趙芳 裴超 蔡志鵬 張紅
2030年,據(jù)預(yù)測全球糖尿病罹患率約為4.4%。雖然2000年估計有1.71億糖尿病患者,但預(yù)計到2030年,其數(shù)量將增加一倍余,達(dá)到3.66億[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是不可逆的視力障礙和失明的主要原因,幾乎35%的糖尿病患者受到其影響。DR是糖尿病導(dǎo)致的嚴(yán)重的眼部微血管并發(fā)癥,由于長期高血糖的影響,視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞,視網(wǎng)膜微小血管和神經(jīng)元受到損害;眼底出現(xiàn)不同程度的微血管瘤、滲出、出血、靜脈改變、新生血管生成等病變[2]。
光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)是近年來發(fā)展起來的一種快速而安全的評估視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的新技術(shù),具有比傳統(tǒng)FFA更高的對比度和分辨率,能使視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)無創(chuàng)可視化,并允許在毛細(xì)血管水平上精確評估血管損傷。既往我們使用OCTA時發(fā)現(xiàn)DR患者淺層毛細(xì)血管叢血流密度(SCP)、深層毛細(xì)血管叢血流密度(DCP)和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的血流密度均降低。有研究發(fā)現(xiàn),DR患者的脈絡(luò)膜血管指數(shù)(CVI)較正常人低,且CVI與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)層厚度呈正相關(guān),與外核層、光感受器細(xì)胞層和脈絡(luò)膜厚度呈負(fù)相關(guān)[3]。超廣角掃頻源OCTA(SS-OCTA)是繼時域OCT、普通頻域 OCT之后的第三代頻域OCT技術(shù)。與前兩代OCT技術(shù)相比,具有掃描速度更快、圖像信噪比更高、穿透深度更深的特點。SS-OCTA在成像深度上比普通頻域OCT具有明顯的優(yōu)勢,1050 nm波長光線在眼底不容易被組織吸收,在白內(nèi)障、眼底出血、脈絡(luò)膜疾病等的診斷中具有重要參考價值。SS-OCTA改變了我們接近脈絡(luò)膜的方式,可以直接對CVI以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注進(jìn)行自動測量。本研究采用二元Logistic回歸分析對本院收治的120例DR及非DR(NDR)患者采集到的SS-OCTA數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究,以便為早期DR的篩查工作提供臨床依據(jù)。
1.1 一般資料收集2020年9月至2021年4月于本院就診的2型糖尿病120例患者的臨床資料,所有患者均簽署知情同意書,根據(jù)患者是否合并DR,分為DR組(n=60)與NDR組(n=60)。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):既往診斷為2型糖尿病或者經(jīng)非同日3次靜脈空腹血糖>7.0 mmol·L-1、隨機血糖>11.1 mmol·L-1的首診患者。DR診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷為2型糖尿病;(2)符合國際眼科協(xié)會發(fā)布的DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],眼底檢查視網(wǎng)膜有典型的微血管瘤、滲出、出血、靜脈串珠樣改變及視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常,眼底熒光血管造影顯示片狀無灌注區(qū)等,或發(fā)生增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2型糖尿病或DR的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡20~80歲;(3)視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)清晰;(4)患者知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除患有其他視網(wǎng)膜疾病者,如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、 視網(wǎng)膜動脈阻塞、高血壓視網(wǎng)膜病變等;(2)排除屈光間質(zhì)不清、核性白內(nèi)障患者,排除固視、配合欠佳者;(3)排除OCT顯示視網(wǎng)膜明顯水腫、視網(wǎng)膜脫離者。
1.2 測量方法所有受試者均行SS-OCTA[視微影像(河南)科技有限公司,型號:VG200D]掃描,所有掃描均在滴用5 g·L-1復(fù)方托吡卡胺滴眼液和100 g·L-1去氧腎上腺素散瞳后采集圖像。采用3 mm×3 mm模式進(jìn)行en face和B-scan掃描,自動獲得以下測量值:黃斑中心凹厚度(CMT)、視網(wǎng)膜外層厚度、SCP(去除大血管)、DCP、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注(CPI)、CVI,采用手動分層對圖像進(jìn)行分層后得出RPE層、光感受器細(xì)胞層(IS/OS;即從外界膜到RPE層上界)的厚度值。所有掃描均由同一名經(jīng)驗豐富的操作員進(jìn)行。
2.1 一般資料兩組患者臨床資料對比見表1。由表1可見,DR組患者年齡高于NDR組,糖尿病病程長于NDR組,男性患者占比高于NDR組,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05);NDR組患者的IS/OS厚度、DCP、CPI、SCP(除去大血管)均高于DR組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.001);DR組與NDR組患者的CMT、視網(wǎng)膜外層厚度、RPE層厚度、CVI相比,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。
表1 兩組患者的臨床資料特征
2.2 單因素Logistic回歸分析通過單因素Logistic回歸對所有因素進(jìn)行初篩后發(fā)現(xiàn),年齡、性別、糖尿病病程、IS/OS層厚度、DCP、CPI、SCP(除去大血管)與DR發(fā)病存在相關(guān)性(均為P<0.05),CMT、視網(wǎng)膜外層厚度、RPE層厚度、CVI與DR發(fā)病均不相關(guān)(均為P>0.05)(表2)。
表2 DR患者單因素Logistic回歸結(jié)果分析
2.3 多因素Logistic回歸分析采用逐步回歸法自動篩選有意義的變量。多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明,IS/OS層厚度,DCP、糖尿病病程、SCP(去除大血管)是DR發(fā)病的獨立危險因素(表3)。將上述多因素分析變量引入多元回歸方程,建立其預(yù)測模型為:Logit(p)=32.371-0.200×SCP(除去大血管)-0.320×DCP-0.182×(IS/OS層厚度)。
表3 DR患者多因素Logistic回歸分析結(jié)果
2.4 構(gòu)建ROC曲線評價Logistic回歸預(yù)測模型模型系數(shù)總檢驗P<0.001,表明模型總體有意義,經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗,χ2=13.066,P=0.110,說明模型預(yù)測概率與實際發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,表明模型擬合優(yōu)度較好。通常ROC曲線的AUC取值范圍為0≤AUC≤1,在AUC大于0.5的情況下,AUC越接近于1說明診斷的準(zhǔn)確性越高。一般認(rèn)為0.5
表4 Logistic回歸各預(yù)測模型的ROC曲線的AUC
圖1 Logistic回歸各預(yù)測模型的ROC曲線
近年來,DR發(fā)病率逐年升高,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。目前DR的發(fā)病機制尚不明確,使得臨床中對DR 的認(rèn)識存在局限,對其發(fā)病相關(guān)危險因素的研究可以為早期防治提供依據(jù)。本研究基于SS-OCTA檢測結(jié)果,采用Logistic回歸對危險因素進(jìn)行分析,以期為本病臨床防治提供思路。
本研究的結(jié)果中,DR組男性患者占比較NDR組高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,這一結(jié)果與Damian等[3]的研究結(jié)果一致,考慮可能與男性嗜煙酒比例相對更高相關(guān)。本研究中DR患者的發(fā)病與較長的糖尿病病程、較大的年齡相關(guān)。Zhang等[5]研究也發(fā)現(xiàn)了DR患病率與較長的糖尿病病程[OR=1.06;95%CI為1.03~1.10]之間存在關(guān)聯(lián)。
在本研究結(jié)果中,SCP(除去大血管)、DCP血管密度及IS/OS層厚度是早期DR發(fā)病的獨立危險因素。DR是糖尿病微血管病變的長期表現(xiàn),影響近50%的糖尿病患者,視網(wǎng)膜內(nèi)血管包含兩種不同的毛細(xì)血管叢,SCP位于神經(jīng)纖維和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層,而DCP位于內(nèi)核層和外叢狀層的外緣。本研究結(jié)果顯示,DR患者的SCP(除去大血管)、DCP較NDR患者降低,Carnevali等[6]、Dimitrova等[7]基于OCTA的研究結(jié)果顯示,NDR患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜SCP和DCP的血管密度顯著降低。
脈絡(luò)膜毛細(xì)血管為視網(wǎng)膜外層提供氧氣和代謝交換,包括RPE層和光感受器細(xì)胞層。RPE-光感受器復(fù)合體在視網(wǎng)膜中具有最高的代謝需求,視網(wǎng)膜循環(huán)提供了約15%的光感受器內(nèi)節(jié)代謝活性,當(dāng)缺氧導(dǎo)致脈絡(luò)膜循環(huán)受損時,視網(wǎng)膜循環(huán)外層的氧氣供應(yīng)增加,表明脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜循環(huán)均供應(yīng)光感受器細(xì)胞的代謝需求。由于脈絡(luò)膜毛細(xì)血管本身不具有自動調(diào)節(jié)功能,當(dāng)脈絡(luò)膜循環(huán)下降時,進(jìn)一步的外層毛細(xì)血管叢受損導(dǎo)致光感受器細(xì)胞損傷。但目前尚不清楚脈絡(luò)膜改變是視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的原因還是結(jié)果。Nagaoka等[8]研究NDR患者的臨床前改變,結(jié)果顯示,與DR患者相比,NDR患眼的脈絡(luò)膜黃斑中心凹血流面積顯著減少,提示DR患者的早期血液循環(huán)受損可能始于黃斑中心凹脈絡(luò)膜層。本研究對兩組患者CPI進(jìn)行卡方檢驗發(fā)現(xiàn),DR組CPI明顯小于NDR組,與Nagaoka等[8]的研究結(jié)果一致。據(jù)此我們推測,DR組患者IS/OS層變薄與CPI減少相關(guān),脈絡(luò)膜缺血使IS/OS層得不到滋養(yǎng),故而IS/OS層厚度變薄。Borrelli等[9]通過對NPDR患者橢圓體區(qū)反射率的測量發(fā)現(xiàn),脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注與IS/OS層的健康有著很強的聯(lián)系,強調(diào)了視網(wǎng)膜外層對脈絡(luò)膜營養(yǎng)和氧合的依賴性[10]。這也解釋了本結(jié)果中DR組患者IS/OS層變薄,源于脈絡(luò)膜缺氧后對IS/OS層的滋養(yǎng)減少。Gella等[11]和Tonade等[12]均認(rèn)為,光感受器細(xì)胞層厚度的減少,可以通過光感受器細(xì)胞本身對潛在損傷性升高的葡萄糖環(huán)境產(chǎn)生的超氧化物和可溶性炎癥因子增加來解釋。
CVI是血管腔面積與脈絡(luò)膜總面積的比值,是一種新的生物測量指標(biāo),正在逐漸被應(yīng)用于各種眼部疾病的脈絡(luò)膜結(jié)構(gòu)觀測中。盡管吲哚菁綠血管造影被認(rèn)為是脈絡(luò)膜檢查的金標(biāo)準(zhǔn),但由于具有侵入性,吲哚菁綠血管造影較少作為監(jiān)測工具的優(yōu)先選擇[13]。有證據(jù)表明,糖尿病患者脈絡(luò)膜血管的大小和密度均降低,如Ferrara等[14]研究顯示,糖尿病患者Sattler層和Haller層的中間和大血管丟失,DR患者的CVI較正常人降低。本研究結(jié)果提示,DR組與NDR組CVI差異無統(tǒng)計學(xué)意義,結(jié)論的不同可能與測量的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜區(qū)域面積不同或不同的儀器類型CVI的算法、測量手段存在差異等有關(guān)。
本研究通過二元Logistic回歸建立DR發(fā)病概率預(yù)測模型,糖尿病病程、SCP(除去大血管)、IS/OS層厚度、DCP在分析中均具有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)入回歸方程分析,采用ROC曲線法對概率預(yù)測模型進(jìn)行評價,預(yù)測準(zhǔn)確率高達(dá)95.1%,說明模型預(yù)測效果較好,能較為準(zhǔn)確地預(yù)測DR發(fā)病率。該模型能夠提供定量決策依據(jù),這對于臨床醫(yī)生對患者的快速診斷及早期干預(yù)很有利,為早期篩查DR提供方便、快捷的工具。