胡小燕，周 華，符一騏，陸 明，周建英

臨床侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）主要發(fā)生在免疫缺陷的宿主中，如血液系統(tǒng)腫瘤、實(shí)體器官移植或造血干細(xì)胞移植、先天性或后天性免疫缺陷，以及使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制藥物等[1]。IPA主要的危險(xiǎn)因素是粒細(xì)胞缺乏，其發(fā)生率隨著粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間和程度而增加；在實(shí)體器官移植患者中，侵襲性曲霉感染率也在增加，尤其是肺和心肺移植患者[2]；其他免疫缺陷包括艾滋病患者，或長期接受糖皮質(zhì)激素治療的慢性阻塞性肺疾病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，入住重癥監(jiān)護(hù)室患者等[3]。本研究對(duì)2015年1月—2019年3月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的具有免疫缺陷的侵襲性肺曲霉感染患者臨床特征進(jìn)行分析，為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料來源

1.1.1 研究對(duì)象 2015年1月—2019年3月在本院住院患者中，符合IPA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者101例。將這些患者分為5組：粒細(xì)胞缺乏組、實(shí)體器官移植組、慢性阻塞性肺疾病組、結(jié)締組織病組、慢性腎病組。粒細(xì)胞缺乏定義為外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，且持續(xù)時(shí)間＞10 d。

1.1.2 資料收集 查閱病史，綜合分析患者臨床癥狀、體征、影像學(xué)、微生物及病理檢測(cè)結(jié)果，將確診、擬診和疑似患者納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：曲霉定植及曲霉過敏所致肺部改變患者，艾滋病患者。

1.2 方法

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究以歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識(shí)組于2008年修訂并發(fā)表的IPA定義的國際共識(shí)為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，將診斷結(jié)果分為：確診、擬診和疑似。確診：肺組織病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或顯微鏡檢查可見菌絲，并有組織損害的相關(guān)證據(jù)；無菌組織培養(yǎng)陽性，但需排除標(biāo)本污染。擬診：需符合1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。疑似：僅符合1項(xiàng)宿主因素及1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，但無微生物學(xué)證據(jù)。宿主因素包括：①粒細(xì)胞缺乏（指粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，且持續(xù)時(shí)間＞10 d），與真菌病發(fā)病時(shí)間相關(guān)；②同種異體造血干細(xì)胞移植受者；③長期使用類固醇激素，平均最小劑量達(dá)每日0.3 mg/kg潑尼松或等效劑量＞3周（除過敏性支氣管肺曲霉病患者外）；④過去90 d內(nèi)應(yīng)用T細(xì)胞免疫抑制劑；⑤遺傳性嚴(yán)重免疫缺陷。

1.2.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]治愈或好轉(zhuǎn)：治愈指癥狀、體征消失，影像學(xué)提示病變基本吸收；好轉(zhuǎn)指癥狀、體征好轉(zhuǎn)，影像學(xué)提示肺內(nèi)病變有吸收（＞50%）。治療失?。喊Y狀、體征、病原學(xué)及影像學(xué)檢查均無改善或惡化。

1.2.3 資料分析 根據(jù)醫(yī)療記錄提供的信息及檢測(cè)結(jié)果，記錄患者的基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、治療情況及轉(zhuǎn)歸，登記血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）等指標(biāo)。采用回顧性分析方法比較5組患者的臨床特點(diǎn)及治療后轉(zhuǎn)歸情況。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 收集資料使用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示。組間各指標(biāo)偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。兩樣本比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

粒細(xì)胞缺乏組21例，男12例，女9例，中位年齡56.0（37.5，61.0）歲。實(shí)體器官移植組14例中，男8例，女6例，中位年齡52.5（38.3，56.3）歲。慢性阻塞性肺疾病組37例，男28例，女9例，中位年齡71.0（64.0，78.0）歲。結(jié)締組織病組17例，男8例，女9例，中位年齡66.0（44.5，70.0）歲。慢性腎病組12例，男10例，女2例；中位年齡65.0（58.0，71.0）歲。各組年齡比較，慢性阻塞性肺疾病組與粒細(xì)胞缺乏組、實(shí)體器官移植組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

101例中，確診12例，擬診83例，疑似6例。12例確診患者中：粒細(xì)胞缺乏2例，實(shí)體器官移植1例，慢性阻塞性肺疾病6例，結(jié)締組織病2例，慢性腎病1例。83例擬診患者中：粒細(xì)胞缺乏17例，其中6例為同種異體造血干細(xì)胞移植受者，2例合并長期應(yīng)用類固醇激素；實(shí)體器官移植12例，其中7例應(yīng)用類固醇激素，5例應(yīng)用免疫抑制劑；慢性阻塞性肺疾病28例，均應(yīng)用類固醇激素；結(jié)締組織病15例，均為類固醇激素應(yīng)用者，其中5例合并應(yīng)用免疫抑制劑；慢性腎病11例，均為類固醇激素應(yīng)用者，其中2例合并應(yīng)用免疫抑制劑。疑似患者6例：粒細(xì)胞缺乏2例，為同種異體造血干細(xì)胞移植受者；實(shí)體器官移植1例；慢性阻塞性肺疾病3例，為長期類固醇激素應(yīng)用者。

2.2 合并基礎(chǔ)疾病

在粒細(xì)胞缺乏組中，血液系統(tǒng)疾病19例、腫瘤化療后2例。實(shí)體器官移植中，肝移植12例、腎移植2例。在慢性阻塞性肺疾病組中，除11例無基礎(chǔ)疾病外，合并糖尿病8例、陳舊性肺結(jié)核9例、支氣管擴(kuò)張癥6例、支氣管哮喘4例、惡性腫瘤7例，合并基礎(chǔ)疾病2種及2種以上有9例。結(jié)締組織病組中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例、干燥綜合征3例、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎5例、血管炎6例。慢性腎病組中，慢性腎炎6例、腎病綜合征2例、慢性腎衰竭4例。

2.3 臨床特征

各組臨床特征比較中，粒細(xì)胞缺乏組發(fā)熱癥狀患者的比例多于慢性阻塞性肺疾病組（P＜0.05），其他組間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外4組最常見的臨床癥狀是咳嗽、咯痰。慢性阻塞性肺疾病組中咳嗽患者的比例多于粒細(xì)胞缺乏組（P＜0.05）。同時(shí)，慢性阻塞性肺疾病組中咯痰、氣急患者的比例亦多于其他各組（P＜0.05）。各組之間胸痛、咯血癥狀差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組侵襲性肺曲霉病臨床特征比較Table1 Comparison of clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis between patient groups[n（%）]

各組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較，粒細(xì)胞缺乏組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于其他4組 （P＜0.05），淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于慢性阻塞性肺疾病組（P＜0.05），其他組間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 各組侵襲性肺曲霉病主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Table 2 Laboratory test results of invasive pulmonary aspergillosis compared between patient groups[median（P25, P75）]

2.4 影像學(xué)特征

各組肺部CT影像學(xué)特點(diǎn)，均以斑片影及團(tuán)塊影為主；空洞性病變?cè)诼宰枞苑渭膊〗M和慢性腎病組中占比較高，但各組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；新月征在慢性阻塞性肺疾病組中占比較高；暈征在慢性阻塞性肺疾病組和結(jié)締組織病組中占比較低，在粒細(xì)胞缺乏組和慢性腎病組中占比較高，兩兩比較后，粒細(xì)胞缺乏組與慢性阻塞性肺疾病組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3、圖1。

圖1 侵襲性肺曲霉病的影像學(xué)表現(xiàn)Figure 1 The imaging manifestations of invasive pulmonary aspergillosis

表3 各組侵襲性肺曲霉病影像學(xué)特征比較Table3 Pulmonary imaging features of invasive pulmonary aspergillosis compared between patient groups[n（%）]

2.5 臨床轉(zhuǎn)歸

IPA轉(zhuǎn)歸：粒細(xì)胞缺乏組中治愈或好轉(zhuǎn)19例（90.5%），治療失敗2例；實(shí)體器官移植組中治愈或好轉(zhuǎn)10例（71.4%），治療失敗4例；慢性阻塞性肺疾病組中治愈或好轉(zhuǎn)34例（91.9%），治療失敗3例，其中死亡1例；結(jié)締組織病組中治愈或好轉(zhuǎn)14例（82.4%），治療失敗3例，其中死亡1例；慢性腎病組中治愈或好轉(zhuǎn)9例（75.0%），治療失敗3例。各組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

IPA的發(fā)病率在我國呈上升趨勢(shì)，主要發(fā)生在免疫功能低下或免疫缺陷患者中，如中性粒細(xì)胞減少癥、惡性血液病、器官移植或HIV感染患者[7]。

本研究對(duì)粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體器官移植、慢性阻塞性肺疾病、結(jié)締組織病、慢性腎病患者IPA的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，首先，粒細(xì)胞缺乏是IPA高危因素，在粒細(xì)胞缺乏組患者中，主要為血液系統(tǒng)疾病，另外為惡性腫瘤放化療患者。中性粒細(xì)胞減少是IPA的主要危險(xiǎn)因素這一觀點(diǎn)已獲共識(shí)[8]。其次，慢性基礎(chǔ)疾病作為IPA的高危因素，主要為慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、肺結(jié)核等慢性肺疾病。有報(bào)道指出，曲霉感染和定植與基礎(chǔ)疾病相關(guān)[9]。第三，本研究顯示在實(shí)體器官移植中，IPA主要發(fā)生在肝移植受者。最近的一項(xiàng)回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在肝移植受者中IPA的發(fā)生率為4.77%，其中30.4%分離株是曲霉[10]。

本研究中，粒細(xì)胞缺乏組的發(fā)熱患者多于慢性阻塞性肺疾病組，但慢性阻塞性肺疾病中的咳嗽、咯痰、氣急患者較其他4組多，考慮IPA患者的臨床表現(xiàn)多與基礎(chǔ)疾病相關(guān)。相關(guān)報(bào)道，在惡性腫瘤并發(fā)IPA時(shí)，中性粒細(xì)胞減少是IPA的危險(xiǎn)因素[11]。

影像學(xué)檢查在免疫功能低下患者的診斷中發(fā)揮了重要的作用。在這些患者中最常見的典型影像，如結(jié)節(jié)與暈征相結(jié)合，最后發(fā)展成為空氣新月征和空洞，被認(rèn)為是IPA的特異性征象[12-13]。慢性阻塞性肺疾病的曲霉感染，主要為氣道侵襲。慢性阻塞性肺疾病組患者的影像學(xué)不典型，因?yàn)檫@些患者中性粒細(xì)胞指數(shù)不低，且氣道防御機(jī)制 未見明顯受損，真菌首先入侵的是支氣管黏膜及鄰近的肺實(shí)質(zhì)而不是血管系統(tǒng)[14]。在本研究中，暈征主要在粒細(xì)胞缺乏組、實(shí)體器官移植組及慢性腎病組中，在慢性阻塞性肺疾病組及結(jié)締組織病組中較少。有研究表明，結(jié)節(jié)和暈征是實(shí)體器官移植受者最常見的影像學(xué)征象[15]。

各類免疫缺陷患者侵襲性肺曲霉感染的高危人群臨床特點(diǎn)及影像學(xué)特征既有相同點(diǎn)亦有不同點(diǎn)，今后需更多的臨床數(shù)據(jù)來提高在診治中對(duì)免疫缺陷患者IPA的認(rèn)識(shí)。