余芳，王愛華，金建蘭，許程琳，龔敏

暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes，F(xiàn)T1DM）是IMAGAWA等［1］在2000年提出的一種新型1型糖尿?。═1DM）亞型，而且這種亞型的代謝紊亂比自身免疫性1型糖尿病更為嚴(yán)重；其特點是胰島β細(xì)胞超急性、完全不可逆性破壞，發(fā)病迅速，臨床表現(xiàn)為高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，胰島素分泌絕對不足，發(fā)病時糖化血紅蛋白（HbA1c）接近正常水平。FT1DM病例在日本、韓國、菲律賓和中國均有報道，少數(shù)病例發(fā)生在美國土著人和白種人中［2］。據(jù)日本的一項研究報道，F(xiàn)T1DM占T1DM酮癥或酮癥酸中毒患者的19.4%［3］。韓國T1DM患者中，F(xiàn)T1DM發(fā)生率為7.1%，且成年人發(fā)病人數(shù)占30.4%［4］。中國的研究報道中，F(xiàn)T1DM發(fā)生率為1.50%～5.45%［5］。FT1DM兇險，病死率及誤診率高，是內(nèi)分泌系統(tǒng)中少見的急危重癥。而FT1DM合并急性心肌炎者鮮有報道，本文就復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院收治的1例FT1DM合并急性心肌炎患者進(jìn)行報道，提示FT1DM可能是病毒感染破壞胰島β細(xì)胞引起，這為臨床探索T1DM發(fā)病機(jī)制提供了線索，現(xiàn)報道如下。

1 病例簡介

患者，男，42歲，因“頭暈伴咽痛3 d，意識不清1 d”于2019-12-07入住復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院?；颊? d前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈不適，無視物旋轉(zhuǎn)，伴有惡心、嘔吐1次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，稍有咽痛不適，近3 d出現(xiàn)口渴、多飲、多尿，無發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉等，當(dāng)時未予重視?；颊咦≡呵耙挂蜓释醇邦^暈加重而至本院急診內(nèi)科就診，當(dāng)時考慮“上呼吸道感染”，予以頭孢米諾（商品名：美士靈，明治制果藥業(yè)株式會社小田原工場，生產(chǎn)批號：19061205）1.0 g+氯化鈉溶液100 ml臨時靜脈滴注、倍他米松（國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，生產(chǎn)批號：19080907）4 mg+葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注，治療結(jié)束回家后患者逐漸出現(xiàn)意識不清，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無腹痛、腹瀉，無咳嗽、咳痰，無肢體抽搐、二便失禁，遂呼叫“120”急送本院急診搶救室，急查血葡萄糖＞34.7 mmol/L（參考范圍：4.1～5.9 mmol/L），急查血氣提示pH 6.95（參考范圍：7.35～7.45），標(biāo)準(zhǔn)堿剩余-28.9 mmol/L（參考范圍：-3.0～3.0 mmol/L），予以碳酸氫鈉糾酸，胰島素降糖及補(bǔ)液擴(kuò)容治療，為進(jìn)一步診治，擬診“糖尿病酮癥酸中毒”并收入ICU?；颊咦云鸩∫詠?，精神較萎，食欲較差，大便如常，尿頻、尿急，體質(zhì)量未見明顯下降?；颊甙肽昵绑w檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖6.2 mmol/L，未予進(jìn)一步診治。有高血壓病史2年，最高血壓140/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），未服用藥物治療。單側(cè)甲狀腺切除術(shù)史，長期服用左甲狀腺素100 μg/次，1次/d替代治療。否認(rèn)糖尿病家族史。

查體：體溫35.8 ℃，脈搏86次/min，呼吸頻率21次/min，血壓102/57 mm Hg，意識模糊，氣平，精神萎，各淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。咽紅，雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音。心臟聽診律齊，心率86次/min，未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無明顯壓痛，肝脾肋下未及，肝腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音（-），腸鳴音正常。雙下肢無水腫。

2019-12-06［危］血氣分析：pH 6.95，二氧化碳分壓（pCO2）1.92 kPa（參考范圍：4.67～6.40 kPa），氧分壓（pO2）28.20 kPa（參考范圍：11.07～14.40 kPa），血氧飽和度99.5%（參考范圍：95.0%～99.0%），二氧化碳總濃度3.2 mmol/L（參考范圍：24.0～32.0 mmol/L），碳酸氫根濃度3.2 mmol/L（參考范圍：21.4～27.3 mmol/L），標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽6.7 mmol/L（參考范圍：21.3～24.8 mmol/L），標(biāo)準(zhǔn)堿剩余-28.9 mmol/L，陰離子間隙30.1 mmol/L（參考范圍：8.0～16.0 mmol/L），鉀5.50 mmol/L（參考范圍：3.40～4.50 mmol/L），鈉123 mmol/L（參考范圍：136～146 mmol/L），氯90 mmol/L（參考范圍：98～106 mmol/L），離子鈣1.12 mmol/L（參考范圍：1.15～1.29 mmol/L）， 葡 萄 糖 ＞47.00 mmol/L（ 參 考 范 圍：3.89～5.83 mmol/L），乳酸4.7 mmol/L（參考范圍：0.5～1.6 mmol/L），還原血紅蛋白0.5%（參考范圍：2.0%～7.0%）。

血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)15.39×109/L（參考范圍：3.50×109/L～9.50×109/L），中性粒細(xì)胞計數(shù)14.45×109/L（參考范圍：2.00×109/L～7.00×109/L），淋巴細(xì)胞計數(shù)0.66×109/L（參考范圍：0.80×109/L～4.00×109/L），單核細(xì)胞計數(shù)0.26×109/L（參考范圍：0～0.50×109/L），嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)0（參考范圍：0.1×109/L～0.4×109/L），中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)93.9%（參考范圍：50.0%～70.0%），淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)4.3%（參考范圍：20.0%～40.0%），單核細(xì)胞分?jǐn)?shù)1.7%（參考范圍：3.0%～8.0%），嗜酸粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0（參考范圍：0.5%～5.0%），紅細(xì)胞計數(shù)4.19×1012/L（ 參 考 范 圍：4.30×1012/L～5.80×1012/L）， 血紅蛋白139 g/L（參考范圍：130 g/L～175 g/L），血小板計數(shù)280×109/L（參考范圍：125×109/L～350×109/L），C反應(yīng)蛋白5.66 mg/L（參考范圍：＜8.00 mg/L），降鈣素原（免疫層析法）2.36 μg/L（參考范圍：0～0.50 μg/L）。

血生化：肌酸激酶同工酶106 U/L（參考范圍：0～16 U/L）， 血 氨 26.00 μmol/L（ 參 考 范 圍：9.00～30.00 μmol/L），葡萄糖＞34.7 mmol/L，血淀粉酶135.00 μ/L（參考范圍：30.00～110.00 μ/L），鉀5.65 mmol/L（參考范圍：3.50～5.10 mmol/L）， 鈉 124 mmol/L（ 參 考 范 圍：137～145 mmol/L），氯84 mmol/L（參考范圍：98～107 mmol/L），磷酸肌酸激酶3 419.0 U/L（參考范圍：55.0～170.0 U/L），乳酸脫氫酶705 U/L（參考范圍：313～618 U/L），尿酸948.39 μmol/L（參考范圍：208.00～506.00 μmol/L），尿素氮32.73 mmol/L（參考范圍：3.20～7.10 mmol/L），肌酐395.50 μmol/L（參考范圍：58.00～110.00 μmol/L），總蛋白57.9 g/L（參考范圍：63.0～82.0 g/L），堿性磷酸酶 184 U/L（參考范圍：38～126 U/L）。生化檢驗報告：肌酸激酶同工酶4.22 μg/L〔床邊檢測（POCT）〕（參考范圍：0～4.00 μg/L），肌紅蛋白246 μg/L（POCT）（參考范圍：0～100 μg/L），N末端B型鈉尿肽7 038.88 ng/L（POCT）（參考范圍：0～125.00 ng/L），肌鈣蛋白I 0.07 μg/L（POCT）（參考范圍：0～0.06 μg/L）。

上腹部CT提示脂肪肝，顱腦、胸部及下腹部CT平掃未見明顯異常。

入院診斷：糖尿病酮癥酸中毒、2型糖尿病、膿毒血癥、代謝性酸中毒、電解質(zhì)紊亂（高鉀、低鈉、低氯血癥）、急性腎損傷（非創(chuàng)傷）、甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)后。

診治經(jīng)過：入院后予以ICU常規(guī)護(hù)理、病重通知、心電監(jiān)護(hù)、鼻導(dǎo)管吸氧。治療上予以胰島素降糖〔胰島素注射液（商品名：萬邦，江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：21911202）50 U+0.9%氯化鈉溶液50 ml并以4～6 ml/h的速率靜脈泵入〕、頭孢吡肟抗感染〔頭孢吡肟（商品名：康利沃普，華北制藥河北華明藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號：SR3190601）2.0 g+氯化鈉溶液100 ml，1次/12 h靜脈滴注 〕、泮托拉唑抑酸〔泮托拉唑（商品名：韋迪，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：19053031）40 mg+氯化鈉溶液100 ml，1次/d〕、氨溴索化痰〔氨溴索（商品名：全星，海南全星制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20190508）30 mg+氯化鈉溶液100 ml，2次/d，靜脈滴注〕、右美托咪定鎮(zhèn)定〔右美托咪定（商品名：佑必妥，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：19042231）0.2 mg+氯化鈉溶液48 ml 靜脈泵入〕，乳酸鈉林格注射液（山東齊都藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：2C19070701，500 ml，1次/d，靜脈滴注）、復(fù)方維生素（商品名：荃維之，山西普德藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：12190507）1支+氯化鈉溶液250 ml，1次/d，靜脈滴注，維生素C（上海信宜金朱藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：1931103）2.0 g+氯化鈉溶液500 ml臨時靜脈滴注?；颊咄Y酸中毒逐漸糾正，檢查：HbA1c7.3%（參考范圍：4.0%～6.0%），C肽＜0.02 nmol/L（參考范圍：0.27～1.28 nmol/L），心肌酶譜逐漸上升，肌鈣蛋白I水平逐漸升高。2019-12-06［危］急診檢驗報告：肌酸激酶同工酶57.30 μg/L（化學(xué)發(fā)光法）（參考范圍：0～3.70 μg/L），肌鈣蛋白I 0.10 μg/L（化學(xué)發(fā)光法）（參考范圍：0～0.06 μg/L）。2019-12-09生化檢驗報告：肌酸激酶同工酶16.60 μg/L，肌鈣蛋白I 8.13 μg/L，具體見表1。2019-12-06心電圖：竇性心律，T波改變。2019-12-07心電圖：正常心電圖。心臟彩超：靜息狀態(tài)下未見明顯異常。請內(nèi)分泌科會診，考慮FT1DM。請心內(nèi)科會診，完善冠狀動脈CT血管造影（圖1）：左前降支（LAD）中段淺表型心肌橋可能，請結(jié)合臨床及其他檢查；雙肺下葉條片影，請結(jié)合胸部CT檢查（圖2），考慮急性心肌炎。后患者轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科行75 g口服糖耐量試驗（OGTT）及C肽釋放試驗（表2），糖尿病相關(guān)自身抗體皆為陰性（抗谷氨酸脫羧酶抗體2.24 U/ml，抗胰島細(xì)胞抗體0.30 COI，胰島素自身抗體0.94 COI）。呼吸道病毒相關(guān)抗體檢測陰性，巨細(xì)胞病毒DNA檢測低于檢出限，EB病毒DNA檢測：8.64×102，高于檢出限?；颊哐强刂屏己茫瑥?fù)查心肌酶譜基本恢復(fù)正常后出院。此后長期采用胰島素治療，每3個月復(fù)查C肽水平，仍＜0.02 nmol/L。

圖1 冠狀動脈CT血管造影顯示左前降支中段淺表型心肌橋可能Figure 1 Coronary CT angiography of the patient showed that the middle segment of left anterior descending coronary artery had a superficial myocardial bridge

圖2 胸部CT顯示雙肺未見明顯異常Figure 2 Chest CT of the patient showed no obvious abnormality in both lungs

表1 患者住院期間心肌梗死三項檢查變化（化學(xué)發(fā)光法）（μg/L）Table 1 Changes in TnT of the patient during hospitalization （detected by chemiluminescence）

表2 住院期間75 g OGTT及C肽釋放試驗Table 2 Results of 75-g OGTT and C-peptide test of the patient during hospitalization

2 討論

1999年世界衛(wèi)生組織提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中首次將1型糖尿病分為自身免疫性糖尿病和特發(fā)性糖尿病兩型，即1A型和1B型，特發(fā)性1型糖尿病屬于1B型［6］。FT1DM發(fā)病前常有前驅(qū)感染癥狀：多數(shù)患者于起病前有上呼吸道感染癥狀，其中以發(fā)熱最常見，并伴有消化道癥狀，如上腹部疼痛、惡心、嘔吐等；起病急驟，出現(xiàn)“多飲、多食、多尿、體質(zhì)量減輕”癥狀，1周內(nèi)迅速發(fā)展為糖尿病酮癥酸中毒；初診時，血葡萄糖≥16 mmol/L，但HbA1c＜8.5%；發(fā)病時胰島β細(xì)胞功能幾乎完全破壞，空腹C肽＜0.1 nmol/L，飯后2 h C肽＜0.17 nmol/L，低于1A型糖尿病患者；糖尿病相關(guān)自身抗體陰性；多數(shù)患者血淀粉酶、胰脂肪酶和彈性蛋白酶增高，而胰腺CT、B超檢查無異常，但有伴發(fā)病毒性腦炎、心律失常、急性腎衰竭、橫紋肌溶解綜合征的報道［7-8］。

2012年日本糖尿病協(xié)會重新修訂了FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］，診斷要點如下：（1）高血糖癥狀出現(xiàn)7 d內(nèi)，很快發(fā)生糖尿病酮癥或酮癥酸中毒，尿和/或血清酮體陽性或升高。（2）首診糖尿??；血糖在起病1周內(nèi)急劇升高（空腹血糖＞16 mmol/L）且HbA1c＜8.7%。（3）血C肽釋放曲線低平；空腹 C肽＜0.1 nmol/L，餐后2 h C肽＜0.17 nmol/L，低于1A型糖尿病患者。其他表現(xiàn)：（4）起病前70%的患者有前驅(qū)癥狀，如發(fā)熱、上呼吸道感染、消化道癥狀等，尤其以發(fā)熱、惡心、嘔吐居多。（5）胰島自身抗體如胰島素抗體和酪氨酸脫羧酶抗體（IA-2Ab）、谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）一般檢測呈陰性。（6）98%的患者胰淀粉酶、胰脂肪酶及彈性蛋白酶水平不同程度升高，但血清胰脂肪酶增高并非是FT1DM所特有，而主要由酸中毒等嚴(yán)重代謝紊亂等導(dǎo)致。（7）起病急驟，發(fā)病至開始胰島素治療的時間為1～2周。（8）可在妊娠期間或分娩后發(fā)病。（9）與人類白細(xì)胞抗原（DRB1*04：05-DQB1*04：01）有關(guān)。根據(jù)以上診斷要點，F(xiàn)T1DM在中國人群中并不罕見，符合其中前3條即可診斷為FT1DM［10］。

本例患者為中青年男性，起病急劇，既往有糖代謝異常病史半年，起病前有明確的上呼吸道感染病史，發(fā)病3 d內(nèi)發(fā)展為糖尿病酮癥酸中毒，葡萄糖＞34.7 mmol/L ↑，HbA1c7.3%↑，空腹C肽及餐后2 h C肽＜0.02 nmol/L ↓，糖尿病相關(guān)抗體皆為陰性，胰淀粉酶升高（血淀粉酶135.00 μ/L ↑），涉及多個臟器功能損傷（心臟/腎臟/胰腺），根據(jù)以上診斷標(biāo)準(zhǔn)考慮FT1DM；同時出現(xiàn)心肌酶譜及肌鈣蛋白逐漸升高，心電圖呈T波改變，完善冠狀動脈CT血管造影未見冠狀動脈狹窄或閉塞，排除急性冠脈綜合征，隨后復(fù)查心肌酶譜及心肌梗死指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，考慮為FT1DM合并急性心肌炎；血清中EB病毒DNA升高，提示病毒感染導(dǎo)致心肌炎可能性大，但確診病毒性心肌炎有賴于心內(nèi)膜心肌活檢。本病例提示FT1DM與急性心肌炎可能存在共同的病因——病毒感染。FT1DM合并心肌炎的病例極少，之前國外也僅有個案報道［11-12］，國內(nèi)報道2例［13-14］，皆為上呼吸道感染引起的FT1DM合并肌鈣蛋白升高，同時出現(xiàn)心電圖改變，懷疑急性冠脈綜合征，完善冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影后排除，隨后肌鈣蛋白逐漸降低、恢復(fù)正常，心電圖亦恢復(fù)正常，本病例與之相似，最終考慮為FT1DM合并急性心肌炎。目前有很多關(guān)于病毒感染存在于FT1DM中的報道，包括人單純皰疹病毒6、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、EB病毒、腸道病毒和巨細(xì)胞病毒等。CHIOU等［15］報道1例由人單純皰疹病毒6導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)后發(fā)生的FT1DM。YONEDA等［16］報道1例由巨細(xì)胞病毒導(dǎo)致的FT1DM。IMAGAWA等［9］指出病毒感染可能是加速免疫反應(yīng)而導(dǎo)致FT1DM的關(guān)鍵，其可以感染胰島β細(xì)胞，并導(dǎo)致β細(xì)胞死亡，從而使得糖尿病呈暴發(fā)式發(fā)病。推測本病例可能為上呼吸道病毒感染促發(fā)胰島β細(xì)胞免疫反應(yīng)或直接感染胰島β細(xì)胞，并導(dǎo)致β細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致FT1DM的發(fā)生，而鑒于急性心肌炎的并發(fā)，考慮FT1DM是否由病毒感染誘發(fā)，EGASHIRA等［12］甚至報道1例FT1DM同時合并急性胰腺炎和急性心肌炎罕見病例，因此本病例為臨床探索1型糖尿病發(fā)病機(jī)制提供了線索。因FT1DM非常少見，而又因該病常以酮癥酸中毒起病，臨床中很多年輕醫(yī)生遇見該病時常診斷為酮癥酸中毒，而忽略患者胰島功能幾乎完全受損。故臨床中在掌握常見病的同時也要加強(qiáng)對少見疾病的學(xué)習(xí)。就本例患者而言，臨床指標(biāo)和患者病史貫穿疾病診斷過程，臨床中需要做的是抓住線索，將FT1DM正確診斷，并與患者既往血糖輕度升高后因使用激素引起血糖升高相鑒別。

作者貢獻(xiàn)：余芳進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂；王愛華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；金建蘭進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；許成琳進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；龔敏對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。