超聲在組織中傳播，由于靶區(qū)組織的黏滯熱吸收將部分聲能轉(zhuǎn)化為熱能導(dǎo)致靶區(qū)組織溫度瞬間升高并發(fā)生凝固性壞死。由聲強(qiáng)的空間梯度計(jì)算公式Q=-?·I可計(jì)算得出單位體積單位時(shí)間內(nèi)組織吸收的熱量Q(熱源)，其中聲強(qiáng)I=〈pv〉，p為聲壓，v為質(zhì)點(diǎn)振動速度，〈〉表示時(shí)間平均。凹球面聚焦換能器的聲場中，焦域處聲強(qiáng)可由表示，這里n取4，則熱源Q可表示為

1.2 Pennes生物熱傳導(dǎo)方程

為了準(zhǔn)確預(yù)測超聲能量轉(zhuǎn)化為熱量引起的靶區(qū)組織溫度場的變化，引入目前最為廣泛應(yīng)用于描述組織在超聲作用下的溫度場模型-Pennes 生物熱傳導(dǎo)方程：

其中，Tb和T分別為血流溫度和組織瞬時(shí)溫度，ρ0、C0和K分別為組織密度、比熱容和導(dǎo)熱系數(shù)；C=V ρbCb，其中V、ρb和Cb分別為單位體積組織的灌注率、血流密度和血流比熱容；Q(x，t)為超聲加熱熱源。本文重點(diǎn)研究在超聲作用下靶區(qū)組織的溫度變化與不同組織、治療模式和治療深度的關(guān)系，為了簡化計(jì)算，未考慮血流的影響，因此令ωb= 0后式(3)可簡化為

式(5)中，*表示進(jìn)行傅里葉變換，ν表示空間頻率坐標(biāo)。

設(shè)t=0 時(shí)刻初始溫度傅里葉變換為T*init(ν)，可通過式(6)得到解析解：

1.3 等效熱劑量

等效熱劑量[13]t43的計(jì)算公式如式(7)所示：

式(7)中，T為t時(shí)刻的溫度；R為常數(shù)，T ＞43°C時(shí)，R= 0.5；T ＜43°C 時(shí)，R= 0.25。本文將等效熱劑量大于240 min 以上區(qū)域定義為凝固性壞死區(qū)域。

2 數(shù)值仿真模型及仿真參數(shù)

2.1 數(shù)值仿真模型

建立HIFU 輻照組織的二維軸對稱仿真模型，如圖1所示，仿真區(qū)域?yàn)槌晸Q能器、水域環(huán)境以及離體組織模型；在模型邊界添加完美匹配層避免超聲傳播過程中的反射、衍射等現(xiàn)象對靶區(qū)聲場的影響。y軸為超聲傳播方向，x軸為換能器半徑方向。

圖1 模型示意圖Fig.1 Model diagram

仿真部分分為聲學(xué)模塊和熱學(xué)模塊，先計(jì)算聲學(xué)模塊提取聲軸面焦域聲強(qiáng)I得到Q= 2αI，設(shè)置分段函數(shù)fi(t)(i=1，2，3)，f1(t)(2 s-1 s-5 number，表示治療時(shí)間2 s，間隔時(shí)間1 s，治療次數(shù)5)、f2(t)(2 s-3 s-5 number，表示治療時(shí)間2 s，間隔時(shí)間3 s，治療次數(shù)5)、f3(t)(3 s-3 s-5 number，表示治療時(shí)間3 s，間隔時(shí)間3 s，治療次數(shù)5)表示間歇式治療模式，圖2為2 s-3 s-5 number 的治療模式。在熱學(xué)模塊中，將Q·fi(t)(i= 1，2，3)作為熱源加載到焦域處，計(jì)算不同治療模式下的焦域組織的溫度變化。

圖2 間歇式治療模式(2 s-3 s-5 number)Fig.2 Intermittent treatment mode (2 s-3 s-5 number)

2.2 仿真參數(shù)

計(jì)算中所用水和組織的參數(shù)[14-15]見表1～2，仿真中換能器參數(shù)見表3。

“小雪腌菜，大雪腌肉。”肉類在經(jīng)過陽光和鹽分的洗禮之后，變得堅(jiān)硬而結(jié)實(shí)，成為冬日里最扎實(shí)的依靠。風(fēng)雞、板鴨、臘肉、火腿、香腸……臘味是陳舊的氣息，是被時(shí)光挽留的味道，因此彌足珍貴。人們把奢侈的食材用鹽分保存，在寒冷的冬日里一點(diǎn)點(diǎn)享用。

表1 基頻和諧波對應(yīng)的不同介質(zhì)的聲吸收系數(shù)Table 1 The sound absorption coefficients of different media corresponding to fundamental and harmonic frequencies(單位: Np·m-1)

表2 室溫25 °C，模型中使用的材料屬性Table 2 The material properties used in the model when the Room temperature is 25 °C

表3 換能器參數(shù)Table 3 Transducer parameters

3 數(shù)值仿真結(jié)果及討論

3.1 聲場模型計(jì)算結(jié)果驗(yàn)證

基于Rayleigh 積分推導(dǎo)的O’Neil 方程[16]對凹球面換能器的聲場進(jìn)行計(jì)算，將其結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)值對本文的有限元方法進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果如圖3所示，本文通過有限元方法計(jì)算的結(jié)果與O’Neil 方程計(jì)算結(jié)果的相對誤差為0.55%，在焦點(diǎn)處聲壓最大值相對誤差為0.42%，驗(yàn)證了有限元法計(jì)算聲場的正確性。

圖3 不同方法下聲軸線聲壓幅值對比Fig.3 The amplitude comparison of sound pressure of sound axis under different methods

3.2 聲場模型計(jì)算結(jié)果

仿真過程中，通過設(shè)置換能器表面壓力大小表征換能器輸出聲功率，本文以0.8×106Pa 為例。圖4為在深度20 mm的肝臟組織中，采用f1(t)治療模式時(shí)諧波大小分布。圖5為聲軸方向各諧波幅值大小分布。

圖4 諧波分布Fig.4 Harmonic distribution

圖5 聲軸線方向上諧波幅值分布Fig.5 Amplitude in the central direction of sound axis

如圖4～5所示，HUFU輻照時(shí)其激勵(lì)聲壓較大，在焦域處具有較強(qiáng)的非線性效應(yīng)，產(chǎn)生二次以上的諧波[17]，因此計(jì)算生物熱傳導(dǎo)方程中的熱沉積時(shí)，需考慮各次諧波對熱源Q的影響，相較于基頻和二次諧波，高次諧波的聲壓幅值相對較小，同時(shí)也考慮聲壓的空間采樣間隔不可能無限小，難以獲取更高次的諧波。因此，式(2)中的n取4。

3.3 熱模型計(jì)算結(jié)果

3.3.1 治療深度對HIFU焦域溫度的影響

組織類型為肝臟組織，保持治療模式(f2(t))不變，探索治療深度對焦域溫度的影響。由圖6可知相同治療模式下，隨著深度的增大，治療結(jié)束時(shí)深部組織焦域溫升較淺部組織小，且深部組織溫升速率較后者慢。圖7(a)表示該模式治療結(jié)束即刻，不同治療深度的焦域溫度場；隨著治療深度的增加，焦域在聲軸方向上的溫度逐漸降低，有效溫升(溫升大于40°C)面積逐漸減小。如圖7(b)所示，凝固性壞死面積隨深度的增加逐漸減小，4 種深度下的凝固性壞死面積大小分別為41.48 mm2、22.4 mm2、11.04 mm2、4.52 mm2。

圖6 不同深度下焦域內(nèi)相同點(diǎn)的溫度隨時(shí)間的變化曲線Fig.6 The temperature change curve of the same point in the focal region at different depths

圖7 不同深度下焦域溫度場與不同深度下凝固性壞死面積Fig.7 Temperature field in focal region at different depths and the coagulative necrotic area at different depths

隨著治療深度的增加，超聲波在傳播過程中由于反射、散射等現(xiàn)象和組織對超聲波能量的吸收增大，部分超聲能量衰減，傳遞到焦域的超聲能量減少，導(dǎo)致深層組織焦域溫度較淺層低。對于深部腫瘤的治療，可根據(jù)病人的反映情況切換為單次治療時(shí)間長、時(shí)間間隔短的治療模式，使更多能量聚焦于焦點(diǎn)達(dá)到徹底殺死病變組織的目的。

3.3.2 組織類型對HIFU焦域溫度的影響

保持治療深度、治療模式(f2(t))相同，探索不同組織類型下HIFU 焦域溫升的影響。圖8～9 分別為不同組織HIFU 治療時(shí)焦域的溫升結(jié)果和溫度場分布結(jié)果。由圖8可知，肝臟組織在相同條件較脂肪組織焦域溫度低，溫升速率肝臟組織更慢；肝臟組織達(dá)到最高溫度用時(shí)15 s，而脂肪組織在第一個(gè)治療回合就達(dá)到相同溫度，時(shí)間縮短約2/3。相同治療模式下，肝臟組織和脂肪組織的焦域溫度場分布如圖9(a)和(b)所示，在相同時(shí)間內(nèi)脂肪組織的有效溫升面積較肝臟組織大。圖9(c)和(d)中肝臟組織和脂肪組織凝固性壞死面積分別為22.4和290 mm2。

圖8 不同組織焦域內(nèi)同一點(diǎn)溫度曲線Fig.8 The temperature curve of the same point in the focal region of different tissues

圖9 脂肪組織和肝臟組織焦域溫度分布圖及凝固性壞死面積Fig.9 The focal temperature distribution and the area of coagulative necrotic of adipose tissue and liver tissue

由于肝臟組織和脂肪組織的聲特性參數(shù)和熱特性參數(shù)的不同，超聲在聲通道傳播過程中能量衰減不同，造成靶區(qū)的能量沉積差異進(jìn)而影響焦域的溫度場。在臨床上治療較肥胖的患者時(shí)，由于脂肪層較厚，損失在脂肪層聲通道上的能量增加，到達(dá)靶區(qū)組織的能量減少從而降低了治療區(qū)域處的溫度，影響治療效果，此時(shí)應(yīng)調(diào)整治療模式，或在相同治療模式下加大換能器輸出功率以保證焦域處溫度維持在60°C以上。

3.3.3 治療模式對HIFU焦域溫度的影響

保持治療深度、組織類型相同，探索不同治療模式對HIFU 焦域溫升的影響。圖10 為在深度為20 mm 的肝臟組織中，3 種治療模式焦域內(nèi)相同點(diǎn)溫度曲線。時(shí)間間隔短的治療模式(f1(t))溫升速率快，單次治療時(shí)間長的治療模式(f3(t))焦域最高。圖11(a)為3種治療模式結(jié)束即刻焦域溫度場，單次治療時(shí)間長的治療模式(f3(t))由于熱量向周圍組織擴(kuò)散時(shí)間長，增大了有效溫升面積。圖11(b)分別為f1(t)、f2(t)和f3(t)三種治療模式下的凝固性壞死面積，大小分別為27.4 mm2、22.4 mm2和113.88 mm2。

圖10 不同治療模式下焦域內(nèi)相同點(diǎn)的溫度曲線Fig.10 The temperature curve of the same point in the focal region under different treatment modes

圖11 不同治療模式的焦域溫度場和凝固性壞死面積Fig.11 The temperature field of focal area and area of coagulated necrosis in different treatment modes

在臨床手術(shù)后期時(shí)刻，大部分腫瘤在HIFU 的熱效應(yīng)作用下產(chǎn)生不可逆的凝固性壞死，對于殘留的小部分腫瘤，可以切換治療時(shí)間小、時(shí)間間隔短的治療模式以減少臨床手術(shù)治療的總時(shí)間，降低過度治療造成健康組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

本文將考慮聲吸收衰減的Westervelt 方程和Pennes 熱傳導(dǎo)方程結(jié)合，對HIFU 輻照下組織的凝固性壞死進(jìn)行數(shù)值分析。針對有限時(shí)域差分法在求解非線性聲波動方程過程中存在的計(jì)算成本問題，采用偽譜法，將空間域的聲波傳播問題轉(zhuǎn)化為頻域問題，在降低了計(jì)算成本的同時(shí)，獲得了與傳統(tǒng)方法精度相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。另外，采用與上述一樣的方法求解Pennes生物熱傳導(dǎo)方程，相較于常規(guī)的有限時(shí)域差分法，也提升了溫度場的計(jì)算效率。仿真結(jié)果表明：

(1)隨著治療深度的增加，焦域內(nèi)溫度逐漸降低，深層組織焦域有效溫升面積減小，凝固性壞死面積隨著治療深度的增加逐漸減小；

(2)不同組織類型中由于聲速、衰減系數(shù)等聲學(xué)參數(shù)和導(dǎo)熱系數(shù)、比熱容等熱學(xué)參數(shù)的不同，在相同條件下的焦域溫度不同，相比于肝臟組織，能量更容易在沉積在脂肪組織中，進(jìn)而在聲通道上造成健康組織的損傷；

(3)治療模式是HIFU 治療過程中的重要影響因素。改變單次治療時(shí)間、治療時(shí)間間隔和治療次數(shù)等治療模式參數(shù)，焦域溫度場變化明顯。單次治療時(shí)間長、時(shí)間間隔短的治療模式對深層腫瘤的治療效果更好，但容易造成過度治療損傷聲通道上的健康脂肪組織。

可見，HIFU 治療過程中焦域溫度的監(jiān)控十分重要。目前，在臨床上MRI 引導(dǎo)的HIFU 治療設(shè)備可測量焦域及附近組織的溫升[18-19]，但設(shè)備成本較高、體積大等原因?qū)е缕潆y以普及。在下一步的研究工作中，作者將通過離體組織實(shí)驗(yàn)，借助熱電偶探針獲取焦域組織的溫度變化信息，與上述理論模型相結(jié)合，深入探討HIFU 焦域溫度的變化規(guī)律，為HIFU 臨床間歇式治療提供可供參考的研究數(shù)據(jù)支撐，提升HIFU的治療效率。