田洪星，李秀瑜，鐘升兵，李 悅

（貴陽市婦幼保健院，貴州 貴陽 550003）

小兒功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是臨床上常見的兒科疾病，主要癥狀為腹痛、腹脹、早飽、厭食、惡心、反酸、噯氣、燒心、嘔吐等［1］。近年來，我國小兒FD患病率高達(dá)27%，且有逐年增高的趨勢，此外，該病病程較長，具有可持續(xù)、病情復(fù)雜以及反復(fù)發(fā)作等特點［2］，易造成小兒食欲減退、形體消瘦、抵抗力下降，甚者給小兒生長發(fā)育和身心健康造成極大的影響［3］，因此，小兒FD的有效治療就顯得極其重要。研究顯示，當(dāng)前針對該病的西醫(yī)治療主要以H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）及促胃動力藥為常用藥，雖可達(dá)到治療效果，但對機(jī)體脾胃功能的調(diào)節(jié)能力有限，且長期使用會產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)以及副作用，降低依從性［4-5］。而中醫(yī)對小兒FD的治療具有明顯的優(yōu)勢，療效顯著以及愈后不易復(fù)發(fā)等［6-7］。但臨床中醫(yī)組方各異、配伍繁多，本研究利用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析小兒FD有效治療處方的高頻次藥物和藥對組合規(guī)律，藥物的性味歸經(jīng)、功能主治以及臨床證型，以期為小兒FD今后的中醫(yī)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索了中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Web of science、EM-base數(shù)據(jù)庫，檢索時間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年4月1日。中文檢索詞使用“小兒/兒童功能性消化不良、小兒/兒童胃脘痛、小兒/兒童胃痞”AND“中醫(yī)/中藥/中西醫(yī)”等，英文檢索詞使用“Epigastric pain in children”“Children have epigastric pain”“Functional dyspepsia in children”AND“TCM/Combine traditional Chinese and western medicine”等，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫情況，分別選擇主題詞、摘要等方式進(jìn)行檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)數(shù)據(jù)明確表示來自臨床病例；②西醫(yī)診斷為小兒/兒童FD，中醫(yī)診斷為小兒/兒童胃脘痛或小兒/兒童胃痞，且診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［8］；③以中醫(yī)藥治療為主，用藥為中藥組方或中成藥；④療效確切，總有效率≥90%。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①非臨床實驗數(shù)據(jù)，如綜述文獻(xiàn)、動物和細(xì)胞文獻(xiàn)、科普文章；②西醫(yī)為主、中醫(yī)為輔的治療；③除治療小兒FD/胃脘痛/胃痞外合并治療其他疾病的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)預(yù)處理 將檢索所獲取全部文獻(xiàn)的題錄導(dǎo)入Note Express 3.0軟件。首先排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，再根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，逐一閱讀題目、摘要及全文，對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。其中，在不影響藥物功效的情況下，參照中國中醫(yī)藥出版社普通高等教育“十五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和2020年版《中華人民共和國藥典》對中藥名稱進(jìn)行規(guī)范與分類，以避免用藥不清或混淆用藥。見表1。因小兒FD臨床上辨證方法較多，主要有脾胃虛弱、脾虛氣滯、肝胃不和證等。為便于分析，參照《功能性消化不良中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》及王伯岳主編《中醫(yī)兒科學(xué)》對證型進(jìn)行規(guī)范與分類，見表2。并將方中所有中藥名稱、性味歸經(jīng)、功能主治等按照2020年版《中華人民共和國藥典》內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范后錄入，建立中藥數(shù)據(jù)庫。

表1 部分中藥名稱規(guī)范表

表2 證型名稱規(guī)范表

1.5 數(shù)據(jù)分析 使用Excel 2020和SPSS Modeler 18.0對中藥庫進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，結(jié)合Apriori建模進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；使用SPSS22.0進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，初步檢索到文獻(xiàn)2 040篇，通過Note Express 3.0軟件篩重后剩余文獻(xiàn)1 475篇，對文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行閱讀后，排除文獻(xiàn)872篇。隨后的603篇文獻(xiàn)經(jīng)閱讀全文，排除不合格文獻(xiàn)395，剩余文獻(xiàn)208篇進(jìn)行處方復(fù)核，最終得到163篇文獻(xiàn)，170首處方，包含164味中藥。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 單味中藥使用頻率分析 對本研究收錄170首方劑中出現(xiàn)的164味中藥的使用頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，藥物出現(xiàn)總頻次為1 490次，出現(xiàn)頻率≥10%的單味中藥有25味，其中使用頻數(shù)占比前5位的是：陳皮（80次，47.06%），甘草（73次，42.94%），白術(shù)（69次，40.59%），茯苓（67次，39.41%），山楂（64次，37.65%）。結(jié)果表明，健脾消食、理氣藥是臨床上治療小兒功能性消化不良最常用中藥。見表3。

表3 單味中藥使用頻率（頻率≥10%）

2.3 高頻中藥性味歸經(jīng)分布 對使用頻率≥10%的25味單味中藥性味歸經(jīng)，按照2020年版《中華人民共和國藥典》進(jìn)行規(guī)范錄入并進(jìn)行分析，對中藥性味歸經(jīng)不止一個的則全部錄入，而藥性如性微寒、微溫等，均按照性寒、性溫來錄入。結(jié)果見表4。研究顯示，25味高頻單味藥共累計出現(xiàn)25次藥性、43次藥味、72次歸經(jīng)，其中藥性以溫、平、寒性藥使用較多，輔助熱、涼；藥味以辛、甘、苦使用頻次居多，兼顧酸、淡、咸；歸經(jīng)以脾、胃、肺為主，兼顧肝、腎、心經(jīng)、大腸等。

表4 高頻中藥性味歸經(jīng)分布表

2.4 藥物功效分類 對數(shù)據(jù)庫中記錄的170首方劑的164味中藥功效進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表5。研究顯示，共有22類，應(yīng)用次數(shù)共計1 490次，其中應(yīng)用次數(shù)占比前5位的是：消食藥（319次，24.41%），理氣藥（240次，16.11%），補(bǔ)氣藥（173次，11.61%），化濕藥（130次，8.72%），利水滲濕藥（89次，5.97%）。

表5 高頻中藥功效分類

2.5 臨床證型分類 對數(shù)據(jù)庫中篩選得到的170首處方進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果見表6。研究顯示，臨床證型共有8種，總計出現(xiàn)170次，其中出現(xiàn)次數(shù)占比前5位的是：脾胃虛弱（78次，45.88%），脾虛氣滯（35次，20.59%），脾胃濕熱（15次，8.82%），飲食積滯（13次，7.65%），肝胃不和（12次，7.06%）。以上5種證型共占90.00%，是主要的臨床證型，此外也常兼見脾虛食滯、脾胃不和、寒熱錯雜等證型。

表6 臨床證型分布

2.6 基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 對25味高頻中藥采用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。參數(shù)設(shè)置分別為：支持度≥50%、置信度≥90%、最大前項數(shù)為3，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則1 243條，其中兩藥關(guān)聯(lián)和三藥關(guān)聯(lián)結(jié)果分別見表7和表8。此外，對關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行進(jìn)一步可視化處理，其中以線條粗細(xì)程度表示兩種高頻藥物之間關(guān)聯(lián)度的強(qiáng)弱，結(jié)果見圖2，研究顯示，核心藥物組主要是陳皮、神曲、山楂、雞內(nèi)金、厚樸、木香、檳榔、麥芽、甘草等配對而成。

圖2 高頻藥物網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

表7 兩藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表8 三藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

續(xù)表8

2.7 高頻藥物聚類分析 運(yùn)用SPPS22.0對25味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，選擇群集數(shù)為10時，距離值為15時，得到4類中藥聚類群。第1類：枳殼-山藥-薏苡仁-太子參-砂仁-蒼術(shù)-醋延胡索；第2類：枳實-干姜-萊菔子-柴胡-白芍；第3類：山楂-神曲；第4類：陳皮-甘草-茯苓-半夏-厚樸-檳榔-木香-雞內(nèi)金-麥芽-白術(shù)-黨參。研究顯示，每一類中藥聚類群對應(yīng)一個證型，其中，第1類對應(yīng)的是脾虛氣滯型；第2類對應(yīng)的是肝胃不和型；第3類對應(yīng)的是脾胃虛弱型；第4類對應(yīng)的是飲食積滯型。

圖3 高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

小兒功能性消化不良（FD），具體病因病機(jī)尚不明確，可能與胃腸運(yùn)動功能異常、胃酸、幽門螺桿菌感染、飲食因素及環(huán)境因素等有關(guān)［9］。其中胃腸運(yùn)動功能障礙被認(rèn)為是導(dǎo)致功能性消化不良的主要病因，因此，西醫(yī)臨床上常以促腸胃動力藥物進(jìn)行治療，而西藥雖可達(dá)到治療效果，但對機(jī)體脾胃功能的調(diào)節(jié)能力有限，且長期使用會產(chǎn)生耐藥性、不良反應(yīng)以及副作用［10］，且小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，內(nèi)虛血弱，故對小兒的生長發(fā)育和身心健康影響極大。

中醫(yī)常將小兒FD歸屬為“胃脘痛”“胃痞”等范疇，常見脾胃虛弱、脾虛氣滯、肝胃不和證等證型，因此，治療通常遵循健脾和胃、理氣消脹、溫中散寒、和胃降逆、理氣和中等，此外還需結(jié)合患者具體證型，辨證論治，適當(dāng)加用其他藥進(jìn)行輔助治療［11-12］。單味藥物在不同組方中出現(xiàn)的次數(shù)即使用頻率很大程度反映了該藥在治療該病時所發(fā)揮的作用及地位?；诖耍狙芯繉ι鲜鏊⒌闹兴帋爝M(jìn)行數(shù)據(jù)分析，研究發(fā)現(xiàn)高頻中藥性味歸經(jīng)、功效分類與其臨床證型互為佐證。對其用藥頻次進(jìn)行分析，研究顯示，使用靠前的依次是陳皮、白術(shù)、山楂、茯苓、甘草等。其中，山楂、神曲、雞內(nèi)金、萊菔子、檳榔消食化積、健胃、行氣；黨參、白術(shù)、太子參、山藥健脾益氣；白芍、干姜益氣溫中、調(diào)補(bǔ)脾胃、柔肝止痛；陳皮、蒼術(shù)、厚樸燥濕健脾和胃、行氣消積；薏苡仁、茯苓利水滲濕、健脾止瀉；木香、枳實、枳殼破氣消積、理氣止痛；延胡索行氣止痛，甘草補(bǔ)中益氣、緩急止痛、調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏理氣止痛、消積導(dǎo)滯、健脾和胃之效。對其性味歸經(jīng)進(jìn)行分析，研究顯示，藥性以溫、平、寒性藥使用較多，輔助熱、涼，其中溫可助陽、健脾暖胃，平可緩和、調(diào)和脾胃，寒可清熱，除濕熱；藥味以辛、甘、苦使用頻次居多，兼顧酸、淡、咸，辛能散結(jié)、行滯，甘能補(bǔ)益、調(diào)和、止痛，苦能泄、能燥、能堅；歸經(jīng)以脾、胃、肺為主，兼顧肝、腎、心經(jīng)、大腸等，脾主運(yùn)化、胃主腐熟、肺主一身之氣化、肝主疏泄、大腸傳化糟粕等，脾胃運(yùn)化失常則水谷不消，肺氣不足，則臟器虛，疏泄不通，則氣滯，大腸不化，則糟粕運(yùn)化失常。因此，脾胃、肺、肝等失常，則腹痛、腹脹、早飽、厭食、惡心、反酸、噯氣、燒心、嘔吐、泄瀉。故常以健脾、和胃、疏肝、宣肺、通腑等為治則。另外，對其藥物功效分類及臨床證型分類進(jìn)行分析，研究顯示，藥物功效分類使用頻次高低依次是消食藥、理氣藥、補(bǔ)氣藥、化濕藥、利水滲濕藥等；主要的臨床證型依次是脾胃虛弱、脾虛氣滯、脾胃濕熱、飲食積滯、肝胃不和，此外也常兼見脾虛食滯、脾胃不和、寒熱錯雜等證型。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中置信度可準(zhǔn)確反映預(yù)測的準(zhǔn)確度，對置信度90%的兩藥關(guān)聯(lián)、三藥關(guān)聯(lián)進(jìn)行分析，研究顯示，兩藥關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的有28對，三藥關(guān)聯(lián)的有36對，表明核心藥物對主要是由陳皮、神曲、山楂、雞內(nèi)金、厚樸、木香、檳榔、麥芽、甘草等中藥進(jìn)行配伍。此外，從功效上進(jìn)行分類，關(guān)聯(lián)度較高的組合是由理氣藥/補(bǔ)氣藥和消食藥配伍而成，故對于小兒功能性消化不良的治療應(yīng)注重從補(bǔ)氣、理氣、消食等方面進(jìn)行配伍組方。

對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，共得到4類中藥聚類群。第1類：枳殼-山藥-薏苡仁-太子參-砂仁-蒼術(shù)-醋延胡索；第2類：枳實-干姜-萊菔子-柴胡-白芍；第3類：山楂-神曲；第4類：陳皮-甘草-茯苓-半夏-厚樸-檳榔-木香-雞內(nèi)金-麥芽-白術(shù)-黨參。研究顯示，每一類中藥聚類群對應(yīng)一個證型，其中，第一類對應(yīng)的是脾虛氣滯型；第二類對應(yīng)的是肝胃不和型；第三類對應(yīng)的是脾胃虛弱型；第四類對應(yīng)的是飲食積滯型。

本研究對近年來臨床治療小兒功能性消化不良使用的中藥組方和中成藥組方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析，結(jié)果表明，治療此病多以消食藥為基本組成，再聯(lián)合理氣藥、補(bǔ)氣藥，輔助化濕藥、利水滲濕藥等進(jìn)行辨證施治。此外，研究顯示，高頻中藥性味歸經(jīng)、功效分類與其臨床證型互為佐證。且通過數(shù)據(jù)挖掘方法分析，進(jìn)一步揭示了中醫(yī)治療小兒功能性消化不良的用藥規(guī)律。