劉波,王海波,潘寶軍,毛艷

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部,山東 青島 266003;2 棗莊市立醫(yī)院新城分院普外科;3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心;4 昌樂縣人民醫(yī)院乳腺甲狀腺外科)

乳癌新輔助化療在降期保乳、增加病人手術(shù)機(jī)會(huì)及指導(dǎo)后期用藥等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[1-2],而腋窩淋巴結(jié)評(píng)估對(duì)乳癌病人的預(yù)后至關(guān)重要。近年來,前哨淋巴結(jié)活檢已替代腋窩淋巴結(jié)清掃成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳癌病人腋窩狀態(tài)評(píng)估的首選方式[3]。對(duì)于新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陰性病人的前哨淋巴結(jié)活檢基本已達(dá)成共識(shí),但對(duì)于新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性和準(zhǔn)確性仍存爭議,該部分病人能否避免腋窩淋巴結(jié)清掃成為外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究旨在探討乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月—2019年12月青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心收治的T1～3N1～2M0乳癌病人86例。所有病人均經(jīng)乳房腫瘤空心針穿刺活檢確診為乳癌,并經(jīng)全身檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有病人術(shù)前體檢和(或)影像學(xué)檢查(超聲、胸部CT 或MRI)提示腋窩淋巴結(jié)異常,并行超聲引導(dǎo)下腋窩淋巴結(jié)空心針穿刺活檢,病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移。入組病人手術(shù)前接受4～8周期新輔助化療,且每2周期進(jìn)行療效評(píng)估,依據(jù)RE-CIST 實(shí)體瘤評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),腋窩淋巴結(jié)由陽性降期為臨床陰性。新輔助化療的方案主要為TA、TAC、EC-T(H)、TCb H 等。

入組病人年齡為26～72歲,平均52.3歲,其中絕經(jīng)前44例(51.2%),絕經(jīng)后42例(48.8%)。體質(zhì)量指數(shù)(BMI)＜25 kg/m2病人50 例(58.1%),≥25 kg/m2病人36例(41.9%)。有乳癌家族史7例(8.1%),有其他惡性腫瘤家族史19例(22.1%),無腫瘤家族史60 例(69.8%)。腫瘤分期T1期者33例(38.4%),T2期者36 例(41.9%),T3期者16 例(18.6%);淋巴結(jié)分期N1期79例(91.9%),N2期7例(8.1%)。Luminal A 型病人23例(26.7%),Luminal B型病人16 例(18.6%),三陰性病人19 例(22.1%),人表皮生長因子受體-2(HER2)過表達(dá)型(激素受體陰性)病人28例(32.6%)。

1.2 腋窩淋巴結(jié)的處理

新輔助化療后所有病人均先行前哨淋巴結(jié)活檢術(shù),然后行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。前哨淋巴結(jié)活檢采用亞甲藍(lán)單示蹤法或亞甲藍(lán)聯(lián)合吲哚菁綠雙示蹤法。具體步驟如下:病人麻醉成功后,將10 g/L 亞甲藍(lán)2 mL或10 g/L亞甲藍(lán)1 mL 聯(lián)合10 g/L 吲哚菁綠1 mL 注射于患側(cè)乳暈區(qū)皮下或皮內(nèi),按摩10～15 min后切開皮膚,沿藍(lán)染淋巴管尋找藍(lán)染淋巴結(jié),采用雙示蹤法者在吲哚菁綠探測(cè)儀的引導(dǎo)下沿藍(lán)染淋巴管和熒光尋找藍(lán)染和(或)熒光顯像淋巴結(jié),并切除該淋巴結(jié),標(biāo)記為前哨淋巴結(jié)。術(shù)中對(duì)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行觸診,如發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié),一并切除送術(shù)中冷凍病理檢查。最終結(jié)果以石蠟切片病理檢查結(jié)果為準(zhǔn)。

1.3 病理檢查

切除的乳癌組織及淋巴結(jié)均常規(guī)石蠟包埋,連續(xù)切片,行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學(xué)染色。

1.4 前哨淋巴結(jié)評(píng)估的相關(guān)定義

靈敏度=前哨淋巴結(jié)陽性例數(shù)/腋窩淋巴結(jié)陽性例數(shù)×100%;準(zhǔn)確率=(前哨淋巴結(jié)真陽性+真陰性例數(shù))/總例數(shù)×100%;假陰性率=前哨淋巴結(jié)假陰性例數(shù)/(前哨淋巴結(jié)真陽性+假陰性例數(shù))×100%;檢出率=檢出例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,率的比較采用卡方檢驗(yàn),以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率、檢出率、準(zhǔn)確率和靈敏度

本組病人乳癌的病理完全緩解率為29.1%(25/86),腋窩淋巴結(jié)病理完全緩解率為36.0%(31/86)。86例病人中,47例(54.7%)前哨淋巴結(jié)活檢采用亞甲藍(lán)單示蹤法,39例(45.3%)采用亞甲藍(lán)聯(lián)合吲哚菁綠雙示蹤法;35例(40.7%)前哨淋巴結(jié)取出＜3枚,51例(59.3%)取出≥3枚。前哨淋巴結(jié)活檢能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)腋窩淋巴結(jié)狀況者77例,其整體檢出率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%(86/86)、16.4%(9/55)、89.5%(77/86)和83.6%(46/55)。單示蹤法前哨淋巴結(jié)活檢的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%(47/47)、20.0%(6/30)、87.2%(41/47)和80.0%(24/30);雙示蹤法前哨淋巴結(jié)活檢的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%(39/39)、12.0%(3/25)、92.3%(36/39)和88.0%(22/25)。前哨淋巴結(jié)取出＜3枚病人前哨淋巴結(jié)活檢的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%(35/35)、29.2%(7/24)、80.0%(28/35)和70.8%(17/24);取出≥3枚者檢測(cè)的成功率、假陰性率、準(zhǔn)確率和靈敏度分別為100.0%(51/51)、6.5%(2/31)、96.1%(49/51)和93.5%(29/31)。

2.2 影響前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率和準(zhǔn)確率的相關(guān)因素

單因素分析顯示,年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、臨床T分期、HER2狀態(tài)、家族史、示蹤方法等均不影響前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率和準(zhǔn)確率;與臨床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出＜3 枚的病人相比較,臨床N1分期、BMI＜25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人的假陰性率明顯降低,準(zhǔn)確率明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.120～81.371,P＜0.05)。見表1。

表1 影響前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率和準(zhǔn)確率的相關(guān)因素分析

3 討 論

前哨淋巴結(jié)活檢已替代腋窩淋巴結(jié)清掃成為臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳癌腋窩手術(shù)的首選方式,避免了腋窩淋巴結(jié)清掃帶來的淋巴水腫、肢體麻木等不良反應(yīng),減輕了病人的創(chuàng)傷[4-5]。新輔助化療能夠使20%～40%病人的腋窩淋巴結(jié)降期[6-8],但新輔助化療也可能會(huì)影響淋巴回流的途徑,引起淋巴結(jié)纖維化,進(jìn)而阻塞淋巴管,減弱示蹤劑的效果,最終導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)活檢的檢出率低、假陰性率高、準(zhǔn)確性差。因此,對(duì)于新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人的前哨淋巴結(jié)活檢存在很大爭議[9-11]。目前已有SENTINA、ACOSOG-Z1071、SN-FNAC和GANEA2等4項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)探討了新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)降期為臨床陰性乳癌病人的前哨淋巴結(jié)活檢的可行性[12-15],但其結(jié)論尚需要更多的證據(jù)支持。

本研究前瞻性分析86例新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)陰病人前哨淋巴結(jié)活檢的可行性,結(jié)果顯示,病人的整體檢出率為100.0%。SENTINA 臨床試驗(yàn)顯示,c N1新輔助化療后降期至yc N0病人前哨淋巴結(jié)的檢出率為80.4%[12];ACOSOG-Z1071研究結(jié)果顯示,前哨淋巴結(jié)的檢出率為92.8%[13];GANEA2的研究結(jié)果顯示,前哨淋巴結(jié)的檢出率為79.5%[15]。本研究的結(jié)果較既往研究的檢出率高,這可能與入組人群差別有關(guān),本研究入組人群主要為T1～2N1M0病人,分期較早;也可能與病人新輔助化療前均于體表進(jìn)行增大淋巴結(jié)的標(biāo)記有關(guān),標(biāo)記對(duì)前哨淋巴結(jié)的檢出有一定的幫助。雖然目前已有研究提示穿刺時(shí)放置標(biāo)記夾標(biāo)記淋巴結(jié)可以提高檢出率[16],但國內(nèi)很多基層醫(yī)院尚不能開展該項(xiàng)技術(shù)。體表標(biāo)記方便可行,可能會(huì)提高前哨淋巴結(jié)檢出率,但需要更大樣本量、多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率一般較高,文獻(xiàn)報(bào)道多超過10%[12-15,17]。本研究中病人整體前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為16.4%,與上述文獻(xiàn)報(bào)道較一致。既往研究認(rèn)為,前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率＜10%為可接受范圍[3,18]。本研究單因素分析結(jié)果顯示,臨床N1分期、BMI＜25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率較對(duì)照組明顯降低,與既往臨床試驗(yàn)結(jié)果一致[12-15]。SENTINA 臨床研究顯示,雙示蹤較單示蹤可以進(jìn)一步降低假陰性率;并且隨著前哨淋巴結(jié)取出數(shù)目的增加,假陰性率下降,當(dāng)取出前哨淋巴結(jié)超過2枚時(shí)假陰性率降至10%以下[12]。ACOSOG-Z1071臨床試驗(yàn)也得出了相同的結(jié)論,即雙示蹤相比單示蹤可以使假陰性率從20.3%降至10.8%,而當(dāng)檢出前哨淋巴結(jié)≥3枚時(shí),假陰性率可降至9.1%[13]。GANEA2 臨床研究的結(jié)果也支持上述結(jié)論,即當(dāng)檢出前哨淋巴結(jié)≥2枚時(shí),其假陰性率可降至7.8%[15]。我們前期研究已證實(shí),藍(lán)染聯(lián)合吲哚菁綠示蹤與藍(lán)染聯(lián)合核素示蹤在乳癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢中具有相似的檢出率、靈敏度、準(zhǔn)確率及假陰性率[19]。但本研究中雙示蹤與單示蹤前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率及準(zhǔn)確率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮原因可能與樣本量不足、群體特征單一等因素有關(guān),下一步研究將適度增加樣本量及人口學(xué)差異,仔細(xì)分析示蹤方法對(duì)淋巴活檢診斷效能的影響。有研究提示,在腋窩淋巴結(jié)穿刺時(shí)進(jìn)行標(biāo)記夾標(biāo)記,于術(shù)中取出該標(biāo)記淋巴結(jié),可以進(jìn)一步降低假陰性率[16];還有研究正在探索黑色文身標(biāo)記淋巴結(jié)的可行性[20]。ENOKIDO 等[21]研究發(fā)現(xiàn),分子分型也影響前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率,HER2過表達(dá)和三陰性乳癌病人的假陰性率分別為3.2%和10.5%,而Luminal型乳癌病人為42.1%。但本研究結(jié)果顯示,分子分型并不是影響假陰性率的因素,結(jié)果不一致可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的準(zhǔn)確率也備受關(guān)注,一般準(zhǔn)確率超過90%認(rèn)為臨床可接受[3,18]。本研究中病人前哨淋巴結(jié)活檢的整體準(zhǔn)確率為89.5%,臨床N1分期、BMI＜25 kg/m2、乳癌病理檢查完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出≥3枚病人的準(zhǔn)確率較臨床N2分期、BMI≥25 kg/m2、乳癌病理檢查未完全緩解、前哨淋巴結(jié)取出＜3枚的病人明顯增高,這與既往研究結(jié)果一致[22]。乳癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢是可行的,但是對(duì)于腋窩淋巴結(jié)降期為臨床陰性病人的遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)較少,尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)該部分病人前哨淋巴結(jié)活檢能夠替代腋窩淋巴結(jié)清掃。KANG 等[23]對(duì)韓國1 247例病人進(jìn)行回顧性研究,結(jié)果顯示,腋窩淋巴結(jié)經(jīng)新輔助化療后降期為臨床陰性病人前哨淋巴結(jié)組與腋窩淋巴結(jié)清掃組的4年無腋窩淋巴結(jié)復(fù)發(fā)生存率分別為97.8%和99.0%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這為前哨淋巴結(jié)活檢替代腋窩淋巴結(jié)清掃提供了依據(jù),但還需要前瞻性臨床研究的證實(shí)。事實(shí)上,針對(duì)接受保乳術(shù)或乳房切除術(shù)的乳癌病人,無論是性別、絕經(jīng)情況、BMI、臨床分期、家族史、乳癌病理檢查緩解情況等指標(biāo)有何差異,前哨淋巴結(jié)未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移癥狀甚至只是出現(xiàn)輕微轉(zhuǎn)移癥狀均可考慮不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃治療,但對(duì)于宏轉(zhuǎn)移病人必須聯(lián)合腋窩淋巴結(jié)清掃甚至可結(jié)合腋窩-鎖骨放射治療[24]。本研究數(shù)據(jù)則進(jìn)一步說明,針對(duì)新輔助化療的病人,以上處理手段可能同樣適用,但更詳細(xì)的適應(yīng)指標(biāo)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深入的調(diào)查研究。

綜上所述,乳癌新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)陽性降期為臨床陰性病人,前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率較高,尚未達(dá)到指南可接受標(biāo)準(zhǔn),但對(duì)于臨床N1分期、BMI＜25 kg/m2、取出前哨淋巴結(jié)≥3 枚的病人,假陰性率可明顯降低,準(zhǔn)確率提高,這提示選擇合適的病人進(jìn)行前哨淋巴結(jié)活檢仍是可行的。