吳燕升，謝蕓，周劍國，劉秋玉，劉偉偉，高建東

實驗研究

矢志方對高尿酸血癥大鼠尿酸和脂質(zhì)代謝水平的影響

吳燕升1，謝蕓2，周劍國3，劉秋玉1，劉偉偉1，高建東1

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所，上海市中醫(yī)臨床肝腎疾病重點實驗室，上海 201203；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，上海 200011；3.上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院，上海 201601

觀察矢志方對不同病程高尿酸血癥大鼠尿酸和脂質(zhì)代謝水平的影響。160只SD大鼠隨機分為正常組、模型組、矢志方組和別嘌醇組，每組40只，除正常組外，其余各組給予氧嗪酸鉀（750 mg/kg）灌胃制備高尿酸血癥大鼠模型，矢志方組和別嘌醇組同時給予相應(yīng)藥物灌胃，實驗第3、5、7、11周各組取10只大鼠檢測腎功能（血尿酸、血尿素氮、血肌酐）、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]、血清及肝腎組織黃嘌呤氧化酶（XOD）活性及腎臟病理變化。與同一時間點正常組比較，模型組第11周TC、TG水平明顯升高（＜0.05），各時間點LDL-C、血尿酸水平及XOD活性均顯著升高（＜0.05），24 h尿酸排泄總量減少；與同一時間點模型組比較，矢志方組和別嘌醇組除第5周外血尿酸水平明顯降低，血清及肝腎組織各時間點XOD活性明顯降低（＜0.05，＜0.000 1），矢志方組第3、11周24 h尿酸排泄總量顯著增加（＜0.05），矢志方組第11周TC、TG和LDL-C水平明顯降低，各組大鼠血尿素氮及血肌酐水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。HE、PAS、Masson病理染色及電鏡超微結(jié)構(gòu)可見，矢志方可緩解腎小管炎癥和纖維化改變。矢志方可降低不同病程高尿酸血癥大鼠血尿酸水平，增加尿酸排泄量，改善脂質(zhì)代謝，延緩腎小管間質(zhì)纖維化。

高尿酸血癥；矢志方；尿酸；脂質(zhì)代謝；大鼠

流行病學(xué)調(diào)查及實驗研究顯示，高尿酸血癥與痛風(fēng)[1]、糖尿病[2-3]、代謝綜合征[4]、慢性心力衰竭[5]、銀屑病[6]、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[6-7]等有密切相關(guān)性。研究表明，尿酸濃度是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）早期腎功能衰竭的獨立危險因素，與CKD全因死亡率呈“J”型相關(guān)[8]。高水平尿酸可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞功能紊亂，慢性高尿酸血癥可導(dǎo)致腎小管間質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致腎功能喪失[9]。

近年來，大量研究從尿酸導(dǎo)致腎臟損傷的各病理階段探索具有降尿酸、保護腎臟損傷作用的藥物。如Meng等[10]發(fā)現(xiàn)黃芩素能降低尿酸水平，保護高尿酸血癥小鼠腎損傷；Chen等[11]發(fā)現(xiàn)祛濁通痹湯具有與別嘌醇不同方式的降尿酸作用。矢志方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院治療高尿酸血癥及尿酸性腎病的驗方，由車前子、芥子、王不留行和冬葵子組成，臨床治療高尿酸血癥和尿酸性腎病20余年，療效較好[12]。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，矢志方能降低高尿酸血癥大鼠血尿酸，抑制腎小管炎癥[13]，促進尿酸轉(zhuǎn)運蛋白表達[14]。然而現(xiàn)有研究均局限于單一時間段藥物降尿酸作用，忽視了高尿酸血癥及導(dǎo)致腎損傷的動態(tài)變化過程。基于此，本實驗觀察矢志方對不同病程高尿酸血癥大鼠的治療作用，跟蹤高尿酸血癥對腎臟的動態(tài)損傷過程，為矢志方臨床應(yīng)用提供更多實驗依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 動物

健康成年雄性SPF級SD大鼠160只，體質(zhì)量（200±20）g，北京西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，動物許可號SYXK（滬）2018-0016，動物倫理學(xué)編號SZY201512003。飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心，溫度25 ℃，相對濕度45%，12 h光照，自由攝食飲水，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周。

1.2 藥物

矢志方（王不留行、芥子、冬葵子各15 g，車前子30 g，批號分別為140220、LY1505016、160517HY、151225），飲片均購自上海藥房股份有限公司徐重道中藥飲片廠，委托國家中藥制藥工程技術(shù)研究中心制成復(fù)方顆粒劑；別嘌醇片，貨號05160702，上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，80 mg/片。

1.3 主要試劑與儀器

氧嗪酸鉀，批號20160623，山東中科泰斗化學(xué)有限公司；切片石臘，貨號69019361，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；甘油明膠封片劑（貨號G1402）、蘇木素-伊紅染色試劑盒（貨號G1005）、PAS染色試劑盒（貨號G1008），武漢賽維爾生物科技有限公司；黃嘌呤氧化酶（XOD）活性檢測試劑盒（貨號A002），南京建成生物工程研究所。全自動生化分析儀（AU5800），美國Beckman公司；自動組織脫水機（KD-TS3A）、生物組織冷凍包埋機（KD-BM）、攤片機（KD-P）、烘片機（KD-H），浙江省金華市科迪儀器設(shè)備有限公司；熒光顯微鏡＋數(shù)碼成像系統(tǒng)（Nikon80i），日本Nikon；透射電子顯微鏡（Tecnai G2 SpiritBiotwin），德國FEI公司。

2 實驗方法

2.1 分組、造模及給藥

160只雄性SD大鼠隨機分為正常組、模型組、矢志方組、別嘌醇組，每組40只。除正常組外，其余各組大鼠每日按750 mg/kg劑量灌胃氧嗪酸鉀混懸液制備高尿酸血癥大鼠模型，正常組予等體積蒸餾水灌胃，自由攝食飲水。矢志方組和別嘌醇組自造模第1日起給藥，矢志方組予矢志方藥液10.72 g/kg灌胃，別嘌醇組予別嘌醇溶液15 mg/kg灌胃，每日1次，給藥體積2 mL（相當(dāng)于臨床成人日用劑量10倍）。

2.2 尿酸、腎功能及血脂水平檢測

實驗第3、5、7、11周，每組取10只大鼠留取24 h尿液（禁食不禁水），全自動生化分析儀檢測尿液中尿酸濃度，計算24 h尿酸排泄總量（尿酸濃度×24 h尿量）。留尿后次日大鼠腹腔注射2.5%戊巴比妥鈉（2 mL/kg）麻醉，腹主動脈取血，分離血清，全自動生化分析儀檢測腎功能（血尿酸、血尿素氮、血肌酐）、血脂[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]。

2.3 病理觀察

2.3.1 HE染色

大鼠腎組織置于90%乙醇溶液固定48 h，脫水，浸蠟，包埋，制作腎組織石蠟切片（3 μm），行HE染色，石蠟切片脫蠟至水，蘇木素染細胞核，伊紅染細胞質(zhì)，脫水，中性樹膠封片。

2.3.2 PAS染色

石蠟切片脫蠟至水，0.5%高碘酸水溶液氧化10～15 min，Schiff試劑暗處浸染30～40 min，流水沖洗10 min，蘇木素染核30～60 s，1%鹽酸水溶液分化3 s，氨水返藍，無水乙醇脫水，正丁醇30 s，二甲苯透明，中性樹膠封片。顯微鏡下觀察，圖像采集分析。

2.3.3 Masson染色

石蠟切片脫蠟至水，Weigert鐵蘇木素染5 min，自來水洗，1%鹽酸乙醇分化，流水沖洗，麗春紅染色5～10 min，蒸餾水快速漂洗，磷鉬酸水溶液處理3～5 min，苯胺藍染色5 min，1%冰醋酸處理1 min，脫水，中性樹膠封片。顯微鏡下觀察，圖像采集分析。

2.4 超微結(jié)構(gòu)觀察

取1 mm×1 mm×1 mm腎皮質(zhì)部分，固定于2.5%戊二醛溶液，4 ℃避光保存。樣本樹脂包埋后，行超薄切片，枸櫞酸鉛和醋酸鈾染色。透射電鏡觀察腎皮質(zhì)近端小管上皮細胞及細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)改變。

2.5 黃嘌呤氧化酶活性測定

稱取腎皮質(zhì)和肝臟各20 mg，按1∶9（M∶V）加入生理鹽水，制備10%組織勻漿，2500 r/min離心10 min，取上清液備用。按試劑盒說明書檢測血清、肝腎組織XOD活性。

3 統(tǒng)計學(xué)方法

4 結(jié)果

4.1 一般狀況

實驗過程中各組大鼠精神較好，毛色光澤，對刺激反應(yīng)靈敏，食欲旺盛，體質(zhì)量增長較快。正常組第11周死亡1只，矢志方組第8、11周各死亡1只，別嘌醇組第11周死亡1只，均為灌胃不當(dāng)所致。第3、5周各組大鼠體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）；第7周，與同一時間點正常組比較，模型組和矢志方組大鼠體質(zhì)量明顯減輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），第11周各組大鼠體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)果見表1。

4.2 矢志方對高尿酸血癥大鼠尿酸水平的影響

各組大鼠血尿酸水平、24 h尿酸排泄總量隨造模及飼養(yǎng)時間延長而升高，與同一時間點正常組比較，模型組大鼠血尿酸水平顯著升高（＜0.05），除第5周外，尿酸排泄總量明顯減少（＜0.05，＜0.000 1）；與同一時間點模型組比較，除第5周外，矢志方組和別嘌醇組大鼠血尿酸水平明顯降低（＜0.05，＜0.000 1），矢志方組第3、11周尿酸排泄總量明顯增加（＜0.05）。結(jié)果見表2、表3。

4.3 矢志方對高尿酸血癥大鼠腎功能的影響

各組大鼠同一時間血尿素氮及血肌酐含量無明顯差異（＞0.05），結(jié)果見表4、表5。

4.4 矢志方對高尿酸血癥大鼠血脂水平的影響

與同一時間點正常組比較，模型組大鼠第11周TC、TG含量明顯增加，第3、5、7、11周LDL-C含量明顯增加（＜0.05）。與同一時間點模型組比較，矢志方組大鼠第5、11周TC含量減少，第11周TG含量減少，第5、7、11周LDL-C含量明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；別嘌醇組大鼠第5周TC、TG含量減少，第5、7、11周LDL-C含量明顯減少（＜0.05）。結(jié)果見表6～表8。

表1 各組大鼠不同時間點體質(zhì)量比較（±s，g，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05

表2 各組大鼠不同時間點血尿酸水平比較（±s，μmol/L，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05；與同一時間點模型組比較，#＜0.05，####＜0.000 1

表3 各組大鼠不同時間點24 h尿酸排泄總量比較（±s，μmol，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05，****＜0.000 1；與同一時間點模型組比較，#＜0.05

表4 各組大鼠不同時間點血尿素氮含量比較（±s，mmol/L，每組8～10只）

表5 各組大鼠不同時間點血肌酐含量比較（±s，μmol/L，每組8～10只）

表6 各組大鼠不同時間點TC含量比較（±s，mmol/L，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05；與同一時間點模型組比較，#＜0.05

表7 各組大鼠不同時間點TG含量比較（±s，mmol/L，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05；與同一時間點模型組比較，#＜0.05

表8 各組大鼠不同時間點LDL-C含量比較（±s，mmol/L，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05；與同一時間點模型組比較，#＜0.05

4.5 矢志方對高尿酸血癥大鼠腎組織病理形態(tài)的影響

HE染色顯示：正常組大鼠腎組織結(jié)構(gòu)基本正常；模型組大鼠偶見局部腎近曲小管上皮細胞腫脹，發(fā)生空泡變性，第7、11周炎性細胞浸潤增加，腎小管上皮細胞空泡變性增加并伴有細胞核脫落，腎小球未見明顯異常；矢志方組和別嘌醇組各時間點腎近曲小管上皮細胞腫脹減輕，鮮有空泡變性，炎癥細胞浸潤較模型組明顯改善。見圖1。

PAS及Masson染色顯示：正常組大鼠腎小管排列整齊，管壁均勻，管腔腔面內(nèi)側(cè)微絨毛形成的刷狀緣形態(tài)正常，基底部細胞內(nèi)陷形成基底褶，未見腎間質(zhì)纖維化；模型組大鼠偶見腎小管間質(zhì)炎性細胞浸潤，第3、5周未見明顯腎小管及間質(zhì)纖維化發(fā)生，第7周可見腎小管間質(zhì)及腎小球內(nèi)嗜藍染色明顯增多，第11周可見腎小球內(nèi)、腎小管管腔及間質(zhì)較前期出現(xiàn)明顯纖維化；矢志方組和別嘌醇組大鼠腎小管排列整齊，管壁均勻連續(xù)，在整個實驗周期內(nèi)腎小管間質(zhì)纖維化改變均不明顯。見圖2、圖3。

圖1 各組大鼠腎組織形態(tài)（HE染色，×400）

圖2 各組大鼠腎組織形態(tài)（PAS染色，×400）

圖3 各組大鼠腎組織形態(tài)（Masson染色，×400）

透射電鏡觀察顯示，正常組大鼠腎臟近端小管上皮細胞及附件結(jié)構(gòu)正常，腎小管排列整齊，微絨毛豐富、結(jié)構(gòu)清晰完整，線粒體豐富，無結(jié)構(gòu)損傷。第3周，模型組大鼠偶見死亡細胞，并可見死亡細胞碎片；矢志方組和別嘌醇組大鼠上皮細胞結(jié)構(gòu)無明顯改變。第5周，模型組和矢志方組腎臟近端小管均可見死亡細胞碎片，別嘌醇組可見微絨毛變性、線粒體結(jié)構(gòu)欠清晰。第7周，模型組可見上皮細胞變性、腫脹，死亡細胞增多，質(zhì)膜內(nèi)褶增多；矢志方組和別嘌醇組可見與模型組類似改變。第11周，模型組頻見死亡細胞，胞質(zhì)腫脹，內(nèi)容物釋放；矢志方組和別嘌醇組可見較多死亡細胞碎片，別嘌醇組微絨毛結(jié)構(gòu)破壞。見圖4。

注：A.死亡細胞碎片；B.微絨毛變性、線粒體結(jié)構(gòu)欠清晰；C.細胞空泡變性，胞質(zhì)腫脹，內(nèi)容物釋放；D.質(zhì)膜內(nèi)褶增多

4.6 矢志方對高尿酸血癥大鼠血清和肝、腎組織黃嘌呤氧化酶活性的影響

與同一時間點正常組比較，模型組大鼠各時間點血清和肝、腎組織XOD活性顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05，＜0.01，＜0.000 1）；與同一時間點模型組比較，矢志方組和別嘌醇組各時間點血清XOD活性明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05，＜0.000 1），矢志方組大鼠第3、11周肝、腎組織XOD活性明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），第5周矢志方組肝組織XOD活性顯著高于別嘌醇組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），其余時間點2組大鼠XOD活性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)果見表9、表10。

表9 各組大鼠不同時間點血清XOD活性比較（±s，U/L，每組8～10只）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05，****＜0.000 1；與同一時間點模型組比較，#＜0.05，####＜0.000 1

表10 各組大鼠不同時間點肝腎組織XOD活性比較（±s，U/L）

注：與同一時間點正常組比較，*＜0.05，**＜0.01，****＜0.000 1；與同一時間點模型組比較，#＜0.05，####＜0.000 1；與同一時間點別嘌醇組比較， ▲＜0.05

5 討論

高尿酸血癥患者血尿酸一般為正常人群的1.5～2倍，并且呈慢性進展性病程，故本研究用750 mg/kg氧嗪酸鉀灌胃制備高尿酸血癥大鼠模型，更符合臨床特點[15]。通過比較血尿酸水平發(fā)現(xiàn)，第3周各組大鼠血尿酸水平差異明顯，模型組血尿酸水平上升迅速而尿酸排泄能力較差，表明氧嗪酸鉀能抑制尿酸酶，提升血尿酸水平。第5周各組大鼠血尿酸水平緩慢上升，給藥組與模型組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），各組大鼠24 h尿酸排泄總量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻報道[16]一致。由于氧嗪酸鉀競爭性抑制尿酸酶活性，此時期可能出現(xiàn)尿酸酶反饋性激活，尿酸酶活性增強，促進尿酸水解后排出。隨著造模及用藥時間的累積，氧嗪酸鉀對尿酸酶的抑制作用趨于穩(wěn)定，第7、11周可見造模大鼠血尿酸水平穩(wěn)定升高，尿酸排泄總量明顯下降。

研究表明，較低血尿酸水平可能帶來類似高水平尿酸的風(fēng)險[17]，尿酸是機體糖、脂代謝的調(diào)節(jié)器[18]，與血脂水平存在明顯相關(guān)性。研究表明，高基線血尿酸是發(fā)生高LDL-C的獨立風(fēng)險因素，超過5年血尿酸升高也是發(fā)展成高LDL-C和高TG血癥的獨立危險因素[19]。亞洲及非洲人種尿酸水平與代謝綜合征的多種因素有關(guān)，如腰圍、體質(zhì)量指數(shù)、TG、TC等[20]。

根據(jù)高尿酸血癥臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痛風(fēng)”“痹證”“腰痛”“水腫”“石淋”“腎勞”等范疇?！兜は姆ā酚小胺嗜酥?jié)痛，多是風(fēng)濕與痰飲流注經(jīng)絡(luò)而痛，瘦人肢節(jié)痛，是血虛”?！陡裰掠嗾?痛風(fēng)論》提到“彼痛風(fēng)者，大率因血受熱，已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外摶，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛”。我們認為，本病病機為脾腎不足，兼夾濕濁、痰瘀，為本虛標(biāo)實之證。濕濁、痰瘀是基本病理因素，在病情發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)痰瘀互結(jié)。為此確立化痰祛濕、活血化瘀治法及中藥復(fù)方矢志方。方中芥子、車前子為君藥，共奏化痰祛濕、祛痰散結(jié)之效；配伍王不留行為臣，通絡(luò)逐瘀，使瘀血化，痰涎祛，津血運行通暢；車前子因其利水除濕之功甚殊，與王不留行及芥子相配，加強通絡(luò)滌痰之效；佐以冬葵子利水消導(dǎo)，使邪有去路，津行得通，而使化瘀祛痰之效更甚。諸藥合用，化痰祛濕、活血化瘀，則脈道得通，血行得暢，水道通利，津行不滯。本研究結(jié)果顯示，矢志方可降低高尿酸血癥大鼠血尿酸，改善脂質(zhì)代謝，延緩腎小管間質(zhì)纖維化，對不同病程階段的高尿酸血癥大鼠均有積極的治療作用。

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Effect ofPrescription on Serum Uric Acid and Lipid MetabolismLevel in Rats of Hyperuricemia

WU Yansheng1, XIE Yun2, ZHOU Jianguo3, LIU Qiuyu1, LIU Weiwei1, GAO Jiandong1

To observe the effects ofPrescription on serum uric acid and lipid metabolism level in rats with different courses of hyperuricemia.Totally 160 SD rats were divided into normal group, model group,Prescription group and allopurinol group, with 40 rats in each group. Except for the normal group, the other groups were given potassium oxazine (750 mg/kg) per day to prepare hyperuricemia rat models.Prescription group and the allopurinol group were given corresponding drugs simultaneously. On the 3rd, 5th, 7th, and 11th week of the experiment, 10 rats from each group were taken to test renal function (blood uric acid, blood urea nitrogen, blood creatinine), blood lipids (TC, TG, LDL-C), xanthine oxidation enzyme (XOD) activity of surem and kidney tissue and renal pathological changes.Compared with the normal group at the same time point, the TC and TG levels of the model group increased significantly at the 11th week (<0.05), and LDL-C levels increased significantly at each time point (<0.05), the blood uric acid level and XOD activity were significantly increased (<0.05), and the total amount of uric acid excretion in 24 h decreased. Compared with the model group at the same time point, the blood uric acid level ofPrescription group and allopurinol group was significantly reduced except the 5th week, and the XOD activity of serum and liver and kidney tissue was significantly decreased at each time point (<0.05,<0.000 1). The total amount of uric acid excretion in thePrescription group was significantly increased at the 3rd and 11th week (<0.05).Prescription group at 11th week TC, TG, LDL-C was significantly decreased (<0.05). There was no significant difference in the levels of blood urea nitrogen and blood creatinine in each group of rats (>0.05). The pathological staining of HE, PAS, Masson and the ultrastructure of electron microscopy could be seen.Prescription could alleviate renal tubular inflammation and fibrosis.Prescription can reduce blood uric acid levels in hyperuricemia rats with different courses, increase uric acid excretion, improve lipid metabolism, and delay tubular interstitial fibrosis.

hyperuricemia;Prescription; uric acid; lipid metabolism; rats

R285.5

A

1005-5304(2021)06-0052-07

10.19879/j.cnki.1005-5304.202010380

國家自然科學(xué)基金（81904126、81874437、81373613）

高建東，E-mail：gaojiandong@hotmail.com

（2020-10-31）

（2020-12-03；編輯：華強）