支翠菊，韓素霞

心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展至終末期的臨床綜合征，是目前全球嚴重影響公共健康的重大疾病[1]。其中難治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)是指經(jīng)過適當?shù)乃幬颷螺內(nèi)酯、洋地黃制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)]治療后，心力衰竭仍難以控制，需長期、反復(fù)住院，難治性心力衰竭是終末期心血管病的常見并發(fā)癥，與嚴重心力衰竭的區(qū)別是部分嚴重心力衰竭病人更容易被藥物控制[2]。而難治性心力衰竭單一藥物治療難度極大，一直是心內(nèi)科面臨的棘手病癥。近年來，出現(xiàn)了一些新型抗心力衰竭藥物。沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥)是一種血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)復(fù)方制劑，通過對體內(nèi)血管緊張素Ⅱ受體及腦啡肽酶(NEP)雙重抑制，發(fā)揮利鈉利尿、舒張血管、抗細胞增殖、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)等作用[3]。臨床研究表明，諾欣妥可使慢性心力衰竭病人心血管死亡風險降低20%，心力衰竭住院風險降低21%[4]。但其治療難治性心力衰竭的臨床療效尚缺乏足夠證據(jù)，聯(lián)合其他新型抗心力衰竭藥物治療的證據(jù)更少[5-7]。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是心力衰竭的重要標志物之一[8]，可反映心室負荷程度，其血清水平能直接反映心功能損傷或心力衰竭的程度，NT-proBNP水平越高，表明病人心功能損傷越嚴重，可作為難治性心力衰竭病人的重要預(yù)后指標。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是重要的炎性因子，可有效反映病人機體炎癥反應(yīng)狀況[9]。本研究采用凍干重組人腦利鈉肽(新活素)聯(lián)合諾欣妥治療難治性心力衰竭病人，觀察其臨床療效及對病人心室重構(gòu)及預(yù)后的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年11月—2019年10月上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科收治入院的難治性心力衰竭病人100例，其中男51例，女49例；年齡42～75(60.5±5.6)歲；心力衰竭病程3～10(5.4±1.3)年；基礎(chǔ)疾病：高血壓59例，糖尿病15例，冠心病54例，擴張型心肌病43例；紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級：Ⅲ級53例，Ⅳ級47例。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中關(guān)于難治性心力衰竭的診斷標準[既往診斷為慢性心力衰竭，NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級，且經(jīng)指南導向藥物治療(GDMT)后癥狀仍無明顯緩解]。排除標準：①合并嚴重感染、肺部疾病者；②凝血功能障礙者；③合并縮窄性心包炎、明顯瓣膜狹窄等疾病者；④合并嚴重肝、腎功能不全者；⑤有諾欣妥、新活素禁忌證病人。將所有病人按照隨機數(shù)字表法分為對照組、新活素組、諾欣妥組和聯(lián)合組，每組25例。4組病人的性別構(gòu)成比、年齡、心力衰竭病程、基礎(chǔ)疾病、NYHA分級等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，且病人及其家屬知悉本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有病人入院后完善常規(guī)檢查，然后均予個性化的GDMT治療，先停用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物，給予β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、強心劑等藥物；存在明確感染者，適當給予抗生素治療。對照組繼續(xù)給予ACEI或ARB類藥物治療。諾欣妥組停用原ACEI或ARB類藥物36 h以上，給予諾欣妥(Novartis Pharma Stein AG，批準文號：H20171054)治療，起始劑量每次25 mg，每日2次，根據(jù)病人的耐受程度每隔2～4周倍增1次，直至劑量達到維持劑量即每次200 mg，每日2次，連續(xù)治療4周。新活素組給予新活素0.5 mg維持12 h，每日2次，連用3 d。聯(lián)合組給予諾欣妥聯(lián)合新活素治療，使用方法及劑量同諾欣妥組、新活素組。4組均隨訪24周。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能評估 采用飛利浦IU22多普勒彩色超聲診斷儀，探頭頻率選擇2.5 MHz，采用二維改良法測量左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左室射血分數(shù)(LVEF)，取3個心動周期的值作為測量值。治療前后各測量1次。

1.3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP檢測 分別于治療前后采集空腹肘正中靜脈血3mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-70 ℃冰箱保存?zhèn)錂z。采用放射免疫分析法檢測神經(jīng)內(nèi)分泌激素血清腎素(RA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平，采用酶聯(lián)免疫法測定血漿NT-proBNP水平，所有檢測試劑盒均由德國羅氏診斷有限公司提供。采用超敏感檢測技術(shù)檢測hs-CRP水平，試劑盒由江蘇省南京市基蛋生物科技股份有限公司提供。

1.3.3 6 min步行距離測定 用于評定病人的運動耐力。6 min步行距離>450 m為輕度心力衰竭，150～450 m為中度心力衰竭，<150 m為重度心力衰竭。

1.3.4 不良反應(yīng)觀察 觀察病人治療期間的主要不良反應(yīng)，包括低血壓、低鈉、低鉀及肝腎功能變化等。

1.3.5 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 比較4組隨訪24周后室性心律失常發(fā)生率、心力衰竭再住院率、心源性死亡率。

1.4 療效評定標準 顯效：心功能改善2級以上；有效：心功能改善1級；無效：心功能無改善或惡化。

2 結(jié) 果

2.1 4組臨床療效比較 新活素組和諾欣妥組總有效率高于對照組，聯(lián)合組總有效率高于新活素組、諾欣妥組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 4組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 4組心功能指標比較 4組入院時心功能指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。入組2周、隨訪24周，新活素組、諾欣妥組、聯(lián)合組LVEF較入院時增加，LVESD、LVEDD較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；隨訪24周，新活素組和諾欣妥組LVEF較對照組增加，LVESD、LVEDD較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；入組2周，聯(lián)合組LVEF較對照組增加，LVESD、LVEDD較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；隨訪24周，聯(lián)合組LVEF較其他3組增加，LVESD、LVEDD較其他3組降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

2.3 4組神經(jīng)內(nèi)分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP比較 入組2周、隨訪24周，新活素組、諾欣妥組、聯(lián)合組血清RA、AngⅡ、ALD、hs-CRP及NT-proBNP均較入院時降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；入組2周、隨訪24周，聯(lián)合組、新活素組和諾欣妥組血清RA、AngⅡ、ALD、hs-CRP及NT-proBNP較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；入組2周、隨訪24周，聯(lián)合組神經(jīng)內(nèi)分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP較新活素組、諾欣妥組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 4組6 min步行距離比較 入組2周、隨訪24周，新活素組、諾欣妥組、聯(lián)合組6 min步行距離均較入院時增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；入組2周、隨訪24周，聯(lián)合組、新活素組和諾欣妥組6 min步行距離均較對照組增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；入組2周、隨訪24周，聯(lián)合組6 min步行距離較新活素組、諾欣妥組增加，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 4組6 min步行距離比較(±s) 單位：m

2.5 4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組電解質(zhì)紊亂、低血壓及不良反應(yīng)發(fā)生率較其他3組升高，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 4組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.6 4組隨訪24周后室性心律失常發(fā)生率比較 24周后，4組室性心律失常、心力衰竭再住院、心源性死亡發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表6。

表6 4組隨訪24周后室性心律失常發(fā)生率比較 單位：例(%)

3 討 論

近年來，隨著我國人口老齡化的加劇，心力衰竭的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，病人由于長期腎血液灌流不足、水鈉潴留等導致心力衰竭癥狀反復(fù)發(fā)作，形成難治性心力衰竭，不僅影響病人生活質(zhì)量，也明顯增加了臨床治療難度。心力衰竭后血液循環(huán)受阻，故伴有肺淤血、體循環(huán)淤血及器官低灌注。諾欣妥在拮抗AngⅡ受體的同時抑制腦啡肽酶，具有雙重作用靶點[10-11]。2016年歐洲心力衰竭指南[12]、2017年美國心臟病學會(ACC)、美國心臟協(xié)會(AHA)以及美國心力衰竭學會(HFSA)心力衰竭管理指南[13]均指出對于射血分數(shù)下降的心力衰竭病人，諾欣妥可作為ACEI或ARB的替代藥物，能進一步降低心力衰竭病人的住院率及死亡率，并獲得Ⅰ類推薦。PIONEER-HF研究因急性失代償性心力衰竭入院病人在病情平穩(wěn)后院內(nèi)應(yīng)用LCZ696的安全性及有效性，結(jié)果顯示，相對于依那普利，LCZ696可使心力衰竭病人NT-proBNP水平8周內(nèi)明顯降低29%，并能降低心力衰竭病人近50%的心力衰竭再入院及臨床不良事件的發(fā)生率[14]。臨床研究證實諾欣妥實現(xiàn)了纈沙坦與沙庫巴曲作用機制的互補，可有效避免腦啡肽酶抑制劑單獨應(yīng)用所致嚴重血管性水腫等致死性不良反應(yīng)，同時腎功能損傷、高血鉀及咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，病人表現(xiàn)出良好的耐受性[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦與重組人腦利鈉肽聯(lián)合治療后，心力衰竭病人的神經(jīng)內(nèi)分泌激素、NT-proBNP及hs-CRP降低，心功能指標LVEF、LVESD、LVEDD均較治療前明顯改善，聯(lián)合組總有效率高達92.0%。因此，對于難治性心力衰竭，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合重組人腦利鈉肽應(yīng)用效果明顯。

綜上所述，諾欣妥治療難治性心力衰竭可有效改善心功能，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，且未增加不良反應(yīng)，降低病人再住院率及病死率，有望成為難治性心力衰竭治療的藥物。但由于該藥的相關(guān)研究多來自國外Ⅲ期臨床試驗，國內(nèi)仍缺乏高質(zhì)量的循證學證據(jù)，故其遠期療效以及對預(yù)后的影響尚需進一步研究論證。在難治性心力衰竭的臨床治療中，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合重組人腦利鈉肽具有更好的療效，可作為優(yōu)選治療方案。