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基于方劑數(shù)據和網絡關聯(lián)分析的芍藥-甘草藥對應用規(guī)律探究△

2021-07-06 14:21馮利梅陳艷琰樂世俊趙琦黃露高歡畢詩杰栗端威尚爾鑫唐于平段金廒
中國現(xiàn)代中藥 2021年5期
關鍵詞:用藥量頻數(shù)方劑

馮利梅,陳艷琰*,樂世俊,趙琦,黃露,高歡,畢詩杰,栗端威,尚爾鑫,唐于平,*,段金廒

1.陜西中醫(yī)藥大學 陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點研究室,陜西 西安 712046;2.南京中醫(yī)藥大學 江蘇省方劑高技術研究重點實驗室,江蘇 南京 210023

藥對是中醫(yī)臨床遣藥組方常用的配伍形式,是許多方劑隱含的規(guī)律性特征與辨證施治內涵的體現(xiàn)[1]。研究藥對的配伍特點及臨床應用規(guī)律對于解析組方結構、提高臨床療效具有重要的意義。芍藥-甘草為歷代傳承的經典藥對,最早記載于《傷寒論》中的芍藥甘草湯,具有柔肝舒筋、緩急止痛之功效,后世醫(yī)家極為推崇[2-3]。這一經典配伍在許多醫(yī)籍中常有應用,如逍遙丸、小建中湯、桂枝湯等。國家中醫(yī)藥管理局2018年發(fā)布的《古代經典名方目錄(第一批)》中收載了含芍藥-甘草的名方如芍藥甘草湯、當歸四逆湯、桂枝芍藥知母湯、當歸建中湯、小續(xù)命湯等共18首,占總數(shù)的近20%。

芍藥-甘草藥對在方劑中占據重要的地位,對其應用規(guī)律的分析歸納有利于其在臨床上的合理應用。數(shù)據挖掘是從大量數(shù)據中抽取挖掘出未知的、有價值的模式或規(guī)律的復雜過程[4]。網絡關聯(lián)分析是通過對網絡的密度、網絡中心性、凝聚子群的分析來描述網絡的整體特征和節(jié)點特征[5]。本文采用網絡關聯(lián)分析的方法對《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據庫中所有同時含有芍藥和甘草的方劑數(shù)據進行挖掘分析,探究芍藥-甘草藥對在方劑中的用藥量、配伍比例、配伍藥味、制法用法與其不同功效及疾病科屬之間的關系,為中醫(yī)臨床遣方用藥及相關中藥研發(fā)提供參考。

1 數(shù)據來源

數(shù)據來源于《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據庫(https://973-incom.njucm.edu.cn/tcmapp/webapps/tcmdict/dictquery.html),該數(shù)據庫含古今方劑9萬余首,方劑信息包含名稱、編號、來源、組成、用法、主治、功效、加減、備注、方論、別名、宜忌、案例及現(xiàn)代實驗研究等方面內容。

2 數(shù)據篩選與處理

2.1 數(shù)據篩選

通過檢索《中醫(yī)方劑大辭典》數(shù)據庫,篩選組成中同時含有芍藥(或白芍、赤芍)、甘草2味藥的方劑(檢索式為“Contents like ′%芍藥or白芍or赤芍and甘草%′”),共得到相關方劑7484首。逐條統(tǒng)計芍藥和甘草在各方劑中的用藥量、配伍藥、配伍比例、制法用法、功效及所治疾病科屬,并進行分析。

2.2 方劑功效統(tǒng)計

運用關鍵詞映射法統(tǒng)計方劑功效,根據《中藥學》中的標準對疾病功效進行歸類[6],如主治中含有癰疽、腦疽、瘰疬、毒、療瘡、乳蛾、癭、痘疹、瘡皰、熱癤、瘟疫、便毒、喉毒、痘(癰)瘡、陰瘡、丹毒、痱毒等詞時歸納為“解毒”;含有疼痛、痛、堅痛、腫痛、煩疼、痠痛(疼)、刺痛、熱痛、腹痛(疼)等詞時歸納為“止痛”;含有陰(陽)虛、氣血俱虧(虛)、虛勞、內虛不足、體虛羸弱、血虛、久痢等詞時歸納為“補虛”;含有癇、中風、驚風、瘛疭、五風內障等詞時歸納為“祛風”;含有兩目暴熱、迎風流淚、目生翳障、羞明、風弦爛眼、翳障、風火眼疾、眼下赤膜、澀翳內障、水疳眼、目赤腫痛等詞時歸納為“明目”;含有腫痛、鼓脹、壅腫、頭面浮腫、腫硬、懸癰等詞時歸納為“消腫”;含有結腫、瘰疬、石瘕等詞時歸納為“散結”;含有月候不調、月經不調、經閉、月水不通等詞時歸納為“調經”;含有胎動不安、胎氣不寧、胎燥等詞時歸納為“安胎”;含有煩熱、煩躁等詞時歸納為“除煩”;僅含有瘧、寒疝、口淡、酒疸、昏沉、解顱、陰蝕等不具體詞匯時歸為其他功效。本文僅統(tǒng)計出現(xiàn)頻次排名前6位的功效。

2.3 科屬統(tǒng)計

同法統(tǒng)計芍藥-甘草藥對常治疾病所屬科室,如傷寒、熱、火、虛勞、痢疾、霍亂、脾胃虛弱、骨蒸、羸瘦、勞損、補、養(yǎng)、瘧、楊梅、瘟疫、疰等歸為內科;痘、瘡、疹、癰疽、癤、疥、疔、癬、發(fā)背、潰爛、癭瘤、瘰疬、腿腳、手足、肢節(jié)、跌打損傷、燙傷等歸為外科;小(嬰、孩)兒、百日兒、幼兒、童子、疳積等詞時歸為兒科;婦人、女子(人)、妊娠、產后、經(月)水、血崩(漏)、胎、乳、室女、子宮、產婦、子氣、難產、孕婦、帶下等詞時歸為婦科;目、眼、睛、翳、瞳、瞼、耳、鼻、口、唇、齒、舌、咽、白喉等詞時歸為五官科。

2.4 用藥量、占比及配伍比例篩選

計算芍藥和甘草在方劑中的用藥量及占比情況,進一步篩選出以芍藥和甘草為主要成分的方劑進行統(tǒng)計。首先,將古籍中的質量單位按照現(xiàn)代的質量單位進行換算,宋以前用漢制,宋代和宋以后用宋制[7](漢制:一斤=十六兩=250 g;一兩=四分=15.625 g;一分=六銖=3.906 25 g;一銖=十黍=0.651 04 g[8];宋制:一斤=十六兩=500 g;一兩=十錢=31.25 g;一錢=十分=3.125 g;一分=十厘=0.312 5 g;一厘=十毫=0.031 25 g[9]);若計量單位為個、只、條、枚、片、顆、粒、把、握、塊、根等無確切數(shù)據或用藥量缺失則不納入統(tǒng)計,將每首方劑中各味藥的用量進行統(tǒng)一換算后,計算芍藥和甘草的用量在處方中所有組方總用量中的占比。配伍比例為芍藥和甘草用藥量比值,含有“等分”的方劑配伍比例為1∶1,不含明確質量及比例性詞語的方劑不納入統(tǒng)計。

2.5 歷代論著分析

本文所統(tǒng)計的芍藥-甘草藥對共囊括方書584本,涵蓋了絕大部分歷史時期的方書。從漢代到近現(xiàn)代經典典籍中含芍藥-甘草藥對的方劑數(shù)量及代表性方劑見表1。其中《太平圣惠方》收載的含芍藥-甘草方劑最多(736首),《圣濟總錄》次之(532首)。這2部醫(yī)書均為宋代所著,其中《太平圣惠方》含芍藥-甘草藥對方劑治療內科、外科和婦科疾病均有記載。《圣濟總錄》中記載芍藥-甘草藥對多用于治療內科虛勞和外科皰瘡。《千金要方》中有180首方劑使用了芍藥-甘草藥對。

表1 各歷史時期典籍中含芍藥-甘草藥對的方劑數(shù)量及代表性方劑

2.6 網絡關聯(lián)分析

Cytoscape是一個通用的開源軟件環(huán)境,能夠繪制與網絡結構、層級有關系的內容,并對網絡圖進行分析和可視化[10]。SPSS Modeler是集數(shù)據挖掘、預測分析和決策支持任務為一體的軟件,支持與多種數(shù)據庫之間的數(shù)據和模型的交換,可以使用戶方便快捷地使用關聯(lián)規(guī)則挖掘數(shù)據中潛在的關系[11-12]。采用Cytoscape 3.7.0對方劑中芍藥甘草-常用配伍藥物-經典方劑-功效-其他配伍藥物進行網絡關聯(lián),用雷達圖繪制方劑中芍藥-甘草的用藥量、配伍比例、制法用法與方劑科屬、功效間的網絡關系,用SPSS Modeler 18.0對方劑中芍藥-甘草科屬與功效間的關系進行挖掘與分析,從而尋找芍藥-甘草用藥模式。

3 芍藥-甘草藥對應用規(guī)律分析

3.1 芍藥-甘草藥對組方基本規(guī)律

3.1.1總藥味數(shù) 含芍藥-甘草藥對方劑的總藥味數(shù)見圖1。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),以芍藥-甘草為主要成分的方劑中,方藥組成包含的中藥數(shù)為2~113味,其中4~18味較為常見,其頻數(shù)均超過100次,占所有方劑的90.0%,其中藥味數(shù)為7~12的頻數(shù)均超過500次,占所有方劑的57.8%;藥味數(shù)為2~6的方劑占10.2%;藥味數(shù)為13~18的方劑占22.6%;藥味數(shù)>18的方劑占比最小,為9.0%。從歷史時期角度分析,漢代平均使用藥味數(shù)為8味,唐代為13味,宋代為12味,金代為11味,元代為11味,明代為12味,清代為12味?!饵S帝內經·素問》中記載:“君一臣二,制之小也;君一臣三佐五,制之中也;君一臣三佐九,制之大也”[13],提出了制方的大、中、小,3味藥屬于制小,9味藥屬于制中,13味藥屬于制大。

圖1 含芍藥-甘草藥對方劑中的藥味數(shù)

3.1.2用藥量占比 對方劑中芍藥-甘草的用藥量占比情況進行統(tǒng)計,結果見表2。通過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),芍藥-甘草藥對用藥量在方劑中的占比以0.05~0.2為主,占所有統(tǒng)計方劑的61.29%;0.2~0.4次之,占所有方劑的32.12%。通過分析芍藥-甘草藥對用藥量占比為0.6~1.0的54首方劑,發(fā)現(xiàn)其藥味數(shù)為2~7味的方劑占比為71.70%,說明當芍藥-甘草的用藥量在方劑中的占比越大時,其在方劑中扮演的角色越重要。統(tǒng)計結果表明,芍藥-甘草所在方劑的藥味數(shù)為2~7味時,該方劑主要治療內科疾病,且芍藥和甘草作為君藥和臣藥發(fā)揮止痛、補虛和解毒的功效。

表2 方劑中芍藥-甘草藥對用藥量占比

3.1.3常用配伍藥物 通過統(tǒng)計方劑組成中與芍藥-甘草藥對配伍的核心藥物頻率較高(配伍頻數(shù)>1000次)的藥物發(fā)現(xiàn),與芍藥-甘草配伍超過4000次的為當歸;4000~2000次的依次為川芎、人參、茯苓、地黃、白術、桂枝;2000~1000次的依次為黃芩、姜、防風、黃芪、柴胡、陳皮、桔梗。

3.1.4常用配伍藥物及經典方劑的功效關聯(lián) 運用Cytoscape 3.7.0軟件繪制芍藥甘草藥對-常用配伍藥物-經典方劑-功效-其他配伍藥物的網絡關系圖,見圖2。芍藥苦酸陰柔,能養(yǎng)肝血、疏脾土、緩攣急。甘草味甘,性緩,使酸甘化陰、經得陰復、筋脈疏利[14],且甘草能調和大多數(shù)的藥物,如當歸、人參、茯苓、白術等[15]。芍藥-甘草藥對加用當歸可補血活血、通經活絡,共奏養(yǎng)陰補血、化瘀止痛之功,如緩中湯中當歸與芍藥-甘草配伍主治痃氣急痛、腹脹、胃脘痛。川芎又稱“血中氣藥”,常和當歸一起配伍芍藥-甘草,發(fā)揮活血、行氣、止痛的功效,如內補當歸湯中川芎、當歸與芍藥-甘草配伍,主治婦人十八般血氣痛。人參和白術均為補氣藥,常和芍藥-甘草配伍使用,可補氣補血,主治各種虛勞,并解毒消腫。茯苓為利水消腫藥,人參固肌湯中記載其與芍藥-甘草配伍,主治痘瘡表散太過,傷其津液者。

圖2 芍藥-甘草藥對常用配伍藥物及經典方劑的功效關聯(lián)

3.2 芍藥-甘草藥對用藥量與方劑科屬及功效的關系

3.2.1用藥量 對各方劑中芍藥、甘草的用量及頻數(shù)進行統(tǒng)計,芍藥用藥量及頻數(shù)為31.25 g(1114次)、15.53 g(799次)、3.13 g(708次)、0.94 g(315次)、62.50 g(279次)、9.38 g(266次),其中31.25、15.63 g多出于宋、明時期的方劑;甘草用藥量及頻數(shù)為15.63 g(1043次)、31.25 g(873次)、3.13 g(569次)、1.57 g(535次)、0.94 g(419次),其中15.63、31.25 g多出于宋、明、清時期的方劑;芍藥和甘草總用藥量及頻數(shù)為62.50 g(581次)、31.25 g(456次)、46.88 g(348次)、4.69 g(274次),其中62.50、31.25 g多出于唐宋時期的方劑。

3.2.2芍藥-甘草藥對用藥量與方劑科屬的關系 芍藥-甘草藥對用藥量與科屬網絡(頻數(shù)>50次)見圖3A。結果發(fā)現(xiàn),芍藥-甘草藥對用藥量為62.50 g的頻次最高,各科屬頻數(shù)為內科(261次)、外科(183次)、婦科(140次);用藥量為31.25 g時,各科屬頻數(shù)為內科(190次)、外科(90次)、婦科(73次);用藥量為46.88 g時,各科屬頻數(shù)為內科(196次)、外科(117次)、婦科(95次)、兒科(54次);用藥量為4.69 g時,各科屬頻數(shù)為內科(123次)、外科(74次)、婦科(60次)。各用藥量情況下,涉及的主要科屬相同,都為內科、外科和婦科,且內科頻次均為最高,其他科屬順序有所差別,當芍藥-甘草配伍治療內科疾病時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(33.90%)、31.25 g(25.45%)、46.88 g(24.68%)、4.69 g(15.97%);當芍藥-甘草配伍治療外科疾病時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(39.44%)、31.25 g(25.21%)、46.88 g(19.40%)、4.69 g(15.95%);當芍藥-甘草配伍治療婦科疾病時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(38.04%)、31.25 g(25.82%)、46.88 g(19.84%)、4.69 g(16.30%);治療兒科疾病時,其用藥量及方劑占比為31.25 g(62.79%)、62.50 g(18.61%)、46.88 g(9.30%)、4.69 g(9.30%);治療五官科疾病時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(35.40%)、46.88 g(24.78%)、31.25 g(23.89%)、4.69 g(15.93%)。由此可見,無論治療何種科屬疾病,芍藥-甘草藥對常用量為62.50 g。

3.2.3芍藥-甘草藥對用藥量與功效的關系 芍藥-甘草藥對用藥量與功效網絡(頻數(shù)>50次)見圖3B。結果表明,芍藥-甘草藥對用藥量為62.50 g頻率最高,其功效頻數(shù)為止痛(195次)、祛風(110次)、解毒(107次)、補虛(93次)、消腫(60次);用藥量為31.25 g時,其功效頻數(shù)為止痛(155次)、祛風(76次)、解毒(75次)、補虛(61次);用藥量為46.88 g時,其功效頻數(shù)為止痛(123次)、補虛(76次);用藥量為4.69 g時,其功效頻數(shù)為解毒(60次)、止痛(55次)。無論用藥量多少,止痛功效頻數(shù)都排在第一位,具體包括足后跟痛、妊娠腰腹皆痛、頭痛、心腹痛、瘡腫疼痛、經病疼痛、五痛等,現(xiàn)代臨床中,芍藥-甘草藥對也廣泛用于胃脘痛、腰腿痛、足跟痛、小兒腹痛和神經性疼痛,這與醫(yī)學古籍上記載的功效一致,表明止痛是該藥對的核心功效之一。當芍藥-甘草配伍發(fā)揮止痛功效時,其用藥量及方劑占比依次為62.50 g(36.93%)、31.25 g(29.36%)、46.88 g(23.30%)、4.69 g(10.41%);發(fā)揮祛風功效時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(44.53%)、46.88 g(30.77%)、31.25 g(18.62%)、4.69 g(6.08%);發(fā)揮解毒功效時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(37.94%)、31.25 g(26.60%)、4.69 g(21.28%)、46.88 g(14.18%);發(fā)揮補虛功效時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(34.06%)、46.88 g(27.84%)、31.25 g(22.34%)、4.69 g(15.76%);發(fā)揮消腫功效時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(44.12%)、4.69 g(24.26%)、31.25 g(20.59%)、46.88 g(11.03%);發(fā)揮明目功效時,其用藥量及方劑占比為62.50 g(40.96%)、31.25 g(27.71%)、46.88 g(19.28%)、4.69 g(12.05%)。芍藥-甘草藥對在發(fā)揮止痛、祛風、解毒、補虛、消腫和明目功效時,用藥量大多為62.50 g。

注:A.用藥量與方劑科屬的關系;B.用藥量與功效的關系。圖3 芍藥-甘草藥對用藥量與方劑科屬及功效的關系

3.3 芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬及功效的關系

3.3.1芍藥-甘草配伍比例頻數(shù)分布 方劑中藥物劑量的配伍比例是方劑研究的重點內容,藥對的配比應用也有一定的規(guī)律。本文研究含芍藥-甘草藥對方劑7484首,發(fā)現(xiàn)芍藥、甘草共有139個配伍比例,對配伍比例頻數(shù)>100次的進行統(tǒng)計,見圖4A。結果表明,芍藥-甘草配伍為1∶1出現(xiàn)頻數(shù)最高,其次為2∶1、3∶2、3∶1、10∶3等。為便于統(tǒng)計分析,將配伍比例分為>1(3188次)、1(2256次)、<1(644次),即芍藥用藥量大于、等于、小于甘草用藥量,由配伍比例分布可知,方劑中芍藥用藥量多數(shù)大于或等于甘草用藥量。

注:A.芍藥-甘草各配伍比例頻數(shù);B.芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬的關系;C.芍藥-甘草配伍比例與功效的關系。圖4 芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬及功效的關系

3.3.2芍藥-甘草配伍比例與方劑科屬的關系 芍藥-甘草配伍比例與科屬網絡圖(頻數(shù)>100次)見圖4B。結果表明,芍藥-甘草配伍比例>1頻數(shù)最高,其科屬頻次順序為內科(1619次)、婦科(756次)、外科(628次)、五官科(224次)、兒科(155次);配伍比例為1時,其科屬頻次為內科(952次)、外科(682次)、婦科(432次)、兒科(226次)、五官科(151次);配伍比例<1時,其科屬頻次為內科(319次)、外科(183次)、婦科(117次)。芍藥-甘草配伍比例不同時,主要科屬相同,都為內科、外科、婦科、兒科和五官科,且內科頻數(shù)均為最高,其他科屬順序有所差別。當芍藥-甘草配伍治療內科疾病時,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為55.89%,配伍比例為1的方劑占比為33.02%,配伍比例<1的方劑占比為11.09%;治療外科疾病時,配伍比例>1的方劑占比為41.76%,配伍比例為1的方劑占比為45.84%,配伍比例<1的方劑占比為12.40%;治療婦科疾病時,配伍比例>1的方劑占比為57.75%,配伍比例為1的方劑占比為33.08%,配伍比例<1的方劑占比為9.17%;治療兒科疾病時,配伍比例>1的方劑占比為36.85%,配伍比例為1的方劑占比為52.82%,配伍比例<1的方劑占比為10.33%;治療五官科疾病時,配伍比例>1的方劑占比為52.96%,配伍比例為1的方劑占比為35.93%,配伍比例<1的方劑占比為11.11%。無論芍藥-甘草配伍治療何種科屬疾病,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比最高。

3.3.3芍藥-甘草配伍比例與功效的關系 芍藥-甘草配伍比例與功效網絡(頻數(shù)>100次)見圖4C。結果表明,芍藥-甘草配伍比例>1頻數(shù)最高,其功效頻次順序為止痛(808次)、補虛(607次)、解毒(453次)、祛風(313次)、消腫(205次)、明目(166次);配伍比例為1時,其功效頻次為止痛(646次)、解毒(513次)、祛風(337次)、補虛(316次)、消腫(226次)、明目(138次);配伍比例<1時,其功效頻次為止痛(190次)、補虛(124次)、祛風(117次)、解毒(102次)。芍藥-甘草配伍比例不同時,主要功效相同,都為解毒、止痛、補虛、祛風、明目、消腫,且止痛頻次均為最高,其他功效順序有所差別?!动彲兘涷炄珪分械狞S連清涼飲子記載了芍藥與甘草1∶1配伍時主治瘡重如負石、熱如火、痛倍常、六脈沉數(shù)、按之有力等癥,達到止痛功效。現(xiàn)代研究結果表明,與芍藥-甘草1∶2和2∶1配伍相比,芍藥-甘草1∶1配伍時,介導與止痛功效密切相關的瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)通道蛋白下調的作用最顯著,即芍藥和甘草1∶1配伍時發(fā)揮止痛功效最優(yōu)[16],與古籍相吻合。當芍藥-甘草配伍發(fā)揮止痛功效時,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為49.15%、等于1的為39.29%、<1的為11.56%;發(fā)揮解毒功效時,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為42.42%、等于1的為48.03%、<1的為9.55%;發(fā)揮補虛功效時,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為57.59%、等于1的為30.37%、<1的為12.04%;發(fā)揮消腫功效時,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為43.55%、等于1的為47.57%、<1為8.88%;發(fā)揮明目功效時,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑占比為49.12%、等于1為40.88%,<1的為10%。無論發(fā)揮何種功效,芍藥-甘草配伍比例>1的方劑所占比例最高。

3.4 方劑制法用法與科屬及功效的關系

3.4.1方劑制法用法分析 千百年來,中醫(yī)傳統(tǒng)制劑在歷代醫(yī)家的醫(yī)療實踐中,以病為本、制為體、藥為用,積累了豐富的經驗,是我國傳統(tǒng)醫(yī)學寶庫中的重要組成部分[17]。中醫(yī)傳統(tǒng)制劑的應用散見于我國古代醫(yī)學文獻中,從漢代到清代,東漢張仲景《傷寒論》《金匱要略》,晉代葛洪的《肘后備急方》,唐代孫思邈的《千金要方》《千金翼方》,北宋王懷隱、王祐的《太平圣惠方》,明代李時珍的《本草綱目》等醫(yī)書的出現(xiàn),中醫(yī)制劑經歷了由少到多,由簡單到復雜發(fā)展過程。中醫(yī)古代傳統(tǒng)制法用法按照類型來分,有生用內服、水煎、酒煎、水酒共煎、醋煎、外用、膏煎等。

對含芍藥-甘草藥對的方劑制法用法進行統(tǒng)計,見圖5A。結果表明,含芍藥-甘草藥對的方劑制法用法出現(xiàn)頻數(shù)較高的為水煎(5244次)、生用內服(1242次)、酒煎(440次)、外用(201次)、水酒共煎(137次)、膏煎(33次)、醋煎(22次)。進一步對方劑所在歷史時期進行分析,從漢代到清代一直以水煎為主,近現(xiàn)代逐漸減少,這與水煎液外出攜帶時不方便飲用有關;宋代方劑最多,這與宋代政府重視醫(yī)藥發(fā)展,修訂方書,積極推廣醫(yī)藥的臨床應用相一致。水煎是我國傳統(tǒng)中醫(yī)最常用的制法用法,歷來被認為有起效迅速的優(yōu)點,宋人即有“大體欲達五臟、四肢者莫如湯”[18],故宋代水煎頻次最高。部分方劑有2種制法用法,如唐代的八正散一方兼有生用內服、酒煎2種用法;清代的荊防五積散兼有醋煎、水煎2種用法。

注:A.各歷史時期含芍藥-甘草方劑的制法用法分析;B.含芍藥-甘草方劑制法用法與方劑科屬關系;C.含芍藥-甘草方劑制法用法與功效關系。圖5 含芍藥-甘草方劑制法用法與方劑科屬及功效的關系

3.4.2方劑制法用法與科屬的關系 芍藥-甘草制法用法與科屬網絡(頻數(shù)>50次)見圖5B。結果表明,含芍藥-甘草藥對的方劑水煎頻數(shù)最高,其科屬頻數(shù)為內科(2360次)、外科(1201次)、婦科(978次)、五官科(355次)、兒科(350次);芍藥-甘草生用內服時,其科屬頻數(shù)為內科(496次)、婦科(298次)、外科(246次)、兒科(111次)、五官科(91次);芍藥-甘草酒煎時,其科屬頻數(shù)為外科(153次)、婦科(146次)、內科(122次),五官科和兒科頻數(shù)<50次;芍藥-甘草外用時,除外科(114次)和內科(57次)外頻數(shù)均小于50次;芍藥-甘草水酒共煎時,除外科(58次)外頻數(shù)均小于50次;膏煎和醋煎所有科屬的頻數(shù)均小于50次。芍藥-甘草制法用法不同時,主要科屬相同,都為內科、外科、婦科、兒科和五官科,但其科屬順序有所差別。當芍藥-甘草配伍治療內科疾病時,其方劑占比為水煎(76.32%)、生用內服(16.04%)、酒煎(3.96%)、外用(1.86%)、水酒共煎(1.05%)膏煎(0.56%)、醋煎(0.21%);治療外科疾病時,其方劑占比為水煎(67.32%)、生用內服(13.79%)、酒煎(8.58%)、外用(6.40%)、水酒共煎(3.25%)、膏煎(0.66%);治療婦科疾病時,其方劑占比為水煎(65.42%)、生用內服(19.93%)、酒煎(9.76%)、水酒共煎(2.94%)、醋煎(0.94%)、外用(0.74%)、膏煎(0.27%);治療兒科疾病時,其方劑占比為水煎(74.47%)、生用內服(23.61%)、外用(1.28%)、水酒共煎(0.43%)、酒煎(0.21%);治療五官科疾病時,其方劑占比為水煎(74.27%)、生用內服(19.04%)、酒煎(3.76%)、外用(2.72%)、水酒共煎(0.21%)。

3.4.3方劑制法用法與功效的關系 芍藥-甘草制法用法與功效網絡(頻數(shù)>50次)見圖5C。結果表明,含芍藥-甘草方劑水煎頻數(shù)最高,其功效頻數(shù)順序為止痛(1287次)、解毒(968次)、補虛(798次)、祛風(522次)、消腫(360次)、明目(271次);生用內服時,其功效頻數(shù)為止痛(281次)、補虛(223次)、解毒(176次)、祛風(170次)、明目(85次)、消腫(56次);酒煎時,其功效頻數(shù)為止痛(124次)、祛風(104次)、補虛(80次)、解毒(53次),明目和消腫頻數(shù)均小于50次;外用時,其功效頻數(shù)為解毒(94次)、止痛(78次)、消腫(50次),祛風、補虛和明目頻數(shù)均小于50次;水酒共煎時,除止痛(54次)外頻數(shù)均小于50次;膏煎和醋煎所有功效的頻數(shù)均小于50次。芍藥-甘草制法用法不同時,主要功效相同,都為止痛、解毒、補虛、祛風、明目、消腫,且止痛頻數(shù)最高,其他功效順序有所差別,止痛功效對應方劑采用水煎法的頻數(shù)是其他制法用法的5~9倍,說明水煎更利于芍藥-甘草藥對的有效成分溶出,進而發(fā)揮其止痛的功效。當芍藥-甘草配伍發(fā)揮止痛功效時,其方劑占比為水煎(70.10%)、生用內服(15.30%)、酒煎(6.75%)、外用(4.25%)、水酒共煎(2.94%)、醋煎(0.33%)、膏煎(0.33%);發(fā)揮解毒功效時,其方劑占比為水煎(72.08%)、生用內服(13.10%)、外用(7.00%)、酒煎(3.95%)、水酒共煎(2.98%)、膏煎(0.89%);發(fā)揮補虛功效時,其方劑占比為水煎(69.82%)、生用內服(19.51%)、酒煎(7.00%)、水酒共煎(1.22%)、外用(1.22%)、膏煎(0.88%)、醋煎(0.35%);發(fā)揮祛風功效時,其方劑占比為水煎(60.70%)、生用內服(19.77%)、酒煎(12.09%)、外用(4.07%)、水酒共煎(2.67%)、膏煎(0.70%);當發(fā)揮消腫功效時,其方劑占比為水煎(69.63%)、生用內服(10.83%)、外用(9.67%)、酒煎(5.03%)、水酒共煎(3.29%)、膏煎(1.55%);發(fā)揮明目功效時,其方劑占比為水煎(70.76%)、生用內服(22.19%)、酒煎(4.18%)、外用(2.35%)、水酒共煎(0.52%)。

3.5 科屬及功效的關系

方劑中藥物的科屬與臨床療效有直接的關系,會影響到整個方劑的功效作用。方劑中科屬與功效不同時,其療效也有差別。運用SPSS Modeler 18.0軟件,建立芍藥-甘草科屬與功效網絡(頻數(shù)>50次),見圖6。圖中連線的顏色深淺代表兩者在方劑中同時出現(xiàn)的頻次,顏色越深代表次數(shù)越多、關聯(lián)度越高[9]。結果表明,含芍藥-甘草藥對的方劑用于內科的頻數(shù)最高,其功效頻數(shù)為止痛(798次)、補虛(757次)、解毒(451次)、祛風(377次)、消腫(133次)、明目(99次);用于外科時,其功效頻數(shù)為解毒(866次)、止痛(559次)、祛風(433次)、消腫(332次)、補虛(155次);用于兒科時,其功效頻數(shù)為解毒(143次)、止痛(94次)、補虛(51次);用于五官科時,其功效頻數(shù)為明目(295次)、止痛(154次)、解毒(103次)、消腫(93次)、祛風(59次)。含芍藥-甘草藥對方劑用于不同科屬時,主要功效相同,都為止痛、解毒、補虛、祛風、明目、消腫,且止痛頻數(shù)最高,但其他功效順序有所差別。古籍中記載的芍藥-甘草配伍主要治療痙攣性疼痛及腹痛?,F(xiàn)代研究表明,芍藥-甘草配伍主要治療骨與關節(jié)疼痛性疾病和神經性疼痛,止痛的分子作用機制與下調轉化受體電位陰離子通道亞家族V成員1(TRPV1)通道蛋白的表達有關[19-20]。

注:連線的顏色深淺代表兩者在方劑中同時出現(xiàn)的頻數(shù),顏色越深代表次數(shù)越多、關聯(lián)度越高。圖6 含芍藥-甘草藥對方劑的科屬與功效關系

4 討論與結論

中醫(yī)藥是一個偉大的寶庫,隨著數(shù)據庫技術的發(fā)展,中醫(yī)藥數(shù)據庫的建設已愈趨于豐富及多樣化,成為中醫(yī)藥學研究雄厚的信息基礎。但如何從大量的信息中發(fā)現(xiàn)潛在的規(guī)則及數(shù)據背后隱藏的知識,是提高信息利用率的關鍵。數(shù)據挖掘和頻率分析是發(fā)現(xiàn)海量數(shù)據之間屬性關系和潛在關聯(lián)的重要工具[15]。網絡關聯(lián)分析利用網絡關聯(lián)圖中各節(jié)點提供的信息和數(shù)據,對節(jié)點的數(shù)據進行關聯(lián)分析,實現(xiàn)大規(guī)模網絡環(huán)境下的有效預測。本文以《中醫(yī)方劑大辭典》中含芍藥-甘草藥對的7484首方劑為研究對象,采用數(shù)據挖掘網絡關聯(lián)分析的手段,基于Cytoscape的網絡關聯(lián)功能及SPSS Modeler的數(shù)據流繪制關聯(lián)圖,分析了芍藥-甘草藥對的中醫(yī)應用規(guī)律。每種中藥用量在各歷史時期存在差異,本文的劑量換算是將古籍中的質量單位按照現(xiàn)代的質量單位換算[7]。在劑量換算的時候,如《圣濟總錄》中二黃湯的用法為“上藥銼如麻豆。每用五錢匕,水二盞,煎取一盞,去滓,食后溫服,每日三次”,本文中將各藥材量之和乘以3得到了其日用劑量。但方劑較多,年代較久遠,難免會出現(xiàn)一些記載模糊、無法納入統(tǒng)計范疇的情況。另外,內服和外用是不同的給藥方式,所以其用量也不應等同對待,后期深入研究時將會全面考慮,并將根據實際情況區(qū)別統(tǒng)計。

含芍藥-甘草藥對的7847首方劑在各歷史時期的方書中均有記載,由2~113味藥組成,最常用的為7~12味,多出于明清時期;清代徐大椿的《洄溪醫(yī)案·醫(yī)學源流論》從疾病論大方:“患大病以大藥制之,則病氣無余;患小病以小方處之,則正氣不傷”[21]。清代陳士鐸亦從病情輕重論大方,如《本草新編》:“君一臣三佐九,制之大也。凡病有重大,不可以小方治之者,必用大方以治之”[22]?!夺t(yī)家四要》記載:“大方之說有三:有藥力雄猛之大;有品味數(shù)多之大;有分兩數(shù)多之大。此治下焦,療大病之法”[23],且常于治療內科疾病。而本文挖掘得到芍藥-甘草藥對作為大方,也常用于治療神經性疼痛、中風、瘡瘍腫毒和婦人諸虛不足等復雜性重大疾病[24]。芍藥和甘草常用量均為3.13~31.25 g,且多出于宋明清時期;但芍藥最常用31.25 g(1114次),甘草最常用15.63 g(1043次);芍藥加甘草的常用量為31.25~62.50 g,多出于唐宋時期,且最常用藥量為62.50 g(581次)?!吨腥A人民共和國藥典》2020年版中記載白芍用量為6~15 g,赤芍為6~12 g,甘草為2~10 g,可見古代方劑用量普遍大于現(xiàn)代的用量。方劑中藥物的用量與其科屬、功效有密切的聯(lián)系,不同藥物在方中的用量有所區(qū)別,一些藥性甘平、作用溫和的藥物用量變化范圍較大。芍藥-甘草配伍比例以1∶1最多,占總數(shù)的37.06%,其次為2∶1和3∶1。朱廣偉等[25]實驗結果也顯示,芍藥-甘草的配伍比例為1∶1時,具有顯著的鎮(zhèn)痛效果,且優(yōu)于其他芍藥-甘草配伍比例。王君等[26]通過關節(jié)炎疼痛模型和坐骨神經痛模型發(fā)現(xiàn),芍藥-甘草1∶1配伍時,對以上2種疼痛模型均具有顯著的止痛作用,并且止痛起效時間和止痛效力均明顯優(yōu)于單味芍藥和甘草。含芍藥-甘草的方劑主要以水煎和生用內服為主,水煎液在宋清時期比較盛行,現(xiàn)代人生活節(jié)奏加快,水煎液外出攜帶不太方便,逐漸被生用內服的顆粒劑、片劑、膠囊等所代替。

方劑的科屬、功效與芍藥和甘草的科屬、功效密切相關。含芍藥-甘草藥對的方劑科屬以內科、外科、婦科、兒科、五官科為主。芍藥大多治療外科、婦科疾病[27-28],甘草多治療兒科、五官科疾病[29],芍藥和甘草都與治療內科疾病有關[29-30];含芍藥-甘草藥對的方劑功效以止痛、解毒、補虛、祛風、明目、消腫為主,芍藥多發(fā)揮補虛、明目、止痛之功[30-32],甘草多發(fā)揮解毒、止痛之功[33-34],而芍藥與甘草都具有祛風、消腫之效[35-36]。含芍藥-甘草藥對的方劑,其制法用法、配伍比例不同時,方劑的科屬以內科、外科、婦科為主,功效以止痛、解毒、補虛為主,但順序均有所不同。

現(xiàn)代臨床應用芍藥時分為白芍和赤芍。白芍苦、酸,微寒,歸肝、脾經,具有養(yǎng)血調經、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽的功效;赤芍苦,微寒,歸肝經,具有清熱涼血、散瘀止痛的功效[37]。含芍藥-甘草藥對的7484首的方劑中,有3243首方劑使用白芍,占總方劑的43.34%,多出于宋代(653次)和明代(452次),功效偏向養(yǎng)血調經、補虛止痛;2179首使用赤芍,占總方劑的29.12%,多出于宋代(894次),功效偏向清熱除煩、解毒止痛、消腫;2009首使用芍藥,占總方劑的26.84%,多出于清代(1349次)和明代(920次),53首使用赤芍和白芍,不足總方劑的0.1%,多出于清代和近現(xiàn)代。究其歷史沿革,發(fā)現(xiàn)芍藥雖作為中藥使用已有2000多年的歷史,但古代本草直至梁代《本草經集注》才最早提及芍藥有赤白之分,但沒有詳細的區(qū)分;明代最早將芍藥分為白芍與赤芍2種,明確指出赤芍能瀉能散,白芍能補能收;清代《本草再新》中記載:“白芍藥瀉肝降火,潤肺健脾,養(yǎng)血和血,消濕止瀉,斂汗寬中。赤芍藥瀉肝火,和脾土,行血和血,治腹痛腰痛,調經滋腎疝瘕,利腸分通小便”[38],是對芍藥功效的進一步補充;近現(xiàn)代芍藥原有白、赤2種,以白者為良,至于赤者多用于解毒消腫[39]。這提示在臨床用藥時,需依據病癥特點區(qū)別使用不同品種的芍藥,以發(fā)揮更優(yōu)療效。

本文在中醫(yī)方劑數(shù)據庫中進行數(shù)據挖掘,借助網絡關聯(lián)分析的手段揭示了芍藥-甘草藥對在方劑中的配伍應用基本規(guī)律及用藥量、配伍比例、制法用法與其所治疾病科屬、功效之間的關系,為其在中醫(yī)臨床更加有效的應用提供了參考。

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