中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會

雙聯(lián)抗血小板治療（dual-antiplatelet therapy，DAPT）一直以來是冠心病尤其是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者的抗栓治療基礎(chǔ)，但目前我國基層臨床實踐對指南相關(guān)推薦的依從性仍欠佳?？寡“鍐纹瑥头街苿╯inglepill combination，SPC）的開發(fā)簡化了治療方案，便于患者管理，有望提高醫(yī)師和患者對指南和處方的依從性，改善臨床預后。為提高基層醫(yī)師對規(guī)范抗血小板治療的重視，更好地指導抗血小板SPC的合理使用，由中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會發(fā)起并制定了《氯吡格雷/阿司匹林單片復方制劑抗血小板治療中國專家共識》。

1 冠心病現(xiàn)狀及治療困境

1. 1 中國冠心病流行病學現(xiàn)狀及趨勢

《中國心血管健康與疾病報告2019》顯示：我國心血管疾病患病率及死亡率仍處于上升階段，推算心血管疾病現(xiàn)患病人數(shù)3.30億，其中卒中1300萬，冠心病1100萬；心血管疾病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上，高于腫瘤及其他疾?。?］。據(jù)流行病學模型預測［2］，與2000年至2009年相比，2020年至2029年至少增加780萬（增加69%）冠心病事件以及340萬（增加64%）冠心病死亡；預計到2030年，每年近100萬冠心病死亡中，71%將發(fā)生于年齡≥65歲人群，而每年不斷增長的冠心病死亡和致殘負擔中，67%將發(fā)生于年齡＜65歲成人人群。《中國胸痛中心質(zhì)控報告（2020年）》顯示，急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的平均住院費用為4.05萬元，院內(nèi)死亡率從2019年的3.29%上升至3.48%［3］?？傮w而言，中國心血管疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題，帶來了沉重的經(jīng)濟和社會負擔。

1. 2 中國抗血小板治療不足

歐美和中國ACS診療指南一致推薦［4-10］：所有ACS患者均應接受抗血小板治療。非高出血風險患者，無論是STEMI還是非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（non ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS），無論是行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）還是單純藥物治療，均建議接受12個月DAPT（推薦等級Ⅰ，證據(jù)水平 A級）。

我國臨床實踐與指南尚有較大差距，存在抗血小板治療依從性差、出血缺血事件較多等問題。EPICOR Asia研究［11］納入13 005例ACS患者（中國患者占比62.6%），結(jié)果顯示，86.4%患者出院后12個月仍在接受DAPT，但24個月后下降至62.5%。雖然阜外單中心研究［12］顯示高達97.3%患者在隨訪12個月時維持DAPT，但在納入15 141例≥18歲ACS住院患者的CPACS2研究［13］中，僅19.4%持續(xù)DAPT至12個月，12個月的主要不良心血管事件發(fā)生率為5.76%～6.42%，主要出血發(fā)生率為1.19%～2.22%。納入10 016例ACS患者的OPT-CAD研究［14］顯示，未行血運重建的ACS患者僅31.64%堅持DAPT至12個月，而PCI患者也僅有67.47%使用DAPT至12個月，且非血運重建ACS患者中，DAPT持續(xù)時間＜12個月的心臟性死亡、心肌梗死和卒中的復合終點發(fā)生率顯著高于DAPT持續(xù)時間≥12個月的患者（3.19%比1.71%，P=0.045）。

1. 3 抗血小板治療不足的原因

我國抗血小板治療不足與醫(yī)療資源分配不均、臨床實踐中出血不良反應、管理欠缺及醫(yī)療費用等多種因素有關(guān)，進而導致長期抗血小板治療的依從性不高。納入中國101家中心29 346例ACS患者的CPACS-3研究［15］的最新結(jié)果顯示，僅58.6%患者在住院期間接受了DAPT，經(jīng)過一系列質(zhì)量改善干預之后，這一比例被提升至73.8%，而出院后DAPT比例還會繼續(xù)下降。抗血小板治療的依從性往往與預后密切相關(guān)，中國人群研究［16］表明，在行PCI的ACS患者中，對P2Y12受體抑制劑的高依從性與主要不良心血管事件的低風險相關(guān)。因此，規(guī)范DAPT，改善患者抗血小板治療依從性意義重大。

2 SPC的定義及應用現(xiàn)狀

2. 1 SPC的定義

復方制劑是按藥物相互作用理論制成的多活性組分制劑，其目的是利用藥物相互作用的有益因素改善和提高藥物的整體治療效應，增加患者依從性［17］?？煞Q其為固定劑量復方制劑（fixed-dose combination，F(xiàn)DC）或SPC。本文將其統(tǒng)稱為SPC。

采用SPC可減少患者服藥數(shù)量，從而減輕患者的藥物負擔，方便用藥管理。有研究探索了服藥種類與治療依從性的相關(guān)性，結(jié)果顯示，在85 000例入組患者中，服用1種、2種、3種及4種藥物的依從性分別為77.2%、69.7%、62.9%及55.0%［18］。SPC這一配方對改善治療依從性有積極意義。因此，我國“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“十二五”計劃2012年新增課題申報指南上明確提出鼓勵具有突出臨床價值或明顯協(xié)同作用的固定劑量比例的復方新藥研究［19］。

2. 2 SPC在冠心病患者中的應用概況

目前國內(nèi)外已有多種SPC應用于臨床，與冠心病危險因素控制相關(guān)的主要包括抗高血壓復方、抗高血脂復方、抗血小板復方、降糖復方等，并已有大量證據(jù)表明，其較單藥或單藥聯(lián)合治療具有更佳的臨床獲益。氯吡格雷/阿司匹林SPC屬于抗血小板復方制劑，最早于2008年8月8日在新加坡獲得首次上市批準。截至2019年11月17日，氯吡格雷/阿司匹林SPC在70多個國家獲得批準?？紤]到東亞患者人群的出血風險較西方患者人群更高，阿司匹林達到緩釋效果的Tab in tab（片中片）劑型更適用于東亞患者人群［20］，工藝改進的Tab in tab劑型的氯吡格雷/阿司匹林SPC于2013年首次在日本獲批上市，后在韓國上市。據(jù)估計，氯吡格雷/阿司匹林SPC的總累積暴露量為14.922億患者日。該SPC已積累了一系列良好療效及安全性證據(jù)，目前即將被引進中國。

2. 3 抗血小板SPC的適應證與禁忌證

每片氯吡格雷/阿司匹林SPC包含氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg，適用于：（1）NSTE-ACS（包括不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死），包括PCI后置入支架的患者；（2）ST段抬高型ACS患者，可合并在溶栓治療中使用。雖然，現(xiàn)有的藥品說明書中適應證未涉及慢性冠狀動脈綜合征（chronic coronary syndrome，CCS）患者，但對CCS行PCI的患者指南建議DAPT維持6～12個月，所以抗血小板SPC在此類患者應用也是合理的［21］。成人口服1片，每日1次。如漏服在常規(guī)服藥時間的12 h之內(nèi)，患者應立即補服1次標準劑量，并按照常規(guī)服藥時間服用下1次劑量；如漏服超過常規(guī)服藥時間12 h，患者應在下次常規(guī)服藥時間服用標準劑量，無需劑量加倍。禁忌證包括對任一活性物質(zhì)（氯吡格雷、阿司匹林）或輔料有超敏反應、重度肝功能損傷及活動性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。由于存在藥物成分阿司匹林以下情況也禁止使用：（1）對非甾體抗炎藥具有超敏反應，以及存在哮喘、鼻炎和鼻息肉癥狀；（2）患有肥大細胞增多癥且正在使用乙酰水楊酸的患者可能導致重度超敏反應（包括伴潮紅、低血壓、心動過速和嘔吐的循環(huán)性休克）；（3）嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30 ml/min）；（4）妊娠晚期；（5）嚴重心力衰竭患者。

2. 4 SPC抗血小板治療的優(yōu)勢

2. 4. 1 抗血小板SPC的特殊工藝Tab in tab可減少不良反應 氯吡格雷/阿司匹林SPC采用特殊工藝Tab in tab，片芯為100 mg阿司匹林；中間為腸溶包衣層可使阿司匹林在腸道釋放，不在胃部溶解；外層為含硫酸氯吡格雷75 mg的速釋層，可快速起效（圖1）。相對于膠囊或非腸溶片劑，Tab in tab劑型可減少阿司匹林引起的胃腸道不良反應。

圖1 氯吡格雷/阿司匹林單片復方制劑

據(jù)報道，單片阿司匹林治療期間胃腸道出血風險為2.66%，而氯吡格雷/阿司匹林SPC治療期間的胃腸道疾病發(fā)生率僅為1.1%［22］，能有效減少胃腸道不良反應，提高患者用藥的依從性和臨床療效。

2. 4. 2 抗血小板SPC的臨床療效 在中國人群開展的2項生物等效性研究［23-24］，共納入342例健康受試者，評估氯吡格雷/阿司匹林SPC與氯吡格雷75 mg和阿司匹林100 mg單藥聯(lián)合治療的生物等效性，結(jié)果顯示，不論餐前還是餐后，氯吡格雷/阿司匹林SPC與單藥聯(lián)合治療后氯吡格雷和阿司匹林的主要藥動學終點指標包括Cmax（藥物峰值濃度）、AUClast（從給藥時間開始到某個實時點的藥時曲線下面積）和AUCinf（從給藥時間開始到無窮遠的藥時曲線下面積）均符合可接受生物等效性標準，具有生物等效性，說明二者在人體內(nèi)吸收速度和程度相當，預期具有近似的臨床療效，且兩組受試者均顯示良好的耐受性，安全性結(jié)果相似。

多項在行PCI的東亞患者中開展的研究觀察到氯吡格雷/阿司匹林SPC的抗血小板效果（P2Y12反應單位、最大血小板聚集及阿司匹林反應單位）不劣于單藥聯(lián)合治療，且耐受性相當［25-26］。

ACCEL-COMBO試驗［27］納入接受氯吡格雷和阿司匹林治療至少6個月的支架置入冠心病患者30例，隨機分配接受每日75 mg氯吡格雷+100 mg阿司匹林聯(lián)合治療或氯吡格雷/阿司匹林SPC治療2周，主要終點是測量P2Y12反應單位表示的抗血小板反應，結(jié)果顯示，氯吡格雷/阿司匹林SPC治療期間的P2Y12反應單位不劣于單藥聯(lián)合治療。

一項前瞻性非劣效Ⅳ期研究結(jié)果顯示，氯吡格雷/阿司匹林SPC與單藥聯(lián)合治療的抗血小板反應相似，且在研究過程中未發(fā)生嚴重的不良事件或血栓性心血管并發(fā)癥，藥物引起的不良反應發(fā)生率為12.9%［22］。所有藥物相關(guān)不良事件均為短暫和輕度的。總之，氯吡格雷/阿司匹林SPC治療的療效不劣于單藥聯(lián)合治療。

2. 4. 3 抗血小板SPC提高用藥依從性，從而改善預后 對于冠心病患者的長期抗血小板治療，長期依從性是其療效的重要影響因素，治療不依從與冠心病患者的心血管事件發(fā)生率、死亡率高度相關(guān)。有研究顯示，冠心病患者在血管成形術(shù)和支架置入術(shù)后的6周內(nèi)中斷DAPT，其心血管事件發(fā)生率高達42%［28］。一項納入500例行PCI的ACS患者、分析30 d內(nèi)藥物治療依從性的研究發(fā)現(xiàn)，治療不依從的患者11個月內(nèi)的死亡率較依從性患者高達近10倍（7.5%比0.7%，P＜0.0001；校正后的OR9.0），且再住院率也更高（23%比14%，P=0.08；校正后的OR1.5）［29］。另有研究發(fā)現(xiàn)，DAPT依從性與心肌梗死后患者死亡率顯著相關(guān)［30］。因此，SPC的應用或可通過提高依從性來改善這一現(xiàn)象。

研究表明，與阿司匹林+氯吡格雷單藥聯(lián)合治療相比，氯吡格雷/阿司匹林SPC治療ACS患者的依從性更高［31-32］。法國一項針對390例行PCI的ACS患者研究結(jié)果［31］顯示，在治療1個月時，氯吡格雷/阿司匹林SPC組患者的不依從率顯著低于氯吡格雷+阿司匹林單藥聯(lián)合治療（7%比17%，P=0.01），提示應用SPC可提高行PCI的ACS患者的藥物依從性。涉及1200萬參與者的意大利大型社區(qū)研究評估了2014年共12個月26 834例ACS患者抗血小板治療藥物的應用［32］，發(fā)現(xiàn)接受DAPT 12個月，大約75%的患者在12個月的隨訪中保持處方連續(xù)性。其中，阿司匹林+氯吡格雷單藥聯(lián)合治療依從性顯著低于氯吡格雷/阿司匹林SPC治療（72.9%比81.5%），建議在出院前或出院后第1次就診時盡早使用氯吡格雷/阿司匹林SPC。

2. 4. 4 SPC減輕患者用藥負擔 指南推薦對于ACS患者應該服用包括抗血小板治療、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱreceptorantagonists，ARB）、他汀類、β受體阻滯劑四類藥物至少維持12個月［5-7］。相較于每天口服3片阿司匹林和替格瑞洛或者2片阿司匹林和氯吡格雷，氯吡格雷/阿司匹林SPC（1次1片、每日1次）方便給藥，簡化治療方案，減少患者用藥負擔。

此外，SPC費用更低，更能滿足患者需求。根據(jù)其他SPC在冠心病二級預防方面的證據(jù)提示［33-34］，相較于藥物單用，SPC具有成本效益優(yōu)勢，即SPC可在降低心血管事件的同時降低治療費用，改善患者用藥的經(jīng)濟負擔，進而提高患者的治療依從性，達到整體臨床獲益。

3 冠心病患者SPC抗血小板治療管理

3. 1 風險評估

由于抗血小板治療本身的潛在出血風險，SPC用于冠心病患者時應進行謹慎評估，主要評估冠心病患者的血栓及出血兩方面風險。常用的缺血風險評估工具為GRACE風險評分［9］，此外可根據(jù)冠心病種類、合并癥、靶血管病變情況、PCI相關(guān)因素（支架類型、PCI復雜程度、術(shù)中并發(fā)癥）等因素評估患者的再次血栓風險；使用CRUSADE、HAS-BLED、ABC評分等出血風險預測模型評估患者的出血風險［9-10，35］。

缺血、出血風險存在種族差異。大量研究顯示，東亞人群在抗血栓治療期間發(fā)生動脈粥樣硬化血栓事件的風險較低，而發(fā)生嚴重出血的風險高于白種人群［20］。一項大型Meta分析研究［36］顯示，缺血事件在非東亞人群中發(fā)生率更高（0.8%比1.8%，P＜0.001），而東亞人群更易發(fā)生出血事件（0.6%比0.3%，P=0.001）。因此，需動態(tài)及個體化評估缺血和出血風險，合理選擇DAPT（例如使用SPC或單藥聯(lián)合）及治療時長［6］。

3. 2 抗血小板SPC使用指導

目前中國臨床常用的P2Y12受體抑制劑有氯吡格雷和替格瑞洛，基于國內(nèi)相關(guān)指南推薦［9，37］，ACS患者應在PCI術(shù)前或急性期服用負荷劑量的阿司匹林和P2Y12受體抑制劑，具體的P2Y12受體抑制劑應由臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情進行選擇；建議CCS患者DAPT 6個月，若存在危及生命的嚴重出血風險，可縮短至1～3個月［21］。對于已使用氯吡格雷的患者可在負荷劑量之后直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC或?qū)嗡幝?lián)合的DAPT替換為氯吡格雷/阿司匹林SPC，已使用單藥聯(lián)合的DAPT的患者可在上一劑單藥聯(lián)合用藥后下一劑直接替換為SPC治療而無需再次負荷劑量治療等。另外，SPC亦適用于需長期DAPT（例如時間＞12個月）治療的冠心病患者。

此外，基于西方人群的研究提示，氯吡格雷的抗血小板作用可能存在種族差異。但中國學者在一項多中心、觀察性研究中發(fā)現(xiàn)了不同結(jié)果，即氯吡格雷代謝相關(guān)的基因變異并不影響我國ACS患者PCI術(shù)后應用氯吡格雷治療的心血管結(jié)局［38］。另一項比較氯吡格雷和替格瑞洛治療ACS患者或行PCI患者的研究顯示，兩組患者主要心血管事件結(jié)局相似，但替格瑞洛組在1、6、12個月時的出血風險均高于氯吡格雷組［39］。

3. 2. 1 冠心病患者使用SPC抗血小板治療指導（圖2）

圖2 冠心病患者圍術(shù)期SPC治療路徑

（1）STEMI患者［37］：①對于直接行PCI的STEMI患者，如已在術(shù)前給予氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨后可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC，需至少維持12個月；②對于STEMI靜脈溶栓患者，如已給予氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨后可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC，常規(guī)維持12個月。

（2）NSTE-ACS行PCI患者［9］：可盡快給予氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨后直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC治療，常規(guī)維持12個月。

（3）未行血運重建的ACS（包括STEMI和NSTEACS）患者［37］：急性發(fā)病時應盡快給予氯吡格雷300 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量，隨后可直接起始氯吡格雷/阿司匹林SPC治療，根據(jù)出血風險，維持6～12個月。

（4）對于起始應用替格瑞洛+阿司匹林的患者，如出現(xiàn)與替格瑞洛相關(guān)的不良反應，如呼吸困難，可被動（反應性）進行DAPT降級，轉(zhuǎn)化為氯吡格雷/阿司匹林SPC（每日1片）；為預防替格瑞洛相關(guān)不良反應，也可在1個月時主動（預防性）進行DAPT降級［40-41］。

（5）終止氯吡格雷/阿司匹林SPC后，推薦氯吡格雷或阿司匹林長期口服［42］。

（6）CCS行PCI患者：建議氯吡格雷300～600 mg和阿司匹林300 mg負荷劑量后，SPC療程為6個月，但因6個月SPC并不適用于所有CCS患者，故應基于患者的具體情況酌情調(diào)整SPC的持續(xù)時間。高缺血風險的CCS患者可延長SPC療程至12個月，高出血風險的CCS患者應縮短至3個月［43］。

3. 2. 2 抗血小板SPC應用的注意事項

與阿司匹林及氯吡格雷的作用機制相關(guān)，其聯(lián)合使用可能出現(xiàn)的最常見不良反應為出血（圖3）。出血相關(guān)的患者因素包括：高齡、女性、低體重、慢性腎病、貧血、心力衰竭、高血壓病、糖尿病、原有血管疾病、血小板減少癥、既往出血病史、抗血小板藥物高反應性等［35］。對于這些特殊類型患者，需在治療過程中加強隨訪，動態(tài)地評估血栓及出血兩方面風險，制定個體化的診療方案。冠心病患者待病情穩(wěn)定后，可根據(jù)臨床危險因素或風險評分評價缺血和出血風險，如存在較高缺血和（或）出血風險，可考慮延長或縮短氯吡格雷/阿司匹林SPC療程。目前常用的風險預測模型主要有DAPT評分和PRECISE-DAPT評分。DAPT評分［年齡≥75歲（–2分）、65～74歲（–1分）、＜65歲（0分），糖尿?。?分），吸煙（1分），既往心肌梗死或PCI（1分），充血性心力衰竭或左心室射血分數(shù)＜30%（2分），心肌梗死（1分），靜脈移植血管PCI（2分），支架直徑＜3 mm（1分）］［43］。PRECISE-DAPT評分則使用評分列線圖，標記患者對于評分表中5個臨床變量（血紅蛋白、白細胞、年齡、肌酐清除率、出血史）的相應評價，確定各臨床變量的分數(shù)，計算各臨床變量獲得的分數(shù)之和，得出總分［43］。

對于PCI術(shù)后DAPT維持12個月內(nèi)未發(fā)生任何事件的患者，若DAPT評分≥2分，可考慮延長DAPT（至30個月）；評分＜2分，考慮標準療程DAPT（12個月）。對于接受PCI的患者，若PRECISE-DAPT評分≥25分，可考慮短期DAPT（3～6個月）；評分＜25分，考慮標準DAPT（12個月）或長期DAPT（12～24個月）。臨床上應根據(jù)患者具體情況采取相應措施。

圖3 接受SPC治療期間出現(xiàn)的出血［45］

3. 3 隨訪及觀察指標

除出血相關(guān)癥狀、體征之外，血小板功能檢測及血小板計數(shù)可作為輔助檢測指標，主要用以預防血小板過度抑制繼發(fā)的出血不良反應。若出現(xiàn)血小板減少至100×109／L（或者較基線相對下降＞50%）以下，可酌情停用SPC，改為單藥抗血小板治療；若血小板進行性下降，應酌情停用抗血小板藥物［44］。若發(fā)生危及生命的出血，如大量明顯的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)或消化道出血，活動性顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)出血，或任何引起血流動力學不穩(wěn)定的出血，應立即停用所有抗栓藥物，一旦出血停止，則重新評估是否需要SPC或單藥抗血小板治療［45］。但對于血小板計數(shù)升高的患者，往往出血風險與缺血風險并存，建議在密切監(jiān)測血小板功能的前提下繼續(xù)SPC治療，必要時改為強效P2Y12受體抑制劑和阿司匹林的DAPT，并探尋原發(fā)性疾病，進行針對性治療［46］。

4 總結(jié)及展望

冠心病患者無論是否接受再灌注治療均面臨極高的心血管事件復發(fā)風險，但目前我國臨床實踐中抗血小板藥物規(guī)范治療的依從性仍欠佳，嚴重影響了臨床結(jié)局。使用SPC治療抗血小板是提高醫(yī)師和患者雙方依從性的一項重要手段，與單藥聯(lián)合治療相比，SPC（每日1片）使用更為方便、胃腸道反應更少、患者依從性更好，從長遠來看具有成本效益。在中國基層冠心病患者中，氯吡格雷/阿司匹林SPC可作為DAPT的長期給藥方式。該共識為基層醫(yī)務工作者提供了詳細的SPC使用指導，望推動SPC在基層的規(guī)范應用。不足之處為氯吡格雷/阿司匹林SPC現(xiàn)有的臨床證據(jù)多來自于其他國家，其在中國患者中的長期獲益仍需進一步觀察及研究證實。