鄭燕,馬騰,鄭帥,呂志棟,王海波

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心,山東 青島 266100)

隨著乳癌治療方法研究的進(jìn)展與新方法的應(yīng)用,乳癌的手術(shù)方式越來越精準(zhǔn)化,尤其乳癌前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)和新輔助化療(NAC)的應(yīng)用,是乳房外科史上里程碑式的進(jìn)步[1]。SLNB使更多的乳癌病人保留了腋窩,減少了許多并發(fā)癥的發(fā)生,已成為臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性的浸潤性乳癌病人的標(biāo)準(zhǔn)處理方法[2]。NAC 能預(yù)測化療方案對(duì)病人的療效,同時(shí)縮小腫瘤,也成為乳癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[3]。但兩者是否可以結(jié)合起來,在NAC 后行SLNB 是否可行,尚缺乏理論基礎(chǔ)。國外相關(guān)研究雖然較多,但結(jié)果尚有很大爭議[4-6]。本研究通過比較亞甲藍(lán)、亞甲藍(lán)聯(lián)合核素與亞甲藍(lán)聯(lián)合吲哚氰綠(ICG)在NAC后SLNB中的效果,旨在評(píng)估3種示蹤方式在乳癌NAC后SLNB中的應(yīng)用價(jià)值,探討乳癌NAC后進(jìn)行SLNB的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2019年5月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心就診的142例浸潤性乳癌女性病人的臨床資料。病人術(shù)前均經(jīng)空心針穿刺活檢證實(shí)為原發(fā)性浸潤性乳癌(c T1-3N0-2M0),就診后完成6～8周期NAC,NAC 后在亞甲藍(lán)、亞甲藍(lán)聯(lián)合核素與亞甲藍(lán)聯(lián)合ICG 顯影下行SLNB 及腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(ALND)。其中完成NAC 后通過亞甲藍(lán)進(jìn)行示蹤行SLNB 及ALND 的乳癌病人55 例(亞甲藍(lán)組,A 組),完成NAC 后通過亞甲藍(lán)聯(lián)合ICG 進(jìn)行示蹤行SLNB及ALND 的乳癌病人45例(亞甲藍(lán)+ICG 組,B 組),完成NAC 后通過亞甲藍(lán)聯(lián)合核素進(jìn)行示蹤行SLNB 及ALND 的乳癌病人42例(亞甲藍(lán)+核素組,C組),3組病人的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 各組病人一般資料比較(例)

納入標(biāo)準(zhǔn):①我院病理科術(shù)后病理報(bào)告及免疫組化結(jié)果提示為浸潤性乳癌;②所有病人在術(shù)前均接受規(guī)范化的NAC,其中原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER-2)陽性病人NAC 方案為6周期的Tcb H(多西他賽聯(lián)合卡鉑及曲妥珠單抗)及8周期的EC-TH(表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽及曲妥珠單抗),HER-2陰性病人NAC 方案為8 周期的EC-T(表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽)和6周期的TEC(多西他賽聯(lián)合表柔比星及環(huán)磷酰胺);③經(jīng)全身檢查未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;④NAC后腋窩淋巴結(jié)臨床陰性(經(jīng)體格檢查、B 超、鉬靶及磁共振證實(shí))。排除標(biāo)準(zhǔn):①病人曾接受過腋窩部手術(shù);②病人腋窩部術(shù)前接受過放療;③未接受完整周期NAC病人;④對(duì)亞甲藍(lán)、ICG 及核素示蹤劑過敏病人。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),病人均在手術(shù)前簽署知情同意書。

1.2 試劑與儀器

ICG 注射液為丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限公司產(chǎn)品,規(guī)格每支20 mg(2 mL);10 g/L 亞甲藍(lán)注射液為江蘇濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司產(chǎn)品,每支25 mg;99mTc-硫膠體為青島大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科提供的標(biāo)準(zhǔn)試劑。儀器采用γ探測儀(REDS 1000,德國柯雷技術(shù)有限公司)和熒光成像儀(HH-C-01,海鴻基業(yè)科技發(fā)展有限公司)。

1.3 示蹤劑注射方法

亞甲藍(lán)組:術(shù)前吸取亞甲藍(lán)溶液1 mL,分別于乳暈周圍4點(diǎn)(3、6、9、12點(diǎn)鐘處)皮內(nèi)及皮下組織緩慢推注,3 min完成;亞甲藍(lán)+ICG 組:術(shù)前吸取亞甲藍(lán)注射液及100 g/L 的ICG 各1 mL,分別于乳暈周圍4點(diǎn)注入;亞甲藍(lán)+核素組:術(shù)前3～18 h到核醫(yī)學(xué)科于腫瘤部位皮內(nèi)及皮下注射核素,術(shù)前于乳暈周圍4點(diǎn)注射亞甲藍(lán)溶液1 mL。3組病人注射完畢后均按摩乳房約5 min。

1.4 手術(shù)方式

本文3組病人均先行SLNB,然后行ALND,最后常規(guī)行乳癌改良根治術(shù)或乳癌保乳術(shù)。

1.5 觀察指標(biāo)

比較3種示蹤方式SLNB的檢出情況、靈敏度、準(zhǔn)確率和假陰性率。以ALND 后的病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算靈敏度、準(zhǔn)確率和假陰性率:靈敏度=(SLN 陽性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù))×100%;準(zhǔn)確率=(SLN 真陽性和真陰性例數(shù)之和/檢測SLN總例數(shù))×100%;假陰性率=(SLN 假陰性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移例數(shù))×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,分類資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料(以表示)比較采用t檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各種示蹤方式診斷價(jià)值的比較

亞甲藍(lán)組55例病人中,檢出SLN 者53例,檢出率為96.36%(53/55),平均檢出SLN(2.47±1.03)個(gè);其中33例腋窩淋巴結(jié)陽性,27例SLN 陽性,6例SLN 假陰性,靈敏度為81.82%(27/33),假陰性率為18.18%(6/33),準(zhǔn)確率為88.68%(47/53)。亞甲藍(lán)+ICG 組45例病人中,檢出SLN 病人44例,檢出率為97.78%(44/45),平均檢出SLN(3.67±1.51)個(gè);其中23例腋窩淋巴結(jié)陽性,19例SLN 陽性,4例SLN 假陰性,靈敏度為82.61%(19/23),假陰性率為17.39%(4/23),準(zhǔn)確率為90.91%(40/44)。亞甲藍(lán)+核素組中42例病人,全部檢出SLN,檢出率為100.00%(42/42),平均檢出SLN(3.98±1.53)個(gè);其中25例腋窩淋巴結(jié)陽性,22例SLN 陽性,3例SLN 假陰性,靈敏度為88.00%(22/25),假陰性率為12.00%(3/25),準(zhǔn)確率為92.86%(39/42)。3組間比較,平均檢出SLN 個(gè)數(shù)差異有顯著性(F=12.136,P＜0.05),而檢出率、靈敏度、準(zhǔn)確率、假陰性率等差異均無顯著性(P＞0.05)。

2.2 化療前不同N 分期病人SLN 檢出個(gè)數(shù)對(duì)假陰性率影響

初始腋窩淋巴結(jié)陰性(N0)乳癌病人的假陰性率為7.14%(2/28),初始腋窩淋巴結(jié)陽性(N1-2)、SLN 檢出＞2枚者的假陰性率為9.68%(3/31),初始腋窩淋巴結(jié)陽性(N1-2)、SLN 檢出≤2枚病人的假陰性率為36.36%(8/22)。由以上結(jié)果可以看出,初始腋窩淋巴結(jié)陰性病人及初始腋窩淋巴結(jié)陽性而SLN 檢出＞2 枚的病人,假陰性率均小于10%,NAC后行SLNB可以被臨床接受;初始腋窩淋巴結(jié)陽性而SLN 檢出≤2枚的病人,SLNB 的假陰性率過高,需要行ALND。

3 討 論

乳癌是婦女常見的惡性腫瘤之一,全球每年被診斷為乳癌的病人超過100萬例[7]。但隨著NAC、靶向治療、新手術(shù)方式的逐漸出現(xiàn)與發(fā)展,乳癌死亡率在逐年下降,病人患病后的生活質(zhì)量也在逐步提升[8]。SLNB能使更多的乳癌病人保留腋窩,減少上肢水腫等并發(fā)癥的發(fā)生,已成為臨床上腋窩淋巴結(jié)陰性的浸潤性乳癌病人的標(biāo)準(zhǔn)處理方法。隨著NAC的逐漸普及,NAC后行SLNB的研究增多[9]。在常規(guī)的SLNB中,亞甲藍(lán)的單示蹤以及亞甲藍(lán)結(jié)合ICG 或核素的雙示蹤已成為主流的SLN 顯影方式[10],但NAC后的SLNB應(yīng)采用何種示蹤劑,現(xiàn)尚無定論。在2017年的St.Gallen會(huì)議中,對(duì)于NAC前處于c N0的病人專家同意行SLNB,對(duì)于NAC前腋窩淋巴結(jié)陽性而NAC 后病人腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)為陰性的病人,專家團(tuán)并未得出一致的結(jié)果[11];2018年《NCCN 乳腺癌臨床實(shí)踐指南》指出,病人NAC 后可行SLNB,但應(yīng)確保檢出淋巴結(jié)數(shù)大于2枚,同時(shí)使用亞甲藍(lán)和核素進(jìn)行雙示蹤[12-13]。但核素示蹤需要昂貴的設(shè)備和有放射性損害的示蹤劑,其臨床應(yīng)用受到制約[14]。因此,本研究對(duì)簡單便捷的亞甲藍(lán)示蹤以及亞甲藍(lán)聯(lián)合ICG 示蹤是否能起到同樣的效果進(jìn)行了探討。

本研究選擇青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心2018年1月—2019年5月經(jīng)空心針穿刺活檢證實(shí)為原發(fā)性浸潤性乳癌并完成6～8周期NAC 的病人142例(c T1-3N0-2M0),對(duì)3 種示蹤方式在NAC后SLNB 中的效果進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示,3種示蹤方式應(yīng)用于乳癌NAC后SLNB均有較高的檢出率,均可達(dá)到95%以上,其中亞甲藍(lán)聯(lián)合核素組達(dá)到100%,雙示蹤的檢出率略高于單示蹤,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3組靈敏度、準(zhǔn)確率及假陰性率比較,差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;雙示蹤的SLN 檢出數(shù)量明顯多于單示蹤,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而兩個(gè)雙示蹤組間比較差異無顯著意義。假陰性率的高低對(duì)于SLNB來說是一個(gè)重要的問題[15]。2014年,美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)(ASCO)公布了NAC 后行SLNB 的多項(xiàng)研究結(jié)果,提示NAC后行SLNB的假陰性率為4.6%～16.7%[16]。馬騰等[17]分析了國內(nèi)77例NAC 后行SLNB的乳癌病人的臨床資料,結(jié)果顯示假陰性率為15.38%。在腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳癌病人中,當(dāng)假陰性率的預(yù)期值低于10%時(shí),ALND 才能被SLNB所取代[18-19]。但是本文3組的假陰性率均大于10%,因此,NAC后行SLNB需慎重。

本文結(jié)果還顯示,NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性且NAC后仍為陰性的病人,其SLN 檢出的假陰性率為7.14%,提示NAC 后可進(jìn)行SLNB,以確定腋窩狀況進(jìn)行后續(xù)處理;NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性且NAC后為陰性、SLN 檢出＞2枚者的假陰性率為9.68%,提示NAC后行SLNB可以被接受;NAC前臨床腋窩淋巴結(jié)陽性且NAC 后為陰性、SLN 檢出≤2枚者的假陰性率為36.36%,假陰性率較高,需進(jìn)一步行ALND。該結(jié)果表明,對(duì)于NAC 前臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的病人,NAC后行SLNB的假陰性率可以被接受;對(duì)于NAC 前淋巴結(jié)陽性的病人,NAC后行SLNB時(shí)增加SLN 的檢出個(gè)數(shù),可以降低假陰性率。

總之,NAC后腋窩淋巴結(jié)臨床檢查為陰性的乳癌病人,如果保證SLN 檢出＞2枚,則假陰性率較低,可以考慮行SLNB。3 種示蹤方式SLNB 的檢出率、靈敏度、準(zhǔn)確率及假陰性率等差異無顯著性,而雙示蹤法SLN 的檢出個(gè)數(shù)明顯高于單示蹤法,因此,NAC 后SLNB 更推薦用雙示蹤法。相對(duì)于核素,ICG 具有用法簡單、費(fèi)用低廉、無放射性污染等優(yōu)點(diǎn)[20],亞甲藍(lán)聯(lián)合ICG 示蹤更適合臨床推廣。