李晶晶 曾進勝 范玉華

1 資料

患者，女，45歲，家庭主婦，因“頭暈伴行走不穩(wěn)進行性加重2年余”于2016年08月03日入中山大學附屬第一醫(yī)院神經科診治。

患者于2013年12月開始無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)。頭暈多為昏沉感，不伴視物旋轉，無耳鳴或聽力下降。頭暈與體位改變有關，曾有跌倒（具體不詳）。2014年2月癥狀加重，行走時雙腳左右間距明顯增寬，至當?shù)乜h醫(yī)院頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）未見明顯異常。2014年3月始感覺雙下肢無力，但雙上肢活動好，言語及吞咽正常。2014年4月癥狀較前加重，行走時如醉酒者左右搖晃，需他人攙扶。2014年5月到2015年1月期間于北京三家三甲醫(yī)院就診，曾考慮“Miller-Fisher綜合征”和“脊髓小腦性共濟失調”可能，但查腦脊液常規(guī)生化、副腫瘤綜合征相關抗體、脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxia，SCA）全套基因和血清重金屬均未發(fā)現(xiàn)異常；肌電圖示周圍神經損害，腰椎MRI示腰椎退行性變，頭顱MRI提示輕度小腦萎縮。北京某會診中心考慮“共濟失調伴錐體束征”，性質待定。2014年9月曾于上海就診，但肌電圖未見異常。2015年4月于天津某三甲醫(yī)院檢查肌電圖提示周圍神經損害，體感誘發(fā)電位提示合并中樞損害可能。2015年12月，患者逐漸出現(xiàn)持物不穩(wěn)、說話含糊、語速減慢，被攙扶時仍行走困難，在當?shù)啬翅t(yī)院查PET-CT示肝血管瘤。2016年5月，患者頭暈等癥狀進一步加重，7月于北京某三甲醫(yī)院查頭頸胸MRI提示小腦萎縮，脊髓稍變細，復查SCA基因組套仍未見異常。發(fā)病期間輾轉就診于國內多地多家三甲醫(yī)院，予營養(yǎng)神經等藥物（具體不詳）治療，癥狀未見改善。

既往史、個人史、婚育史及家族史：近20年來反復感冒，2009-2012年出現(xiàn)3次“帶狀皰疹”；有長期失眠史，曾被診為“焦慮狀態(tài)”，服用過“西酞普蘭 10 mg，每天1次，曲唑酮50 mg，每晚1次”。2013-2014年服用中藥保?。ň唧w不詳）。父親在40多歲時因肝癌去世。母親健在。1兄1弟1妹體健。已婚，育有一子一女，丈夫及子女體健。否認家族遺傳病史。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏76次/min，呼吸13次/min血壓102 mmHg/58 mmHg，心肺查體無特殊，雙足短踇指畸形。神經系統(tǒng)檢查：神清，言語欠流利，聲音低沉緩慢，計算力下降，時間地點人物定向力正常。雙眼底視乳頭邊緣清，A:V=2:3，雙眼視力0.8，雙側瞳孔等圓等大，直徑為3 mm，有水平及垂直眼震，輻輳反射欠佳，無復視，雙側鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，咽反射存在。伸舌稍受限。蹣跚步態(tài)；四肢肌張力低，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級，雙側指鼻試驗、誤指試驗、跟膝脛試驗不準確，雙側輪替運動緩慢、笨拙，Romberg’s試驗睜眼或閉眼均無法直立，雙側反跳試驗陽性，起坐試驗無法完成。雙側肢體深淺感覺正常對稱。腹壁反射未引出，雙上肢腱反射亢進，雙下肢膝反射、踝反射未引出。雙側Rossolimo’s征陽性，吸吮反射及下頜反射陽性。雙側 Babinski’s 征、Chaddock’s 征、Gordon’s征、Pussep’s征陽性，右側較左側明顯；腦膜刺激征陰性。大小便控制正常，余自主神經系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

診療經過：入本院后復查顱腦及脊髓MRI（平掃+增強）：雙側小腦半球腦溝輕度增寬，考慮輕度萎縮改變（圖 1）；頸胸椎MRI示頸椎腰椎間盤突出，胸椎檢查未見明確異常。視頻腦電圖未見明確異常。入院簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）28 分。肌電圖示周圍神經損害。因患者及家屬拒絕，未行腰穿檢查?；颊叩谋憩F(xiàn)主要包括小腦性共濟失調癥狀、錐體束損害以及周圍神經損害，但并無智能減退的臨床表現(xiàn)?；颊哂谄渌t(yī)院已行PET-CT、副腫瘤綜合征相關抗體、SCA全套基因檢測及重金屬毒物檢測排除了SCA、副腫瘤綜合征及重金屬中毒等疾病，仍考慮遺傳變性病可能性大?；颊唠m然已經排除了以共濟失調為主要臨床表現(xiàn)的大多數(shù)疾病，但其中不包含較為罕見的、以共濟失調及輕度認知功能障礙為特點的 Gerstmann-Str?ussler-Scheinker綜合征（Gerstmann-Str?ussler-Scheinker syndrome，GSS）。因此我們送檢患者靜脈血標本行PRNP基因檢測，結果顯示此基因外顯子區(qū)域有1處雜合突變：c.305C＞T（胞嘧啶＞胸腺嘧啶），導致氨基酸改變——p.P102L（脯氨酸＞亮氨酸）（圖2），染色體形態(tài)及染色體微陣列均正常。因此確定患者診斷為GSS，予枸櫞酸坦度螺酮、金博瑞及B族維生素等對癥治療，患者癥狀無明顯改善。隨訪至2021年3月，患者起病已近7年，仍無明顯智能減退，但共濟失調較2016年稍加重，但仍可靠坐，雙手可握持手機等物品，但無法完成持筷進食等動作。

圖1 患者頭顱MRI水平位(A)及冠狀位(B)成像 示小腦腦溝增寬，提示小腦萎縮。

圖2 PRNP基因突變結果

2 討論

GSS是一種罕見的常染色體顯性遺傳性朊蛋白病，是一種由于朊蛋白錯誤折疊而引起的致死性神經變性疾病。發(fā)病率僅為每年1/108～10/108。1936年全世界報告首個來自奧地利的家系。我國吉林大學林世和教授等[1]在1993年經腦組織活檢病理診斷并發(fā)表中文論述報告了國內首個家系，至今已于中文期刊報道了4個家系[1-4]及在國際期刊發(fā)表了 7篇文章共 25（1+1+1+1+1+8+12）個家系[5-11]。

GSS患者平均起病年齡為45～50歲，女性較男性比例高[12-13]，平均病程為 60個月（1到 10年），最長可達 12年[14]。近84%～100%患者有家族史，臨床表現(xiàn)多數(shù)以小腦性共濟失調為首發(fā)癥狀[15-16]?；颊呷粢跃癜Y狀起病，病程早期即可加重甚至死亡[17]。智能減退可能出現(xiàn)在疾病的不同時期，較少為首發(fā)癥狀，可隨著病情發(fā)展逐漸加重。其他主要癥狀包括肌震攣、視力聽力下降、錐體束損害表現(xiàn)、帕金森樣表現(xiàn)及下肢腱反射減低等[15-16]。我國近期報告的分別包括了8個及12個GSS家系的研究結果，發(fā)病年齡與此結果符合[6，9]。其中7例已死亡，病例起病到死亡的平均時間為16個月。本病例42歲發(fā)病，首發(fā)癥狀為頭暈和行走不穩(wěn)，并逐漸加重。但癥狀進展較其他我國已報告的患者明顯緩慢，起病后近7年時間仍然可以靠坐且無明顯智能減退?；颊唠旆瓷錅p低并有肌電圖證實的周圍神經損害，伴有短趾畸形、肝臟血管瘤、髂骨良性病變等非特異性表現(xiàn)。患者無明確家族史，其父親已于中年因腫瘤死亡，可能影響了對家族史的確認。

GSS患者頭顱MRI一般表現(xiàn)為全腦或小腦萎縮，部分GSS患者頭顱 MRI掃描可見 DWI和FLAIR序列大腦皮質、基底節(jié)（尾狀核、殼核）和丘腦高信號。在69例基因確診為P102L突變且有影像學結果的患者中，78.5%患者有CT或MRI提示的腦萎縮。但只有8.7%患者的腦電圖有朊蛋白病的三相波特征性表現(xiàn)[13]。來自高加索人群的研究結果中50%患者有三相波，31%患者腦脊液14-3-3蛋白陽性[14]。腦電圖及腦脊液的14-3-3蛋白并不是診斷GSS的必要條件，根據腦電圖及腦脊液的結果進行診斷會導致漏診。本患者的頭顱MRI符合小腦萎縮的特點，腦電圖無特異性改變，因家屬拒絕未行腰穿檢查。GSS患者影像、腰穿及肌電圖等輔助檢查無特異性，PRNP基因檢測已成為GSS診斷的重要手段。KRETZSCHMAR等[18]于1991年在1936年首個GSS家系中檢測到PRNP基因P102L突變。目前已發(fā)現(xiàn)30余個突變位點與PRNP位于第20對染色體的短臂上，其中最常見為密碼子102的脯氨酸突變?yōu)榱涟彼?。來自我國的GSS系也多為本突變位點[4-6，9-10]。本病例的基因突變位點也為常見的P102L位點。

GSS分為四大類：①經典型GSS；②伴腱反射降低及感覺減退的GSS；③單純以癡呆為表現(xiàn)的GSS；④與CJD有相似表現(xiàn)的GSS[13]。本病例臨床表現(xiàn)符合第2型。因無明顯智能減退癥狀，早期診斷困難，輾轉多家知名醫(yī)院仍未確診。90%的GSS患者存在緩慢進展的小腦性共濟失調[16]。當不伴智能減退或智能減退癥狀較輕時，因臨床表現(xiàn)相似，很難與SCA相鑒別。一部分以認知障礙及精神癥狀為特征且腦脊液14-3-3蛋白及腦電圖均異常的患者，易被誤診為散發(fā)型CJD，而少部分以癡呆起病、頭顱MRI表現(xiàn)為T2皮質下深部白質高信號的患者極易被誤診為Binswanger病[19]。因此，基因檢測為GSS的診斷提供了極其重要的依據。

3 點評

GSS臨床癥狀及輔助檢查等的非特異性導致了本疾病易被誤診或延遲診斷，因此神經科醫(yī)生在臨床工作中遇到不明原因的共濟失調或小腦萎縮患者時應拓展診斷思路，對緩慢進展的以小腦性共濟失調為主要臨床表現(xiàn)的疑似患者進行基因檢測時應注意同時加做PRNP基因，以提高GSS的診斷率。GSS雖然為罕見病，但目前國內報道的家系逐漸增多，需要提高重視。GSS是一種朊蛋白病，但病情進展較其他類型朊蛋白病緩慢，早期診斷后對癥治療及加強康復護理都有利于延長患者生存周期。