張 瑾，王子涵，楊德爽，陶詩(shī)怡，陳 穎，黃 力

冠心病是危害人類健康的重大疾病，是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)冠心病發(fā)病率和死亡率呈逐年升高趨勢(shì)[2]，防治冠心病已成為醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。冠狀動(dòng)脈造影作為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可判斷有無冠狀動(dòng)脈病變及嚴(yán)重程度[3]。Gensini積分是目前使用廣泛的一種可量化冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的血管造影評(píng)分系統(tǒng)，是基于冠狀動(dòng)脈狹窄數(shù)量、管腔狹窄程度和病變血管定位對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行綜合評(píng)估，較單純從冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、狹窄程度分析更準(zhǔn)確[4-5]。

辨證論治是中醫(yī)的特色，證型客觀化是中醫(yī)現(xiàn)代研究的重要組成部分。隨著信息技術(shù)發(fā)展，冠心病中醫(yī)證型與冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果相關(guān)性的研究日益增多。本研究對(duì)冠心病中醫(yī)證型與冠狀動(dòng)脈Gensini積分相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為冠心病中醫(yī)證型客觀化研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為中西醫(yī)結(jié)合診治冠心病提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)丟失或不完整，且與作者聯(lián)系未果的研究；重復(fù)數(shù)據(jù)的研究(數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅納入最早發(fā)表的1篇)；證素研究；未明確具體證型的研究；冠狀動(dòng)脈評(píng)分采用除Gensini積分以外其他評(píng)分方法的研究；分析中醫(yī)證型與冠狀動(dòng)脈Gensini積分關(guān)系時(shí)，將Gensini積分作為非定量資料的研究；未公開發(fā)表的研究；動(dòng)物試驗(yàn)；綜述、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年7月，語(yǔ)言限制為中文或英文。采取主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式。英文檢索詞包括：coronary heart disease、coronary heart diseases、coronary disease、coronary diseases、traditional Chinese medicine syndrome、traditional Chinese medicine syndromes、TCM syndrome、TCM syndromes、syndrome differentiation、Gensini score、Gensini scores、coronary angiography、coronary angiographies、coronarography、coronarographies、coronary arteriography、coronary arteriographies、coronary artery angiography、coronary artery angiographies等；中文檢索詞包括：冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、胸痹、心痛、中醫(yī)證型、中醫(yī)證候、中醫(yī)辨證分型、中醫(yī)辨證、證型、證候、辨證分型、辨證、Gensini積分、Gensini評(píng)分、冠狀動(dòng)脈造影、冠脈造影、冠造、冠狀動(dòng)脈病變、病變程度等。同時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以獲取更多相關(guān)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 將文獻(xiàn)檢索結(jié)果上傳至EndNoteX9，由兩名研究員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。若遇分歧，通過討論協(xié)商并咨詢第三方解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。若遇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)丟失或不完整，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取信息。根據(jù)上述篩選確定最終納入的文獻(xiàn)。由兩名研究員采用Excel 2019獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)相關(guān)資料。若遇分歧，通過討論協(xié)商并與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)提取信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、性別、辨證分型參考標(biāo)準(zhǔn)、原始研究統(tǒng)計(jì)分析中涉及的中醫(yī)證型。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]規(guī)范統(tǒng)一最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的中醫(yī)證型。將表述不同，但舌象、脈象、臨床癥狀描述實(shí)質(zhì)相同的證型進(jìn)行整理合并，如痰阻心脈、痰濁內(nèi)阻、痰濁閉阻、痰濁壅塞等統(tǒng)一歸為痰阻心脈[8]。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Combie橫斷面研究評(píng)價(jià)量表[9-10]對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。量表包括7個(gè)條目，分別為“是”“否”或“不清楚”，其中“是”計(jì)1分，“否”計(jì)0分，“不清楚”計(jì)0.5分，若某個(gè)條目不適用判定的研究，則用“-”表示，并計(jì)1分。總分為各條目評(píng)分之和。總分6.0～7.0分為A級(jí)，4.0～5.5分為B級(jí)，<4.0分為C級(jí)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行。若遇分歧，通過討論協(xié)商并咨詢第三方解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用均方差(MD)為效應(yīng)量，以95%置信區(qū)間(95%CI)描述。采用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估各納入研究間的異質(zhì)性。低、中、高異質(zhì)性對(duì)應(yīng)的I2界值分別為25%、50%和75%[11]。各研究間異質(zhì)性較小(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。通過排除可能影響分析的研究及使用不同標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)以觀察結(jié)果的穩(wěn)定性，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析。繪制漏斗圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚[12-13]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究經(jīng)初步數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與其他途徑檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 586篇，經(jīng)過逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)22篇，涉及3 157例病人。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 22篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，涉及3 157例病人，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。22篇研究Combie質(zhì)量評(píng)分的平均為5.886分，質(zhì)量評(píng)級(jí)結(jié)果為12個(gè)A級(jí)、10個(gè)B級(jí)。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

(續(xù)表)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心血瘀阻證與心氣虛弱證Gensini積分比較 6篇文獻(xiàn)[14，24，26-27，29，34]涉及心血瘀阻證與心氣虛弱證，共285例病人。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.09，I2=47%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：心血瘀阻證與心氣虛弱證Gensini積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=16.75，95%CI(11.72，21.78)，P<0.000 01]，心血瘀阻證較心氣虛弱證Gensini積分更高。詳見圖2。

圖2 心血瘀阻證與心氣虛弱證Gensini積分比較的森林圖

2.3.2 心血瘀阻證與心腎陰虛證Gensini積分比較 15篇文獻(xiàn)[14，17，20-22，24，26-29，31-35]涉及心血瘀阻證與心腎陰虛證，共636例病人。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.000 1，I2=67%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：心血瘀阻證與心腎陰虛證Gensini積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=11.71，95%CI(6.04，17.37)，P<0.000 1]，心血瘀阻證較心腎陰虛證更易出現(xiàn)較高的Gensini積分。詳見圖3。

圖3 心血瘀阻證與心腎陰虛證Gensini積分比較的森林圖

2.3.3 心血瘀阻證與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較 7篇文獻(xiàn)[17-18，22，31-33，35]涉及心血瘀阻證與陽(yáng)氣虛衰證，共280例病人。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.08，I2=46%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：心血瘀阻證與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.50，95%CI(-2.46，5.46)，P=0.46]。詳見圖4。

圖4 心血瘀阻證與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較的森林圖

2.3.4 痰阻心脈證與心氣虛弱證Gensini積分比較 6篇文獻(xiàn)[14，24，26-27，29，34]涉及痰阻心脈證與心氣虛弱證，共356例病人。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.000 1，I2=80%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：痰阻心脈證與心氣虛弱證Gensini積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=17.15，95%CI(4.21，30.08)，P=0.009]，痰阻心脈證較心氣虛弱證更易出現(xiàn)較高的Gensini積分。詳見圖5。

圖5 痰阻心脈證與心氣虛弱證Gensini積分比較的森林圖

2.3.5 痰阻心脈證與心腎陰虛證Gensini積分比較 15篇文獻(xiàn)[14，17，21-24，26-29，31-35]涉及痰阻心脈證與心腎陰虛證，共826例病人。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=83%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：痰阻心脈證與心腎陰虛證Gensini積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=16.92，95%CI(9.66，24.18)，P<0.000 01]，痰阻心脈證較心腎陰虛證更易出現(xiàn)較高的Gensini積分。詳見圖6。

2.3.6 痰阻心脈證與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較 8篇文獻(xiàn)[17-18，22-23，31-33，35]涉及痰阻心脈證與陽(yáng)氣虛衰證，共462例病人。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P=0.03，I2=56%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：痰阻心脈證與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.28，95%CI(-1.08，11.65)，P=0.10]。詳見圖7。

圖7 痰阻心脈證與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較的森林圖

2.3.7 心血瘀阻證與痰阻心脈證Gensini積分比較 20篇文獻(xiàn)[14-19，21-22，24-35]涉及心血瘀阻證與痰阻心脈證，共1466例病人。各研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：心血瘀阻證與痰阻心脈證Gensini積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.13，95%CI(-7.52，5.26)，P=0.73]。詳見圖8。

圖8 心血瘀阻證與痰阻心脈證Gensini積分比較的森林圖

2.4 敏感性分析 采用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》與《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》二次納入文獻(xiàn)，對(duì)心血瘀阻證與心氣虛弱證、心血瘀阻證與心腎陰虛證、痰阻心脈證與心氣虛弱證、痰阻心脈證與心腎陰虛證、心血瘀阻證與痰阻心脈證進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果均未發(fā)生方向性變化，提示結(jié)果穩(wěn)定性較好。詳見表2。去除單項(xiàng)研究對(duì)痰阻心脈證與陽(yáng)氣虛衰證進(jìn)行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除王琳[31]研究后，二者比較結(jié)果發(fā)生方向性變化。二者比較中，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.07，I2=49%)，故采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：MD=4.72，95%CI[0.71，8.74]，P=0.02。

表2 改變文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)前后的Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚 繪制心血瘀阻證與心腎陰虛證、痰阻心脈證與心腎陰虛證、心血瘀阻證與痰阻心脈證漏斗圖，其中心血瘀阻證與心腎陰虛證、心血瘀阻證與痰阻心脈證的漏斗圖分布基本對(duì)稱，提示二者存在發(fā)表偏倚的可能性較小；痰阻心脈證與心腎陰虛證的漏斗圖顯示左右不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性大，分析可能與納入文獻(xiàn)樣本量有限、證型參考缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、陽(yáng)性結(jié)果較陰性結(jié)果更易發(fā)表等因素有關(guān)。詳見圖9～圖11。

圖9 心血瘀阻證與心腎陰虛證Gensini積分比較的漏斗圖

圖10 痰阻心脈證與心腎陰虛證Gensini積分比較的漏斗圖

圖11 心血瘀阻證與痰阻心脈證Gensini積分比較的漏斗圖

3 討 論

Gensini積分是臨床應(yīng)用廣泛的一種評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度的計(jì)分方法，根據(jù)冠狀動(dòng)脈分支的重要程度賦予不同分支以不同權(quán)重系數(shù)，有利于客觀評(píng)估冠心病嚴(yán)重程度，對(duì)預(yù)測(cè)主要心血管不良事件的發(fā)生具有重要的臨床價(jià)值[4，36-37]。病人病情越嚴(yán)重，Gensini積分越高[37-38]。冠心病中醫(yī)證型與Gensini積分相關(guān)性的研究屬于中醫(yī)證型客觀化研究的一部分。一項(xiàng)發(fā)表于2012年的冠心病中醫(yī)血瘀證型與冠狀動(dòng)脈造影相關(guān)性的Meta分析結(jié)果表明：冠心病血瘀證型較非血瘀證型更易出現(xiàn)較高的Gensini積分[39]。由于該Meta分析最終納入的研究中與Gensini積分相關(guān)性的文獻(xiàn)僅3篇，且研究?jī)H提取血瘀證型和非血瘀證型的數(shù)據(jù)，未對(duì)證型進(jìn)行詳細(xì)劃分，其研究結(jié)果存在一定的局限性。本研究對(duì)冠心病中醫(yī)證型與冠狀動(dòng)脈Gensini積分相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：心血瘀阻證、痰阻心脈證較心氣虛弱證、心腎陰虛證更易出現(xiàn)較高的Gensini積分，而心血瘀阻證、痰阻心脈證二者之間及二者分別與陽(yáng)氣虛衰證Gensini積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，脂質(zhì)代謝異常在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中發(fā)揮重要作用[40-42]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、脂蛋白a等水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，高密度脂蛋白膽固醇水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[43-45]。王永剛等[46-47]對(duì)冠心病病人血脂水平與中醫(yī)證型關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示心血瘀阻型和痰阻心脈型病人更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂，尤以總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇降低為著。痰濁、瘀血同為冠心病發(fā)展過程中的主要病理產(chǎn)物。痰濁留于血脈之中，引起血脂升高，形成高脂血癥，進(jìn)而阻滯脈道，致氣血運(yùn)行不暢，血液黏稠性、聚集性增高，血漿流動(dòng)性降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，形成動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而發(fā)展為冠心病[48-49]?！豆沤襻t(yī)鑒·心痛》記載：“心痹痛者……素有頑痰死血?！毙难鰷?，痰濁內(nèi)阻，痰瘀互結(jié)，出現(xiàn)脂質(zhì)代謝及血液流變學(xué)異常，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致管腔狹窄，出現(xiàn)胸痹心痛?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病》記載：“陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也。”陽(yáng)氣具有溫煦、推動(dòng)、發(fā)散等作用，陽(yáng)氣虛衰則血行遲緩而成瘀血、水濕不運(yùn)停聚為痰，陽(yáng)氣充足則瘀血無以留、痰飲無以生。

本研究存在一定的局限性：①中醫(yī)辨證分型參考標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏差。本研究對(duì)比改變納入文獻(xiàn)中醫(yī)證型參考標(biāo)準(zhǔn)的前后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)統(tǒng)一證型參考標(biāo)準(zhǔn)后各研究結(jié)果間異質(zhì)性明顯降低。②為便于統(tǒng)計(jì)分析，本研究?jī)H納入Gensini積分作為定量資料的相關(guān)研究，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。③本研究?jī)H對(duì)單一證型數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。由于研究樣本量不足、中醫(yī)證型缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等因素的影響，復(fù)雜證型的分析暫不實(shí)施，今后的研究收集更多的資料，全面完善冠心病的中醫(yī)證型。④本研究存在部分發(fā)表偏倚，可能與納入文獻(xiàn)樣本量有限、證型參考標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一、陽(yáng)性結(jié)果較陰性結(jié)果更易發(fā)表等因素有關(guān)。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明冠心病中醫(yī)證型與冠狀動(dòng)脈Gensini積分具有相關(guān)性，心血瘀阻證、痰阻心脈證較心氣虛弱證、心腎陰虛證更易出現(xiàn)較高的Gensini積分，提示心血瘀阻證、痰阻心脈證較心氣虛弱證、心腎陰虛證冠狀動(dòng)脈病變更嚴(yán)重。因本研究存在一定局限性，今后有待大樣本、多中心、證型標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的研究加以證實(shí)。