相耐兵,李青芳,賈玉娟,侯玉立
腦卒中是我國成年人死亡的主要原因。一項(xiàng)涉及106 281例既往無心血管疾病病人研究顯示,我國腦卒中死亡人數(shù)居高不下的主要原因是吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族卒中史,其中,高血壓是導(dǎo)致腦卒中的主要可控危險因素[1]。美國最新高血壓指南指出,一線口服降壓藥物包括噻嗪類利尿劑(thiazide diuretics)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptorblocker,ARB)及鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers,CCB)[2]。其中ARB類藥物不僅具有降壓作用,并且通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphoinosit-ide 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號傳導(dǎo)通路、有絲分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及Toll樣受體(Toll-like receptors,TLR)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[3]。因此,ARB類降壓藥對腦卒中一級預(yù)防具有重要的作用。目前臨床上多數(shù)是關(guān)于ARB類降壓藥物與其他類型降壓藥比較的隨機(jī)對照試驗(yàn),關(guān)于ARB類降壓藥對腦卒中一級預(yù)防的有效性報(bào)道較少。本研究利用網(wǎng)狀Meta分析模型,觀察ARB類降壓藥對原發(fā)性高血壓病人腦卒中一級預(yù)防的療效,并對不同類型ARB類降壓藥的療效進(jìn)行比較排序,以期指導(dǎo)臨床用藥。
1.1 技術(shù)路線 首先繪制流程圖,闡述本研究技術(shù)路線,指導(dǎo)研究有序進(jìn)行,包括制定納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、制定文獻(xiàn)檢索策略并檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫、文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)收集、質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)錄入并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。詳見圖1。
圖1 研究技術(shù)路線圖
1.2 研究方法
1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn),語種不限;研究對象為原發(fā)性高血壓病人[收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥80 mmHg[2]],既往無腦卒中發(fā)作史,不受病人年齡、性別、地區(qū)影響;干預(yù)措施主要為ARB類降壓藥的一種或幾種,包括厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、阿奇沙坦、奧美沙坦、伊普沙坦等降壓藥的一種或幾種;對照組為噻嗪類利尿藥、β-受體阻滯劑(beta receptor blocking agent,β-blockers)、CCB類降壓藥、ACEI類降壓藥、ARB類降壓藥、α受體阻滯劑(alpha receptor blocking agent,α-blockers)或安慰劑中的一種或幾種,干預(yù)時間不限;結(jié)局指標(biāo)包括致命性腦卒中和非致命性腦卒中。排除標(biāo)準(zhǔn):非隨機(jī)對照試驗(yàn);研究對象為繼發(fā)性高血壓病人;納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不詳?shù)难芯浚桓深A(yù)措施不詳?shù)难芯?;存在明顯的錯誤或納入研究數(shù)據(jù)具體不詳并無法提取數(shù)據(jù)的研究。
1.2.2 文獻(xiàn)檢索 中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等;英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane Library、EMbase等。計(jì)算機(jī)檢索建庫至2020年3月發(fā)表的、關(guān)于不同類型ARB降壓藥對既往無腦卒中病史的原發(fā)性高血壓病人腦卒中一級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn)。對報(bào)道信息不全或數(shù)據(jù)存在一定問題的研究,聯(lián)系作者盡可能補(bǔ)充遺漏的信息。
檢索策略:中文檢索策略為“高血壓”和(“血管緊張素受體拮抗劑”或“血管緊張素受體阻斷劑”或“厄貝沙坦”或“氯沙坦”或“纈沙坦”或“替米沙坦”或“坎地沙坦”或“阿奇沙坦”或“奧美沙坦”或“伊普沙坦”)和(“缺血性腦卒中”或“腦?!被颉澳X血管疾病”或“腦血管閉塞”或“腦血管意外”或“腦梗塞”或“腦血栓”或“缺血性腦病”或“中風(fēng)”或“卒中”)。英文檢索策略為(“hypertension”or“blood pressure,high”or“blood pressures,high”or“high blood pressure”or“high blood pressures”)and(“angiotensin receptor antagonists”or“antagonists,angiotensin receptor”or“receptor antagonists,angiotensin” or“angiotensin receptor blockers”or“receptor blockers,angiotensin”or“angiotensin Ⅱ receptor antagonists”or“angiotensin Ⅱ receptor blockers”or“irbesartan”or“l(fā)osartan”or“valsartan”or“telmisartan”or“candesartan”or“azilsartan”or “olmesartan”or“epsartan”)and“stroke”。同時根據(jù)數(shù)據(jù)庫要求不同調(diào)整具體格式。
1.2.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)收集 文獻(xiàn)篩選:由兩位研究員獨(dú)立按照檢索策略,對所有數(shù)據(jù)庫進(jìn)行原始檢索,得到所有可能與本研究相關(guān)的文獻(xiàn)。之后通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要,排除與本研究明顯無關(guān)的文獻(xiàn)。最后通讀全文,根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。若篩選過程中遇到分歧,經(jīng)過討論達(dá)成一致或與第三方協(xié)商解決。
數(shù)據(jù)收集:繪制文獻(xiàn)信息提取圖表,由兩位研究員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取,提取過程中遇到分歧與第三方協(xié)商解決。提取信息包括納入研究題目、作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、干預(yù)組與對照組樣本量、各組腦卒中發(fā)生數(shù)量、隨訪時間、隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、失訪或退出情況等。
1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具(The Cochrane Collaboration′s Tool for Assessing Risk of Bias)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價,評價內(nèi)容包括:選擇偏倚,即是否采用隨機(jī)對照方法進(jìn)行分組,隨機(jī)方法是否正確,是否采用分配隱藏、分配隱藏正確與否;實(shí)施偏倚,對研究者和受試者是否采用盲法,若采用盲法,對具體采用何種盲法進(jìn)行詳細(xì)描述;測量偏倚,對研究結(jié)果評價者是否采用盲法,是否避免評價者主觀因素對數(shù)據(jù)收集的影響;隨訪偏倚,即研究結(jié)果的完整性如何,是否存在失訪及退出情況,各組失訪和退出人數(shù),失訪和退出的原因及作者是否對失訪和退出人群進(jìn)行分析處理、是否消除失訪和退出對研究結(jié)果的影響;報(bào)告偏倚,即是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果。
1.3 數(shù)據(jù)分析 根據(jù)最終收錄的文獻(xiàn)提取信息,應(yīng)用Stata15.1軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。首先繪制各種干預(yù)措施直接比較的網(wǎng)狀圖,確保網(wǎng)狀圖中所有端點(diǎn)均為ARB類降壓藥,若網(wǎng)狀圖存在不是ARB類降壓藥的端點(diǎn),補(bǔ)充納入該端點(diǎn)代表藥物對腦卒中一級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn),完善整個網(wǎng)狀圖,使不同類型ARB降壓藥之間存在直接或間接可比性。若網(wǎng)狀圖中存在“閉環(huán)”,對形成“閉環(huán)”的不同比較進(jìn)行不一致性檢驗(yàn),結(jié)果以相對危險度(RR)及95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)表示,若RR值接近1,說明不同比較之間不一致性越低,具有可比性。繪制結(jié)果輸出圖及樹狀圖,對輸出的結(jié)果及樹狀圖進(jìn)行分析,比較不同ARB類降壓藥對腦卒中一級預(yù)防的有效性,并描述這些比較是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制漏斗圖,應(yīng)用Stata15.1對納入數(shù)據(jù)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測,評估納入研究是否存在發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng)。若納入研究均集中于中線附近,且基本呈對稱分布,說明發(fā)表偏倚對本研究影響較小。繪制比較各種藥物療效的療效排序圖,療效圖中曲線下面積越小,說明藥物療效越好,對最終納入的藥物進(jìn)行療效排序,比較對腦卒中的預(yù)防效果。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征 根據(jù)檢索策略,通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library、EMbase等數(shù)據(jù)庫,共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 888篇。使用EndNote進(jìn)行初步篩查,剔除重復(fù)文獻(xiàn)368篇,得到2 520篇文獻(xiàn)。閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要,刪除明顯不符合研究要求的文獻(xiàn)2 275篇,剩余文獻(xiàn)245篇。最后通讀全文,得到符合研究的文獻(xiàn)7篇,共納入7項(xiàng)研究。對納入的7項(xiàng)研究應(yīng)用Stata15.1軟件進(jìn)行預(yù)處理,得到網(wǎng)狀圖,由于網(wǎng)狀圖中存在非ARB類降壓藥的端點(diǎn),之后補(bǔ)充5項(xiàng)研究,共12項(xiàng)研究[4-15]。12項(xiàng)研究涉及27 271例病人,包括8種藥物,分別為氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、硝苯地平、氨氯地平、安慰劑、馬來酸依那普利葉酸片。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖2,納入文獻(xiàn)基本特征見表1。
圖2 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果
表1 納入文獻(xiàn)基本特征
2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價。選擇偏倚:納入的12項(xiàng)研究均采用隨機(jī)方法進(jìn)行分組,6項(xiàng)研究采用分配隱藏;實(shí)施偏倚和測量偏倚,納入的12項(xiàng)研究中6項(xiàng)采用盲法,且均為雙盲;隨訪偏倚,納入的12項(xiàng)研究中有6項(xiàng)存在失訪或退出,主要是由于隨訪周期過長或嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的,其余6項(xiàng)無失訪或退出情況;報(bào)道偏倚,納入的12項(xiàng)研究均未報(bào)道偏倚。納入的研究相對偏倚性較大,循證醫(yī)學(xué)價值一般。詳見表2。
表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價
2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果
2.3.1 網(wǎng)狀圖 多種干預(yù)措施(多種降壓藥)對腦卒中一級預(yù)防療效直接比較的網(wǎng)絡(luò)圖。詳見圖3。
圖3 多種干預(yù)措施直接比較的網(wǎng)絡(luò)圖
2.3.2 不一致性檢驗(yàn)結(jié)果 兩項(xiàng)不一致性檢驗(yàn)結(jié)果RR值均接近于1,說明納入研究直接比較與間接比較差異不大,可進(jìn)行一致性分析。詳見圖4。
圖4 不一致性檢驗(yàn)結(jié)果
2.3.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 氯沙坦與纈沙坦[RR=0.59,95%CI(0.13,2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39,95%CI(0.08,1.81)]、厄貝沙坦[RR=0.49,95%CI(0.02,10.79)]相比,纈沙坦與坎地沙坦[RR=0.65,95%CI(0.12,3.61)]、厄貝沙坦[RR=0.83,95%CI(0.03,19.83)]相比,厄貝沙坦與坎地沙坦[RR=0.78,95%CI(0.03,19.10)]相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但不能否認(rèn)存在臨床差異。對腦卒中一級預(yù)防的療效而言,氯沙坦與纈沙坦[RR=0.59,95%CI(0.13,2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39,95%CI(0.08,1.81)]、厄貝沙坦[RR=0.49,95%CI(0.02,10.79)]相比,氯沙坦療效更好;纈沙坦與坎地沙坦[RR=0.65,95%CI(0.12,3.61)]、厄貝沙坦[RR=0.83,95%CI(0.03,19.83)]相比,纈沙坦療效更好;厄貝沙坦與坎地沙坦[RR=0.78,95%CI(0.03,19.10)]相比,厄貝沙坦效果更好。網(wǎng)狀Meta分析數(shù)據(jù)輸出圖見圖5,網(wǎng)狀Meta分析樹狀圖見圖6。
圖5 網(wǎng)狀Meta分析數(shù)據(jù)輸出圖
圖6 網(wǎng)狀Meta分析樹狀圖
2.3.4 發(fā)表偏倚 對納入的12項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,納入的12項(xiàng)研究均集中于中線附近,基本呈對稱分布,表明發(fā)表偏倚對本研究的影響較小。詳見圖7。
圖7 發(fā)表偏倚的漏斗圖(A為纈沙坦;B為氨氯地平;C為硝苯地平;D為厄貝沙坦;E為馬來酸依那普利葉酸片;F為氯沙坦;H為安慰劑;G為坎地沙坦)
2.3.5 藥物療效排序 對ARB類降壓藥而言,氯沙坦對腦卒中的一級預(yù)防療效較好,其余依次為纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。詳見圖8。
圖8 藥物療效排序
腦卒中包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中,其中缺血性腦卒中約占全部腦卒中人數(shù)的70%[16-17]。由于缺血性腦卒中導(dǎo)致致殘率、致死率均較高,缺血性腦卒中的二級預(yù)防已得到人們的普遍重視,但對缺血性腦卒中的一級預(yù)防缺乏相關(guān)認(rèn)識。腦卒中的一級預(yù)防主要指對既往無腦卒中病史,但存在引發(fā)腦卒中危險因素高危人群的預(yù)防,通過改變不健康的生活飲食習(xí)慣、作息規(guī)律,改善可控制的危險因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、吸煙、飲酒、肥胖、精神心理壓力等)達(dá)到降低腦卒中發(fā)生率的目的[18-20]。高血壓是導(dǎo)致腦卒中的主要可控危險因素,其中腦卒中人群高血壓發(fā)病率為88%[16]。
ARB類降壓藥通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),達(dá)到抑制血管平滑肌收縮和水鈉潴留,降低血壓目的。腦卒中一級預(yù)防的機(jī)制[3]:①腦組織存在獨(dú)立的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS),RAS產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與腦組織1型AngⅡ受體結(jié)合,刺激腦組織內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng),而ARB類降壓藥可抑制AngⅡ與腦組織內(nèi)1型AngⅡ受體結(jié)合,達(dá)到保護(hù)腦組織的目的。②神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在PI3K/Akt信號通路,ARB類降壓藥通過該信號通路刺激一氧化氮合酶活性,促使一氧化氮產(chǎn)生,發(fā)揮腦組織保護(hù)作用。③腦組織中廣泛存在MAPK信號傳導(dǎo)通路,ARB類降壓藥通過直接或間接途徑抑制MAPK信號傳導(dǎo)通路中的Jun氨基端激酶信號通路及p38 MAPK信號通路,抑制由該通路產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng),發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。④相關(guān)研究表明,神經(jīng)元組織損傷后釋放危險因子與TLR結(jié)合,從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng),ARB類降壓藥可抑制危險因子與TLR結(jié)合,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[17,21]。
ARB類降壓藥的多種神經(jīng)保護(hù)機(jī)制證實(shí)ARB類降壓藥在腦卒中一級預(yù)防中的可能作用。目前臨床關(guān)于ARB類降壓藥對腦卒中預(yù)防療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)較多,但缺乏ARB類降壓藥直接比較的證據(jù),每種ARB類降壓藥對腦卒中的一級預(yù)防是否存在差異?若存在差異,哪種ARB類降壓藥對于腦卒中的一級預(yù)防更有效?臨床尚無定論。本研究收集關(guān)于ARB類降壓藥對腦卒中一級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn),利用網(wǎng)狀Meta分析方法,對研究信息進(jìn)行整合、比較,得到常見的幾種ARB類降壓藥對腦卒中一級預(yù)防有效性的排序圖,其中,氯沙坦療效最好,其余依次為纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。本研究中氯沙坦與纈沙坦[RR=0.59,95%CI(0.13,2.65)]、坎地沙坦[RR=0.39,95%CI(0.08,1.81)]、厄貝沙坦[RR=0.49,95%CI(0.02,10.79)]相比,纈沙坦與坎地沙坦[RR=0.65,95%CI(0.12,3.61)]、厄貝沙坦[RR=0.83,95%CI(0.03,19.83)]相比,厄貝沙坦與坎地沙坦[RR=0.78,95%CI(0.03,19.10)]相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因可能為本研究納入文獻(xiàn)的樣本量有限或缺乏各種ARB類降壓藥之間直接比較的證據(jù)。
本研究存在以下不足:①納入的個別文獻(xiàn)未采用盲法及分配隱藏,文獻(xiàn)質(zhì)量較低;②納入的個別文獻(xiàn)存在ARB類降壓藥組與安慰劑組比較,安慰劑組給予的治療無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn);③納入的個別文獻(xiàn)隨訪時間過短,且各研究隨訪時間不統(tǒng)一,可能導(dǎo)致某些研究因隨訪時間過長,夸大了腦卒中發(fā)病率,而在某些研究中因隨訪時間太短降低腦卒中發(fā)病率;④對照組與干預(yù)組給藥次數(shù)及給藥劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),各類降壓藥生產(chǎn)廠家不同,可能對分析結(jié)果造成一定的誤差;⑤缺乏近3年的原始研究,導(dǎo)致研究結(jié)果及結(jié)論缺乏時效性。
本研究對納入的4種不同類型ARB類降壓藥干預(yù)原發(fā)性高血壓病人腦卒中一級預(yù)防的有效性進(jìn)行比較,氯沙坦療效最好,其余依次為纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦。雖然4種降壓藥之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但不能忽視存在的臨床差異。今后通過納入各類樣本數(shù)量更大及循證學(xué)價值更高的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn),可能得到關(guān)于不同類型ARB降壓藥對腦卒中一級預(yù)防有效性的比較,進(jìn)而指導(dǎo)臨床用藥。