孟勝喜，霍清萍，王 兵，陳慧澤，李文濤，潘衛(wèi)東，曹健美

阿爾茨海默病是發(fā)生在老年期或老年前期的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以進(jìn)行性智力減退、情感和人格改變?yōu)橹饕卣?。約44%的阿爾茨海默病病人伴發(fā)睡眠障礙[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，睡眠障礙是阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素之一。本研究應(yīng)用中藥恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病并發(fā)睡眠障礙，探討其臨床作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年1月上海市第六人民醫(yī)院收治的阿爾茨海默病并發(fā)睡眠障礙病人105例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組52例，觀察組53例。兩組臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)上海市第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 阿爾茨海默病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)《神經(jīng)疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版[2]；睡眠功能障礙及睡眠質(zhì)量采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(PSQI)評(píng)定，評(píng)分0～21分，得分越高提示睡眠質(zhì)量越差，>7分為睡眠功能障礙[3]。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有病人均嚴(yán)格按照《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(第5版，DSM-5)[4]關(guān)于“癡呆”和“癡呆性睡眠障礙”確診；年齡60～85歲；對(duì)本研究使用藥物無(wú)過(guò)敏及使用禁忌證；病人和(或)家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他原因?qū)е碌恼J(rèn)知功能障礙；年齡<60歲或>85歲；患有導(dǎo)致睡眠障礙的疾病如夜尿癥等；有心血管、肝、肺、腎基礎(chǔ)疾病較重的病人以致無(wú)法配合量表檢查；服用影響睡眠的藥物或接受影響睡眠的治療，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；依從性差；有精神疾病。

1.3 方法

1.3.1 基礎(chǔ)治療 根據(jù)病人基礎(chǔ)疾病給予相應(yīng)的降壓、降糖、調(diào)脂、抗血小板聚集等治療，進(jìn)行讀書(shū)、看報(bào)等活動(dòng)，適當(dāng)體育鍛煉，調(diào)節(jié)情志，飲食指導(dǎo)等。

1.3.2 對(duì)照組 除了基礎(chǔ)治療，給予鹽酸多奈哌齊片[商品名：安理申，衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978；批號(hào)：1705080，規(guī)格：每片5 mg]，起始劑量每日5 mg，每晚睡前口服，4周后增至最大劑量每日10 mg，療程為3個(gè)月。

1.3.3 觀察組 除了基礎(chǔ)治療，給予恒清Ⅱ號(hào)方+鹽酸多奈哌齊片治療，恒清Ⅱ號(hào)方組方：益智仁30 g，黃芪15 g，菟絲子10 g，川芎10 g，熟地黃15 g，桑寄生10 g，煅石決明10 g，杜仲10 g，地龍10 g，天麻10 g，鉤藤10 g。中藥由上海市第六人民醫(yī)院中藥房提供，水煎250 mL(其中地龍研磨成粉，加入湯劑沖服)，早晚分服，每日1劑。鹽酸多奈哌齊片用法同對(duì)照組，療程為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE) 應(yīng)用MMSE評(píng)定病人精神狀態(tài)，MMSE包括定向力、記憶力、回憶力、語(yǔ)言能力、注意力與計(jì)算力5個(gè)部分，共30道題，得分越高提示精神狀態(tài)越好。

1.4.2 阿爾茨海默病認(rèn)知功能評(píng)定量表(ADAS-cog) ADAS-cog評(píng)定病人認(rèn)知功能，包括12個(gè)條目，評(píng)分范圍0～75分，得分越高提示認(rèn)知受損越嚴(yán)重。

1.4.3 日常生活活動(dòng)能力量表(ADL) 采用ADL[5]評(píng)定病人日常生活能力，共20個(gè)條目，得分越高提示日常生活能力越差。

1.4.4 社會(huì)表現(xiàn)量表(PSP)評(píng)分和激越行為量表(CMAI)評(píng)分 PSP得分越高提示社會(huì)表現(xiàn)能力越強(qiáng)；CMAI得分越高提示激越行為越嚴(yán)重。

1.4.5 PSQI PSQI[6]是由19個(gè)自評(píng)條目和5個(gè)他評(píng)條目組成，其中18個(gè)條目組成7個(gè)睡眠因子，包括入睡時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥使用、日間功能障礙。每項(xiàng)因子按0～3分評(píng)定，7個(gè)睡眠因子累計(jì)評(píng)分為PSQI總分，范圍為0～21分。

1.4.6 睡眠日記 包括入睡潛伏期、總覺(jué)醒時(shí)間、總睡眠時(shí)間及睡眠效率等。

1.4.7 失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(ISI) ISI共7個(gè)條目，包括睡眠滿意度、日間功能、因睡眠引起的注意力受損、失眠的痛苦程度及對(duì)失眠的關(guān)注程度。采用0～4分5級(jí)評(píng)分，總分0～28分，得分越高提示失眠越嚴(yán)重。

1.4.8 睡眠個(gè)人信念與態(tài)度量表(DBAS-16) DBAS-16[7]包括4個(gè)分量表：睡眠要求、失眠恐懼、害怕失眠后果、擔(dān)心藥物?？傇u(píng)分16～90分，評(píng)分越低提示錯(cuò)誤的信念越嚴(yán)重。

1.4.9 貝克抑郁量表(BDI) BDI[8]評(píng)定抑郁癥狀嚴(yán)重程度，共13個(gè)條目，每個(gè)條目分為0～3級(jí)評(píng)分，BDI得分越高提示抑郁越嚴(yán)重。

1.4.10 貝克焦慮量表(BAI) BAI[9]用于評(píng)估焦慮癥狀嚴(yán)重程度。共21個(gè)項(xiàng)目，采用1～4級(jí)評(píng)分，BAI得分越高提示焦慮越嚴(yán)重。

1.4.11 阿森斯失眠量表(AIS) AIS[10]包括入睡時(shí)間、夜間蘇醒、比期望的時(shí)間早醒、總睡眠時(shí)間、總睡眠質(zhì)量、白天情緒、白天身體功能、白天思睡，共8個(gè)條目，每項(xiàng)從無(wú)到嚴(yán)重按0～3分4級(jí)評(píng)分，各項(xiàng)自評(píng)累積評(píng)分即為AIS總分，總分范圍0～24分。AIS總分越高提示睡眠質(zhì)量越差。

1.4.12 血清5-羥色胺(5-HT)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、P物質(zhì)(SP)、多巴胺(DA)水平 5-HT、SP、BDNF于治療前后抽取病人清晨空腹靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清5-HT、BDNF、SP水平，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。DA含量測(cè)定：分別于治療前后抽取晨起空腹肘靜脈血3～5 mL，以3 200 r/min離心5 min后取上清液，置于低溫冰箱-40 ℃保存?zhèn)溆谩A采用RF1540 熒光分光光度計(jì)(日本島津公司)。

1.4.13 血清炎性因子白細(xì)胞介素-1β(1L-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平 分別于治療前后抽取清晨外周靜脈血5 mL，常規(guī)離心抗凝提取血清樣本，采用ELISA檢測(cè)IL-1β，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。檢測(cè)IL-6、IL-10、TNF-α及CRP，采用ELISA檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于R&D公司(USA)。

1.4.14 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、PSP及CMAI評(píng)分比較 治療前，兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、PSP及CMAI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MMSE及PSP評(píng)分較治療前均升高，ADAS-cog、ADL及CMAI評(píng)分較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組MMSE及PSP評(píng)分均升高，ADAS-cog、ADL及CMAI評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組MMSE、ADAS-cog、ADL、PSP及CMAI評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組PSQI總分及各因子評(píng)分比較 治療前，兩組PSQI總分及各因子評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PSQI總分及各因子評(píng)分較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組PSQI總分及各因子評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組PSQI總分及各因子評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組睡眠日記各因子評(píng)分比較 治療前，兩組睡眠日記各因子入睡潛伏期、總覺(jué)醒時(shí)間、總睡眠時(shí)間及睡眠效率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組入睡潛伏期及總覺(jué)醒時(shí)間較治療前均縮短，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠效率提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組入睡潛伏期及總覺(jué)醒時(shí)間均縮短，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠效率提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組睡眠日記各因子評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組ISI、BDI、BAI、AIS、DBAS-16總分及各因子評(píng)分比較 治療前，兩組ISI評(píng)分、DBAS-16總分及各因子評(píng)分、BDI、BAI、AIS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組ISI、BDI、BAI及AIS評(píng)分較治療前均降低，DBAS-16總分及各因子評(píng)分較治療前均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組ISI、BDI、BAI及AIS評(píng)分均降低，DBAS-16總分及各因子評(píng)分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組ISI、BDI、BAI、AIS、DBAS-16總分及各因子評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5 兩組血清5-HT、SP、BDNF、DA、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP、TNF-α、BDNF水平比較 治療前，兩組血清5-HT、BDNF、SP、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP及TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清5-HT、BDNF及DA水平較治療前均升高，SP、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP及TNF-α水平較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組血清5-HT、BDNF及DA水平均升高，SP、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP及TNF-α水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組血清5-HT、BDNF、SP、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP、BDNF及TNF-α水平比較(±s)

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(1.89%和7.69%，P>0.05)。詳見(jiàn)表7。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

阿爾茨海默病屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆癥“健忘”等范疇，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，以腎虛為本，痰濁、瘀血為標(biāo)。病位主要在腦，涉及心、肝、脾、肺及腎各臟，根本病機(jī)為腎虛痰瘀。本課題組遵循中醫(yī)理論，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床探索并總結(jié)治療阿爾茨海默病療效明確的中藥復(fù)方恒清Ⅱ號(hào)方[11-13]，并獲得國(guó)家專利(No.ZL201910371018.5)。

由表2可知，與對(duì)照組治療后比較，觀察組MMSE及PSP評(píng)分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；ADAS-cog、ADL及CMAI評(píng)分均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。表明恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可改善阿爾茨海默病病人精神狀態(tài)、認(rèn)知功能、生活能力、社會(huì)表現(xiàn)能力及激越行為。

由表3～表5可知，與對(duì)照組治療后比較，觀察組PSQI總分及各因子評(píng)分均降低，觀察組入睡潛伏期及總覺(jué)醒時(shí)間均縮短，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，睡眠效率提高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；觀察組ISI、BDI、BAI及AIS評(píng)分均降低，DBAS-16總分及各因子評(píng)分均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。由表7可知，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P>0.05)。表明恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片可改善阿爾茨海默病并發(fā)睡眠障礙病人臨床癥狀。

5-HT可調(diào)節(jié)大腦智能[14-15]，也可調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期[16]。DA可調(diào)節(jié)額葉記憶功能[17]，也可維持覺(jué)醒和行為興奮[18]。5-HT和DA在機(jī)體睡眠-覺(jué)醒過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[19]。BDNF在維持損傷后修復(fù)與再生及緩解神經(jīng)元應(yīng)激后反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[20]。腦缺血后病人BDNF可保護(hù)神經(jīng)元[21]。BNDF可誘導(dǎo)睡眠和維持睡眠[22]。SP可延緩老年斑的病理進(jìn)展，與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)相互協(xié)調(diào)，共同參與晝夜生物節(jié)律的調(diào)控[23]。炎癥反應(yīng)在癡呆的發(fā)生與發(fā)展、腦梗死及之后的繼發(fā)性神經(jīng)損傷過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用[24-26]。失眠病人體內(nèi)存在明顯的持續(xù)性低度炎癥反應(yīng)，部分炎性因子如CRP、IL-6、TNF-α與睡眠相關(guān)[27-29]。血清IL-1β、IL-6及TNF-α均具有調(diào)節(jié)睡眠的作用[30-32]。由表6可知，與對(duì)照組治療后比較，觀察組血清5-HT、BDNF及DA水平均升高，血清SP、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP、TNF-α水平均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

綜上所述，恒清Ⅱ號(hào)方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片治療阿爾茨海默病并發(fā)睡眠障礙，不僅可改善病人精神狀態(tài)、認(rèn)知功能、生活能力、社會(huì)表現(xiàn)能力及激越行為，還可改善睡眠障礙，且安全性高，其機(jī)制可能與升高血清5-HT、BDNF及DA水平，降低SP、IL-1β、IL-6、IL-10、CRP、TNF-α水平有關(guān)。