奚鳳鳳 張馨赟 蔣衛(wèi)民

[摘要]目的 探討小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）在非乙醇性脂肪性肝病中的應(yīng)用價(jià)值。方法 回顧性納入2018年4月—2019年5月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院門診的非乙醇性脂肪性肝病病人87例，以87例健康體檢者作為對(duì)照。收集所有研究對(duì)象的一般臨床資料、血脂水平及FibroTouch肝臟脂肪衰減值。根據(jù)肝臟脂肪衰減度將非乙醇性脂肪性肝病病人分為輕度、中度和重度組，比較各組脂肪肝病人的臨床資料，并分析血清sd-LDL水平與肝臟脂肪衰減度相關(guān)性。結(jié)果 與健康對(duì)照相比，非乙醇性脂肪性肝病病人的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、sd-LDL及肝臟脂肪衰減度顯著升高（Z=1 206～3 098，P<0.05）。輕度、中度、重度組脂肪肝病人的sd-LDL水平比較，差異具有顯著性（H=15.2，P<0.01）。血清sd-LDL水平與肝臟脂肪衰減度呈正相關(guān)（r=0.37，P<0.01）。結(jié)論 血清sd-LDL與肝臟脂肪化程度相關(guān)，可作為一種新型非乙醇性脂肪性肝病的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于臨床評(píng)估及監(jiān)測(cè)病情。

[關(guān)鍵詞]非乙醇性脂肪性肝病;脂蛋白類，LDL;生物標(biāo)記

[中圖分類號(hào)]R575.5

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2021）02-0294-05

[ABSTRACT]Objective To investigate the value of small dense low-density lipoprotein （sd-LDL） in nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD）. ?Methods A retrospective analysis was performed for 87 patients with NAFLD who attended the outpatient service of Huashan Hospital， Fudan University， from April 2018 to May 2019， and 87 individuals who underwent physical examination were enrolled as control. General clinical data， blood lipid levels， and FibroTouch controlled attenuation parameter （CAP） were collected from all subjects. According to CAP， the patients with NAFLD were divided into mild， moderate， and severe groups， and clinical data were compared between groups to analyze the correlation between serum sd-LDL level and CAP. ?Results?Compared with the healthy control group， the NAFLD group had significantly higher body mass index， fasting blood glucose， triglyceride， cholesterol， low-density lipoprotein， and sd-LDL （Z=1 206-3 098，P<0.05）. There was a significant difference in the level of sd-LDL between the mild， moderate， and severe groups （H=15.2，P<0.01）. Serum sd-LDL level was positively correlated with CAP （r=0.37，P<0.01）.Conclusion Serum sd-LDL is associated with the severity of NAFLD， and as a promising biomarker for NAFLD， it can help with clinical evaluation and monitoring of disease condition.

[KEY WORDS]non-alcoholic fatty liver disease; lipoproteins， LDL; biomarkers

非乙醇性脂肪性肝病是肝酶學(xué)異常和慢性肝病的主要病因之一，也是造成肝臟纖維化以及肝硬化的常見原因[1]。近10年來(lái)，我國(guó)部分發(fā)達(dá)地區(qū)非乙醇性脂肪性肝病的患病率從15%上升到31%以上[2-3]。血脂代謝異常是導(dǎo)致非乙醇性脂肪性肝病的重要危險(xiǎn)因素之一[4]。小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）因其顆粒特點(diǎn)，易通過血管內(nèi)皮進(jìn)入內(nèi)皮下組織，不僅易于被氧化修飾，還能影響低密度脂蛋白（LDL）與其受體的結(jié)合，從而引起脂質(zhì)及其他代謝障礙[5-6]。已有研究結(jié)果表明，sd-LDL水平在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病人中顯著升高[5]，但其在非乙醇性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用尚不明確。因此，深入探討和研究sd-LDL在脂肪肝，特別是非乙醇性脂肪性肝病中的作用，具有客觀的臨床價(jià)值。Fibro Touch是近年來(lái)用于評(píng)估和篩查脂肪肝的新手段，該法所檢測(cè)的脂肪衰減參數(shù)是利用超聲波衰減的原理來(lái)衡量組織內(nèi)脂肪含量，從而對(duì)不同程度的脂肪肝進(jìn)行量化分級(jí)[7]。本研究采用FibroTouch對(duì)非乙醇性脂肪性肝病病人肝臟脂肪含量進(jìn)行評(píng)估，分析不同程度脂肪肝病人的sd-LDL水平，以期為該病早期診斷和療效評(píng)估提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

2018年4月—2019年5月，選取我院門診初診的非乙醇性脂肪性肝病病人87例作為病例組，所有病人均符合我國(guó)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)病例組病人的年齡、性別進(jìn)行匹配，隨機(jī)選取同期我院體檢中心的健康體檢者87例作為對(duì)照組。對(duì)照組需滿足以下條件：①腹部B超未提示脂肪肝，否認(rèn)有糖尿病、高血壓、高脂血癥、脂肪肝等代謝綜合征病史;②無(wú)飲酒史或每周飲酒乙醇含量<140 g（男性）或<70 g（女性）;③未應(yīng)用胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮質(zhì)激素等藥物，并排除病毒性肝炎、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎、乏β脂蛋白血癥、先天性脂質(zhì)萎縮癥、乳糜瀉等可以導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

1.2 臨床數(shù)據(jù)采集

病例組和對(duì)照組均進(jìn)行腹部B超檢查，并采用FibroTouch檢測(cè)肝臟的受控衰減參數(shù)（CAP）。另外，收集性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù) （BMI）、空腹血糖、血壓、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、LDL、sd-LDL、載脂蛋白A（Apo-A）和載脂蛋白B（Apo-B）等臨床指標(biāo)。

1.3 檢測(cè)方法

1.3.1 肝臟CAP檢測(cè) 采用無(wú)錫海斯凱爾公司生產(chǎn)的FibroTouch無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷儀進(jìn)行肝臟CAP檢測(cè)[8]，所有檢測(cè)均由同一名操作熟練的醫(yī)師完成。測(cè)量時(shí)病人取仰臥位，充分暴露胸腹部，右手置腦后以擴(kuò)展肋間隙，右側(cè)第7、8、9肋間腋前線至腋中線為檢測(cè)區(qū)域。首先使用B超探頭定位，保證探頭中心線下8.5 cm范圍內(nèi)為均勻的肝實(shí)質(zhì)，無(wú)囊腫、大血管、結(jié)節(jié)、肋骨等。定位后用標(biāo)配動(dòng)態(tài)寬頻探頭進(jìn)行檢測(cè)，使探頭與皮膚表面垂直，待壓力指示器顯示為綠色，顯示屏上M波形強(qiáng)度一致且分布均勻、A波形呈線形時(shí)即開始檢測(cè)。至少進(jìn)行10次有效測(cè)量，要求成功率≥60%，相對(duì)偏差<33%，得到脂肪衰減值（db/m），同時(shí)得到肝臟硬度值（kPa）。根據(jù)脂肪衰減值將肝臟分為4級(jí)：<240 db/m為正常;240～264 db/m為輕度脂肪肝;265～295 db/m為中度脂肪肝;>295 db/m為重度脂肪肝。

1.3.2 血清sd-LDL檢測(cè) 收集空腹8 h的肘靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，分離血清。采用過氧化物酶法檢測(cè)血清sd-LDL水平，試劑購(gòu)自北京柏定生物工程有限公司，參考值范圍為90～530 mg/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。非正態(tài)分布的連續(xù)性變量以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。分類變量以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。計(jì)量資料間的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，繪圖采用GraphPad Prism 6.0。P<0.05（雙側(cè)概率檢驗(yàn)）認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病例組和對(duì)照組臨床資料比較

病例組的BMI、空腹血糖、TG、TC、LDL、sd-LDL、ALT、AST、GGT和CAP均明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1 074～3 098，P<0.05）。見表1。

2.2 不同程度脂肪肝病人臨床資料比較

根據(jù)肝臟脂肪衰減度將非乙醇性脂肪性肝病病人分為輕度、中度和重度組。3組病人BMI、舒張壓和sd-LDL比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=7.4～15.2，P<0.05），其中重度組病人血清sd-LDL水平明顯高于輕度和中度組（U=365、130，P<0.05）。

3組其他指標(biāo)比較差異均無(wú)顯著性（P>0.05）。見表2。

2.3 血清sd-LDL水平與肝臟脂肪含量的相關(guān)性

血清sd-LDL水平與肝臟脂肪衰減度呈正相關(guān)（r=0.37， P<0.01），與TG水平也呈正相關(guān)（r=0.55，P<0.01）。見圖1。而血清LDL、TC水平與肝臟脂肪衰減度無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。

3 討 論

非乙醇性脂肪性肝病是指過多的脂肪堆積在肝臟中（>5%的肝細(xì)胞組織）導(dǎo)致的脂肪變性[9]。部分病人可有肝細(xì)胞損傷、炎癥并出現(xiàn)肝臟纖維化，導(dǎo)致發(fā)生肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。非乙醇性脂肪性肝病與體質(zhì)量超標(biāo)、肥胖以及代謝綜合征密切相關(guān)[11-12]。近期一項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)表明，80%以上的非乙醇性脂肪性肝病病人處于體質(zhì)量超標(biāo)或肥胖狀態(tài)，其中72%的病人存在血脂代謝紊亂[13]。目前認(rèn)為非乙醇性脂肪性肝病是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[14]。

本文研究結(jié)果顯示，非乙醇性脂肪性肝病病人的BMI、空腹血糖、TG、LDL、sd-LDL均明顯高于對(duì)照組，提示脂肪肝與代謝綜合征關(guān)系密切。國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究同樣表明，高BMI、TG和空腹血糖水平均是發(fā)生脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15-16]，而且脂肪肝更易導(dǎo)致并加劇代謝綜合征的發(fā)生及進(jìn)展[17]。目前認(rèn)為，通過生活干預(yù)，1年內(nèi)體質(zhì)量下降超過7%的脂肪肝病人肝臟炎癥、脂肪變性以及纖維化程度可得到明顯改善，同時(shí)脂肪肝所導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生率也明顯降低[13]。

非乙醇性脂肪性肝病具有病程長(zhǎng)、易反復(fù)、預(yù)后差別大等特點(diǎn)[18]。脂質(zhì)代謝異常被認(rèn)為是發(fā)生非乙醇性脂肪性肝病的危險(xiǎn)因素和主要原因[19]。研究表明，他汀類藥物治療后非乙醇性脂肪性肝病相關(guān)的脂質(zhì)代謝指標(biāo)及肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)非乙醇性脂肪性肝病相關(guān)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也明顯降低[20-21]。然而， 目前臨床仍缺乏特異的、靈敏的血清學(xué)標(biāo)志物來(lái)評(píng)估肝脂肪變性程度。因此，探討影響非乙醇性脂肪性肝病嚴(yán)重程度的高危因素，尋找非乙醇性脂肪性肝病嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)對(duì)該病的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)后判斷尤為重要。sd-LDL是LDL中顆粒較小、密度較大的亞組分。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，與普通LDL相比，sd-LDL顆粒小，更易穿過動(dòng)脈內(nèi)膜，且與LDL受體親和力降低，血漿半衰期更長(zhǎng)，易被氧化從而被巨噬細(xì)胞吞噬并形成泡沫細(xì)胞，致動(dòng)脈粥樣硬化能力更強(qiáng)[22]。因此，高水平sd-LDL已成為重要心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[23]。非乙醇性脂肪性肝病是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]，然而在非乙醇性脂肪性肝病中，sd-LDL的致病作用尚不明確。既往研究顯示，與健康人群相比，sd-LDL在脂肪肝人群中水平升高[25-27]，這可能與肝組織固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）調(diào)節(jié)LDL受體，導(dǎo)致脂肪酸代謝失衡、TG合成增多，從而引起非乙醇性脂肪性肝病的發(fā)生有關(guān)[28]。

目前推薦肝臟超聲作為非乙醇性脂肪性肝病影像學(xué)診斷的首選[29-30]，但超聲的靈敏度有限，特別當(dāng)脂肪變性<20%或BMI>40 kg/m2時(shí)容易漏診。CAP因可量化，在診斷和隨訪非乙醇性脂肪性肝病相關(guān)的肝纖維化和肝硬化中已被廣泛應(yīng)用[31]。但一項(xiàng)較大規(guī)模的篩查研究結(jié)果顯示，血清生物標(biāo)志物更具有可行性和重復(fù)性[32]。聯(lián)合使用生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查可以進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度，減少診斷性肝臟活檢的應(yīng)用[33]。為此，本研究根據(jù)不同脂肪衰減度將非乙醇性脂肪性肝病病人進(jìn)行分層，比較不同程度脂肪肝病人臨床資料的差異。本文結(jié)果顯示，隨著肝臟脂肪變程度加重，血清sd-LDL水平顯著升高，兩者具有相關(guān)性。2020年韓國(guó)的一項(xiàng)研究納入了126例非乙醇性脂肪性肝病病人[34]，其結(jié)果顯示sd-LDL水平與CAP呈正相關(guān)，這與本文結(jié)果相一致。因此，在影像學(xué)檢查缺乏的情況下，血清sd-LDL作為新型血清學(xué)標(biāo)志物可為評(píng)估肝臟脂肪變程度提供依據(jù)。

目前研究表明，人群中sd-LDL的偏態(tài)性特征與TG的分布偏態(tài)性相對(duì)應(yīng)[26]。本文研究結(jié)果也顯示，在非乙醇性脂肪性肝病人群中血清sd-LDL水平與TG濃度密切相關(guān)，TG濃度越高，血清sd-LDL水平也越高。這可能是由于高TG血癥可促進(jìn)LDL從大顆粒疏松LDL向sd-LDL轉(zhuǎn)變，也可能因?yàn)門G與富含TC脂蛋白在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)下發(fā)生脂質(zhì)交換，促進(jìn)sd-LDL的生成。因此，在非乙醇性脂肪性肝病病人中，血清TG和sd-LDL水平可作為評(píng)估脂代謝障礙程度的指標(biāo)[5]。

綜上所述，血清sd-LDL水平增高是非乙醇性脂肪性肝病的危險(xiǎn)因素之一，血清sd-LDL能夠較為敏感地提示病人肝臟內(nèi)脂肪含量，聯(lián)合影像學(xué)檢查可以更加全面地評(píng)估肝臟脂肪變程度。血清sd-LDL與肝臟脂肪化程度相關(guān)，可作為一種新型非乙醇性脂肪性肝病的生物學(xué)標(biāo)志物，有助于臨床評(píng)估及監(jiān)測(cè)病情。但是由于本研究?jī)H為病例對(duì)照的橫斷面研究，生活干預(yù)或藥物治療前后sd-LDL水平是否發(fā)生變化，以及sd-LDL在脂肪肝發(fā)病機(jī)制中的作用仍有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯 馬偉平）