楊飛，陳超麗，王軍緒，門靖

(西安萬隆制藥股份有限公司，陜西 西安 710119)

尼替西農(nóng)化學(xué)名稱：2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲?；?-1,3-環(huán)己二酮，是由瑞典Swedish Orphan International公司研制開發(fā)的一種治療罕見兒科Ⅰ型遺傳性酪氨酸血癥新藥，屬于4-羥基苯丙酮酸脫氫酶抑制劑類藥物[1-2]。目前尼替西農(nóng)膠囊在國內(nèi)無產(chǎn)品上市，僅有廣州漢光藥業(yè)股份有限公司和鄭州大明藥物科技有限公司兩家廠商在注冊申報[3]。國內(nèi)關(guān)于尼替西農(nóng)的合成方法報道較少，并且缺少其關(guān)鍵合成物料信息，開發(fā)穩(wěn)定、高效的尼替西農(nóng)合成路線及探索適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法十分迫切。本文以逆向合成策略為出發(fā)點，按照起始物料2-硝基-4-三氟甲基苯胺、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸綜述了尼替西農(nóng)的合成方法，并對比分析了每一條合成工藝的優(yōu)勢和不足，指出較優(yōu)路線及今后改進方向。同時對制備尼替西農(nóng)的關(guān)鍵物料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成方法進行了報道。

1 尼替西農(nóng)合成路線

1.1 尼替西農(nóng)逆向合成策略分析

由化學(xué)結(jié)構(gòu)可知尼替西農(nóng)是由兩個片段所構(gòu)筑的，分別為二羰基化合物和連接有三氟甲基和硝基的苯甲?；衔铩?/p>

從圖1可以看出，二羰基化合物即為1, 3-環(huán)己二酮，那么尼替西農(nóng)的合成方法就轉(zhuǎn)化為含有三氟甲基和硝基的苯甲?；衔锏暮铣陕肪€。

圖1 尼替西農(nóng)的逆向合成分析路線

1.2 以2-硝基-4-三氟甲基苯胺為起始原料

尼替西農(nóng)的制備方法多是以2-硝基-4-三氟甲基苯胺(1)為起始物料，在酸性條件下將氨基轉(zhuǎn)換為氰基獲得化合物2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(2)，然后在硫酸作用下氰基水解生成相應(yīng)的羧基化合物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(3)，該化合物再與甲醇酯化反應(yīng)獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(4)，最后與1, 3-環(huán)己二酮縮合反應(yīng)得到尼替西農(nóng)(圖2)。

圖2 2-硝基-4-三氟甲基苯胺為原料制備尼替西農(nóng)

該路線中第一步反應(yīng)引入氰基時使用了劇毒品氰化鈉，危險性大、可操作性差，且工藝后處理比較繁雜、三廢回收困難、大大限制了其工業(yè)化生產(chǎn)[4]。

1.3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸為起始原料

文獻[5-6]對尼替西農(nóng)的合成路線進行了改進，選擇2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸(3)為起始物料，首先與氯化亞砜發(fā)生氯化反應(yīng)獲得中間體2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯(5)；然后與1, 3-環(huán)己二酮在無水碳酸鈉存在下進行縮合反應(yīng)制備尼替西農(nóng)(圖3)。該工藝最大的優(yōu)勢是縮短了合成路線，同時成功避免了氰化物的使用，提高了實驗操作的安全性和穩(wěn)定性。同時，開發(fā)了一種尼替西農(nóng)粗品的精制方法：采用乙酸乙酯進行重結(jié)晶，乙酸乙酯用量為粗品質(zhì)量的3～5倍，于70～78 ℃回流狀態(tài)下進行，所制備的尼替西農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，單雜均小于0.1%，純度可達到99.5%以上。該路線不足之處是縮合反應(yīng)制備過程中使用三氯化鋁催化劑，雖然加入量僅為反應(yīng)底物質(zhì)量的5%～7%，但是三氯化鋁廢液難以回收處理，開發(fā)綠色環(huán)保、廢液易于回收套用的工藝是該路線的發(fā)展方向。

圖3 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸為原料制備尼替西農(nóng)

2 尼替西農(nóng)關(guān)鍵物料合成路線

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸是有機合成、化工醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較廣的化合物[7-8]。由尼替西農(nóng)的合成路線可以看出2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸是制備過程中的關(guān)鍵物料，其制備方法、產(chǎn)品性能、雜質(zhì)譜直接影響到原料藥尼替西農(nóng)的質(zhì)量。2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的合成工藝主要有以下3種路線。

路線一[9]：以4-三氟甲基苯甲酰氯(6)為起始原料，首先經(jīng)硝化劑作用獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯(7)，再經(jīng)水解反應(yīng)獲得2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。該路線起始物料穩(wěn)定性較差，同時反應(yīng)液中檢測到異構(gòu)體3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸的生成，后處理困難、收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖4 合成路線一

路線二[10]：采用4-三氟甲基苯甲酸(7)為起始物料，一步硝化法制備3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸。實驗操作中先將4-三氟甲基苯甲酸于室溫下添加到適量濃硝酸中，加熱至回流狀態(tài)反應(yīng)，后冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入冰水中，經(jīng)二氯甲烷萃取、分液，濃縮結(jié)晶獲得，收率48%。該路線雖然是一步反應(yīng)，但收率過低，這可能與反應(yīng)底物的三氟甲基和羧基共同作用導(dǎo)致苯環(huán)硝化反應(yīng)活性降低有關(guān)。

圖5 合成路線二

路線三[11]：以3-硝基-4-氯三氟甲苯(8)為起始原料的制備方法，首先與硝基甲烷取代反應(yīng)獲得中間體3-硝基-4-(硝基甲基)三氟甲苯(9)，再經(jīng)雙氧水作用下獲得目標(biāo)產(chǎn)品3-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，收率88%。其中，化合物硝基甲烷屬于致癌物，且易燃、易爆，不適和放大生產(chǎn)。

圖6 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸合成路線三

3 展 望

目前尼替西農(nóng)原料藥的制備路線選擇性不高、生產(chǎn)成本和環(huán)保壓力大。隨著有機合成、制藥工程與藥物設(shè)計等學(xué)科的大力發(fā)展，開發(fā)綠色環(huán)保、穩(wěn)定高效的合成方法是尼替西農(nóng)制藥工業(yè)化生產(chǎn)的未來趨勢。