付永娟 盧德宏 魏宇魁 樊曉彤 矯黎東 樸月善

以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變的臨床癥狀因受累部位的不同而呈現(xiàn)多樣性，又因病因和病程的不同具有一定的復(fù)雜性，因此臨床診斷常面臨很大的困難和挑戰(zhàn)。神經(jīng)影像學(xué)的飛速發(fā)展，為此類(lèi)疾病的診斷提供了越來(lái)越多的參考信息。立體定向穿刺活檢術(shù)的開(kāi)展，使越來(lái)越多的病變得以進(jìn)行病理學(xué)檢查，進(jìn)而為疾病的診斷提供更直接的證據(jù)。隨著病例的積累，我們逐漸意識(shí)到，以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變涉及病種廣泛，包括神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤性、脫髓鞘性、炎癥性、代謝性、遺傳性和血管源性病變，這就要求病理科醫(yī)師不僅要熟悉神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理學(xué)特點(diǎn)，還要具備一定的神經(jīng)科學(xué)和影像學(xué)背景知識(shí)，因此，此類(lèi)疾病的診斷對(duì)病理科醫(yī)師而言是一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。本研究對(duì)近6年在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院就診的27例以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變患者進(jìn)行回顧分析，探討其臨床病理學(xué)特點(diǎn)，以期提高臨床對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)以及診斷與治療水平。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）頭部MRI和CT提示彌漫性和多發(fā)性病變，病變累及≥3個(gè)腦葉。（2）均行病變組織活檢術(shù)或者手術(shù)切除后行病理學(xué)檢查。（3）排除單發(fā)病變或病變累及范圍＜3個(gè)腦葉。

2.一般資料 選擇2015年1月至2020年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院診斷與治療的以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變患者共27例，男性15例，女性12例；年齡10～73歲，平均44歲；病程5天至24個(gè)月，中位病程50 d。臨床癥狀主要為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙占62.96%（17/27），頭痛頭暈占37.04%（10/27），記憶力減退占11.11%（3/27），語(yǔ)言障礙占11.11%（3/27），睡眠障礙占7.41%（2/27），視覺(jué)障礙占7.41%（2/27），癲發(fā)作占7.41%（2/27）。影像學(xué)均表現(xiàn)為以腦白質(zhì)受累為主的彌漫性和多發(fā)性病變，病變累及≥3個(gè)腦葉和基底節(jié)區(qū)，亦同時(shí)累及腦干、小腦和脊髓，以幕上受累為主；雙側(cè)大腦半球病變19例（70.37%），單側(cè)病變8例（29.63%）；累及幕上22例（81.48%），同時(shí)累及幕上和幕下5例（18.52%）；其中1例（3.70%）可見(jiàn)脊髓病變。CT表現(xiàn)為低或混雜密度影；T1WI呈等或低信號(hào)，T2WI和FLAIR成像呈等或高信號(hào)，DWI呈等或低信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶11例（40.74%）呈不規(guī)則強(qiáng)化。27例以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變患者的臨床資料詳見(jiàn)表1。

表1 27例以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和病理診斷Table 1. Clinical,radiological and pathological data of 27 cases with diffuse and multifocal lesions in cerebral white matter

二、病理學(xué)研究方法

1.病變組織取材方式 27例患者中24例行立體定向穿刺活檢術(shù)，3例行開(kāi)顱病灶切除術(shù)。

2.病理學(xué)檢查方法 所有腦組織標(biāo)本均經(jīng)10%中性緩沖甲醛溶液固定、脫水、石蠟包埋，制備4和8μm層厚的組織切片，行常規(guī)HE染色、髓鞘染色（LFB法）、網(wǎng)狀纖維染色、彈力纖維染色和磷鎢酸蘇木精（PTAH）染色。免疫組化染色采用EnVision二步法，檢測(cè)用抗體包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子2（Olig-2）、神經(jīng)微絲蛋白（NF）、異檸檬酸脫氫酶（IDH）1R132H、X連鎖α地中海貧血伴精神發(fā)育遲滯綜合征蛋白（ATRX）、P53、CD3、CD20、CD10、配對(duì)盒基因5（PAX5）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bcl-6、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1（MUM1）、SV40、Ki-67等，均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

結(jié) 果

27例患者中腫瘤性病變11例（40.74%），包括彌漫性膠質(zhì)瘤［均呈大腦膠質(zhì)瘤病（GC）改變］8例、淋巴組織增生性病變3例［大腦淋巴瘤病2例、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤（IVLBCL）1例］；非腫瘤性病變共16例（59.26%），主要包括免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病10例、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎（PACNS）3例、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）1例、伴鈣化與囊變的腦白質(zhì)?。↙CC）1例、成人發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞（ALSP）1例。

8例彌漫性膠質(zhì)瘤患者，男性5例，女性3例；年齡15～69歲、平均46歲，以成人居多；病程15天至1年，中位病程3.50個(gè)月。臨床癥狀主要為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙4例，頭痛3例，記憶力減退2例，癲?發(fā)作和視覺(jué)障礙各1例。MRI顯示病變累及≥3個(gè)腦葉，符合大腦膠質(zhì)瘤病表現(xiàn)；5例為雙側(cè)大腦半球病變，3例為單側(cè)病變；6例為彌漫型大腦膠質(zhì)瘤病，2例為結(jié)節(jié)型大腦膠質(zhì)瘤病（圖1a）。7例行立體定向穿刺活檢術(shù)，1例行開(kāi)顱病變切除術(shù)。組織學(xué)形態(tài)為腫瘤細(xì)胞沿傳導(dǎo)束、血管和神經(jīng)元（累及皮質(zhì)者）彌漫性生長(zhǎng)，呈“繼發(fā)性結(jié)構(gòu)（secondary structure）”（圖1b，1c）；部分病例局部腫瘤細(xì)胞密度增加，伴血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，呈現(xiàn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的組織學(xué)形態(tài)。免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞表達(dá)GFAP和Olig-2（圖1d），Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)約30%；IDH突變型，ATRX缺失占1/8，p53過(guò)表達(dá)占1/8，端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）基因突變占3/8，O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）甲基化占3/8。

圖1 彌漫性膠質(zhì)瘤的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 1a 橫斷面FLAIR成像顯示，病變累及雙側(cè)枕葉白質(zhì)和胼胝體壓部，并在右側(cè)基底節(jié)區(qū)可見(jiàn)異常結(jié)節(jié)樣高信號(hào) 1b 腫瘤細(xì)胞沿傳導(dǎo)束彌漫性生長(zhǎng) HE染色 ×200 1c 腫瘤細(xì)胞圍繞神經(jīng)元和血管形成“繼發(fā)性結(jié)構(gòu)”HE染色 ×200 1d 腫瘤細(xì)胞表達(dá)Olig-2 免疫組化染色（EnVision二步法） ×200Figure 1 Radiological and histopathological findings of diffuse glioma Axial FLAIR showed increased signal of the white matter of bilateral occipital lobes and the splenium of corpus callosum.Nodular hyperintensity was seen in right basal ganglia region(Panel 1a).Tumor cells diffusely infiltrated along the myelinated axons(Panel 1b). HE staining ×200 Accumulation of neoplastic cells around neurons and vessels,forming the"secondary structure"(Panel 1c). HE staining ×200 Tumor cells showed Olig-2 positive(Panel 1d). Immunohistochemical staining(EnVision) ×200

2例大腦淋巴瘤病患者，1例為56歲男性，病程1個(gè)月，臨床表現(xiàn)為言語(yǔ)不清伴頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀，MRI提示單側(cè)大腦半球多腦葉受累；1例為29歲女性，病程5個(gè)月，臨床表現(xiàn)為睡眠增多、反應(yīng)遲鈍，MRI提示雙側(cè)大腦半球和腦干受累（圖2a）。2例均行立體定向穿刺活檢術(shù)。組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)具有異型性的淋巴細(xì)胞以血管為中心浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（圖2b）；免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞表達(dá)B淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD20（圖2c）和MUM1（圖2d），Ki-67抗原標(biāo)記指約60%，符合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的診斷。1例血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤患者為64歲男性，病程12個(gè)月，臨床表現(xiàn)為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙，MRI提示雙側(cè)大腦半球白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和胼胝體壓部彌漫性病變（圖3a），行立體定向穿刺活檢術(shù)。組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為白質(zhì)疏松，血管管腔內(nèi)充滿具有異型性的淋巴細(xì)胞（圖3b）；免疫組化染色，腫瘤細(xì)胞表達(dá)B淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD20（圖3c）和MUM1（圖3d），Ki-67抗原標(biāo)記指數(shù)約60%，符合B細(xì)胞淋巴瘤的診斷。

圖2 大腦淋巴瘤病的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 2a 橫斷面抑脂F(xiàn)LAIR成像顯示，雙側(cè)額島枕葉白質(zhì)和基底節(jié)丘腦區(qū)可見(jiàn)異常高信號(hào)影 2b 腫瘤細(xì)胞以血管為中心增生并沿傳導(dǎo)束生長(zhǎng) HE染色 ×100 2c 腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD20 免疫組化染色（EnVision二步法） ×100 2d 腫瘤細(xì)胞表達(dá)MUM1 免疫組化染色（EnVision二步法） ×200Figur e 2 Radiological and histopathological findings of lymphomatosis cerebri Axial fat supression FLAIR showed increased signal of the white matter of bilateral frontal,insular and occipital lobes,as well as the basal ganglia thalamic area(Panel 2a).Tumor cells accumulated around vessels and infiltrated along the myelinated axons(Panel 2b). HE staining ×100 Tumor cells showed CD20 positive(Panel 2c). Immunohistochemical staining(EnVision) ×100 Tumor cells showed MUM1 positive(Panel 2d).Immunohistochemical staining(EnVision) ×200

圖3 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 3a 橫斷面抑脂F(xiàn)LAIR成像顯示，病變累及雙側(cè)額頂顳枕葉白質(zhì)、胼胝體和基底節(jié)區(qū)，呈高信號(hào) 3b 白質(zhì)部分血管管腔內(nèi)充滿腫瘤細(xì)胞 HE染色 ×200 3c 腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD20 免疫組化染色（EnVision二步法） ×200 3d 腫瘤細(xì)胞表達(dá)MUM1 免疫組化染色（EnVision二步法） ×200Figur e 3 Radiological and histopathological findings of intravascular large B cell lymphoma Axial fat suppression FLAIR showed increased signal of the white matter of bilateral frontal,parietal,temporal and occipital lobes,as well as the corpus callosum and basal ganglia(Panel 3a).Tumor cells filled the vessles in the white matter(Panel 3b). HE staining ×200 Tumor cells showed CD20 positive(Panel 3c). Immunohistochemical staining(EnVision) ×200 Tumors cells showed MUM1 positive(Panel 3d).Immunohistochemical staining(EnVision) ×200

10例炎性脫髓鞘疾病患者，其中男性5例，女性5例；年齡10～60歲，平均42歲；病程5天至6個(gè)月，中位病程25 d。臨床主要為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙8例，頭痛頭暈3例；MRI檢查顯示，累及雙側(cè)幕上4例，累及單側(cè)幕上3例，同時(shí)累及幕上和幕下3例（圖4a）。均行立體定向穿刺活檢術(shù)。組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)白質(zhì)疏松、水腫，髓鞘脫失，軸索相對(duì)保留；星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，部分病例可見(jiàn)Crudzfield細(xì)胞；吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)，部分吞噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)LFB染色陽(yáng)性的髓鞘碎片；部分血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)、淋巴“套袖”形成（圖4b，4c）。免疫組化染色，病變區(qū)域軸索NF呈陽(yáng)性，提示軸索相對(duì)保留（圖4d）；病變區(qū)域吞噬細(xì)胞CD68呈陽(yáng)性，提示吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

圖4 炎性脫髓鞘疾病的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 4a 橫斷面抑脂F(xiàn)LAIR成像顯示，雙側(cè)額頂葉白質(zhì)呈高信號(hào) 4b 白質(zhì)局部組織崩解，可見(jiàn)大量吞噬細(xì)胞浸潤(rùn) HE染色 ×50 4c 病變區(qū)域髓鞘脫失，部分吞噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含髓鞘碎片 LFB染色 ×50 4d 病變區(qū)軸索NF呈陽(yáng)性 免疫組化染色（EnVision二步法） ×50Figure 4 Radiological and histopathological findings of idiopathic inflammatory demyelinating diseases Axial fat suppression FLAIR showed increased signal of the white matter of bilateral frontal and parietal lobes(Panel 4a).Demyelanating plaque in the white matter,with abundant foamy macrophages(Panel 4b). HE staining ×50 Myelin pallor with most of the macrophages containing myelin debris(Panel 4c). LFB staining ×50 Relative preservation of axons demonstrated by NF(Panel 4d). Immunohistochemical staining(EnVision) ×50

3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者，男性1例，女性2例；年齡26～57歲，平均40歲；病程50天至4個(gè)月，中位病程為3個(gè)月；臨床主要表現(xiàn)為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙。MRI檢查顯示病變累及雙側(cè)幕上2例，累及單側(cè)幕上1例（圖5a）。均采用立體定向穿刺活檢術(shù)。組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)小血管管壁纖維素樣壞死，且伴大量以CD3+T細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴“套袖”形成，伴小灶性新鮮出血，周?chē)X組織小灶狀組織崩解，可見(jiàn)髓鞘和軸索均脫失，吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)（圖5b～5d）。

圖5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 5a 橫斷面抑脂F(xiàn)LAIR成像顯示，雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下、半卵圓中心和局部皮質(zhì)呈異常高信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度不均勻 5b 血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)、淋巴“套袖”形成，周?chē)X組織灶狀壞死 HE染色 ×100 5c 病變區(qū)域髓鞘脫失 LFB染色 ×100 5d 病變區(qū)域軸索NF呈陰性 免疫組化染色（EnVision二步法） ×100Figure 5 Radiological and histopathological findings of primary angiitis of the central nervous system Axial fat suppression FLAIR showed increased signal of the bilateral frontal,parietal cortex and subcortical cortex,centrum semiovale and focal cortex,and the signals strength were not uniform(Panel 5a).Perivascular lymphocytic cuffing,with brain tissue necrosis(Panel 5b). HE staining ×100 Myelin loss within the lesion (Panel 5c). LFB staining × 100 Loss of the axons demonstrated by NF (Panel 5d).Immunohistochemical staining(EnVision) ×100

1例進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病患者為73歲女性，病程3個(gè)月。臨床表現(xiàn)為視野缺損伴進(jìn)展性肢體無(wú)力，記憶力減退。實(shí)驗(yàn)室檢查，CD4+T細(xì)胞數(shù)目減少。MRI提示病變廣泛累及雙側(cè)額頂顳枕葉皮質(zhì)下和側(cè)腦室周?chē)踪|(zhì)、半卵圓中心、胼胝體壓部（圖6a）。行立體定向穿刺活檢術(shù)。組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)白質(zhì)疏松、水腫，髓鞘脫失，軸索相對(duì)保留；吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)，部分吞噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)髓鞘碎片；部分血管周?chē)馨汀疤仔洹毙纬桑恍切文z質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，細(xì)胞體積增大、核怪異；少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目減少，胞核內(nèi)可見(jiàn)Cowdry A型病毒包涵體，SV40呈陽(yáng)性（圖6b～6d）。腦脊液病原微生物第二代測(cè)序技術(shù)（NGS）可見(jiàn)乳頭多瘤空泡病毒的多拷貝序列。

圖6 進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 6a 橫斷面抑脂F(xiàn)LAIR成像顯示，右側(cè)額顳頂枕葉白質(zhì)，左側(cè)顳枕交界處白質(zhì)和胼胝體壓部多發(fā)斑片樣異常高信號(hào)，左右半球不對(duì)稱(chēng) 6b 病變區(qū)域髓鞘脫失 LFB染色 ×50 6c 病變區(qū)域軸索NF呈陽(yáng)性 免疫組化染色（EnVision二步法） ×50 6d 星形細(xì)胞反應(yīng)性增生，胞核怪異，少突膠質(zhì)細(xì)胞可見(jiàn)Cowdry A型核內(nèi)包涵體 HE染色 ×500Figur e 6 Radiological and histopathological findings of progressive multifocal leukoencephalophathy Axial fat suppression FLAIR showed multiple patches of abnormally high signals of the white matter of right frontal,parietal,temporal and occipital lobes,left temporooccipital junction as well as splenium of corpus callosum(Panel 6a).Myelin loss in the white matter(Panel 6b). LFB staining ×50 Relative preservation of axons demonstrated by NF(Panel 6c). Immunohistochemical staining(EnVision) ×50 Giant astrocytes with bizarre hyperchromatic nuclear,and oligodendrocytes with enlarged nuclear containing Cowdry A type vial inclusions(Panel 6d). HE staining ×500

1例伴鈣化與囊變的腦白質(zhì)病患者為24歲男性，病程3個(gè)月。臨床表現(xiàn)為反復(fù)頭痛，伴發(fā)作性抽搐。CT顯示，病變累及雙側(cè)額頂葉白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和側(cè)腦室旁，伴鈣化和囊性變（圖7a）。行開(kāi)顱病變切除術(shù)。組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)白質(zhì)疏松，局部囊性變，小血管增多，部分管壁玻璃樣變，部分管腔內(nèi)血栓形成，局部呈海綿狀血管瘤樣結(jié)構(gòu)；星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，伴Rosenthal纖維形成，散在點(diǎn)狀鈣化和含鐵血黃素沉積（圖7b～7d）。

圖7 伴鈣化與囊變的腦白質(zhì)病的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 7a 橫斷面CT顯示，雙側(cè)大腦半球白質(zhì)區(qū)可見(jiàn)異常低密度影，右側(cè)額葉、左側(cè)頂枕葉皮質(zhì)下可見(jiàn)囊性變，雙側(cè)側(cè)腦室旁可見(jiàn)點(diǎn)狀鈣化 7b 血管呈血管瘤樣增生 HE染色 ×50 7c 星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，伴大量Rosenthal纖維形成 HE染色 ×100 7d 部分血管內(nèi)血栓形成 PTAH染色 ×50Figure 7 Radiological and histopathological findings of leukoencephalophy,cerebral calcification,and cysts Axial CT showed abnormal low density shadow in the cerebral white matter,cystic degeneration was seen in right frontal lobe and left parietal,occipital lobes white matter,and punctate calcification was seen in bilateral lateral ventricles(Panel 7a).Angiomatous proliferation of the vessels in the white matter(Panel 7b). HE staining ×50 Reactive astrocytosis with abundant Rosenthal fibers(Panel 7c). HE staining ×100 Thrombosis in part of the vessels(Panel 7d). PTAH staining ×50

1例成人發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞患者為27歲女性，病程12個(gè)月。臨床表現(xiàn)為視力下降，伴頭眼疼痛。MRI顯示，病變累及雙側(cè)側(cè)腦室后角旁和前角旁、胼胝體壓部、放射冠，呈對(duì)稱(chēng)性斑片樣和斑點(diǎn)樣異常信號(hào)，以側(cè)腦室后角旁和胼胝體受累顯著，呈“蝶翼”樣分布（圖8a）。組織學(xué)形態(tài)表現(xiàn)為白質(zhì)疏松，星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，多灶性程度不一的髓鞘和軸索脫失，軸索明顯腫脹，散在大量大小不一的軸索球形成，個(gè)別小血管周?chē)⒃诹馨图?xì)胞浸潤(rùn)（圖8b～8d）。

圖8 成人發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞的影像學(xué)和病理學(xué)檢查所見(jiàn) 8a 橫斷面抑脂F(xiàn)LAIR成像顯示，雙側(cè)側(cè)腦室前角及后角旁白質(zhì)、胼胝體壓部對(duì)稱(chēng)分布斑片樣異常高信號(hào)影，以大腦后部為著 8b 白質(zhì)疏松，星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生 HE染色 ×100 8c 可見(jiàn)大量大小不一的軸索球形成 HE染色 ×200 8d 病變區(qū)域軸索NF部分呈陽(yáng)性 免疫組化染色（EnVision二步法） ×100Figure 8 Radiological and histopathological findings of adult-onset leukoencephalophy with axonal spheroids and pigmented glia Axial fat suppression FLAIR showed symmetrically distributed patchy abnormally high signal shadow of the bilateral periventricular white matter and splenium of corpus callosum,especially the posterior(Panel 8a).White matter loosen with reactive astrocytosis(Panel 8b).HE staining ×100 Numerous spheroids in different sizes by NF(Panel 8c). Immunohistochemical staining(EnVision) ×200 The NF was positive in part of the lesion area(Panel 8d). Immunohistochemical staining(EnVision) ×100

討 論

以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變因病程、受累部位和病因不同，其臨床癥狀具有多樣性和復(fù)雜性。本組患者臨床主要表現(xiàn)為感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)障礙，頭痛頭暈，記憶力減退，睡眠障礙，語(yǔ)言障礙，視覺(jué)障礙和癲發(fā)作等，無(wú)特異性。

從病因方面講，以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變包括彌漫性膠質(zhì)瘤、大腦淋巴瘤病、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤等腫瘤性病變，以及累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性或特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、伴鈣化與囊變的腦白質(zhì)病以及成人發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞等非腫瘤性病變。本組以彌漫性膠質(zhì)瘤（29.63%，8/27）和炎性脫髓鞘疾?。?7.04%，10/27）居多。

2007版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將累及≥3個(gè)腦葉的彌漫性膠質(zhì)瘤列為獨(dú)立的疾病亞型，稱(chēng)為大腦膠質(zhì)瘤?。?］。其病變呈彌漫性分布，通常為雙側(cè)性并延伸至腦干、小腦和脊髓，累及大腦半球時(shí)多位于半卵圓中心，分為彌漫型和結(jié)節(jié)型兩種類(lèi)型［2］。病理表現(xiàn)為受累腦組織彌漫性腫脹，星形膠質(zhì)細(xì)胞彌漫性增生，沿原有結(jié)構(gòu)如傳導(dǎo)束、血管和神經(jīng)元浸潤(rùn)生長(zhǎng)，形成“繼發(fā)結(jié)構(gòu)”。結(jié)節(jié)形成區(qū)域表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞密度增加，伴血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和（或）壞死等高級(jí)別膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)。有研究顯示，無(wú)論是成人還是兒童大腦膠質(zhì)瘤病與其他類(lèi)型膠質(zhì)瘤在遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)上并無(wú)明顯差異［3-4］，故2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)修訂版將大腦膠質(zhì)瘤病刪除［5］，認(rèn)為其是彌漫性膠質(zhì)瘤中的一種特殊生長(zhǎng)方式。但相關(guān)研究涉及的病例數(shù)較少，尚待大樣本研究的驗(yàn)證。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴組織增生性病變包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、系統(tǒng)性淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、淋巴瘤樣肉芽腫?。↙G）、激素反應(yīng)性慢性炎癥性淋巴細(xì)胞性腦橋血管周?chē)鷱?qiáng)化（CLIPPERS）等。大腦淋巴瘤病是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的罕見(jiàn)亞型，腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)而不形成腫物，臨床表現(xiàn)為亞急性或快速進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙、行為改變和步態(tài)不穩(wěn)等。血管內(nèi)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的罕見(jiàn)獨(dú)立亞型，腫瘤細(xì)胞主要位于毛細(xì)血管和（或）小靜脈內(nèi)，可累及全身各器官，播散迅速，累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)多表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退，還可出現(xiàn)反復(fù)多發(fā)性缺血性卒中表現(xiàn)。大腦淋巴瘤病和血管內(nèi)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的病變分布具有不連續(xù)性，降低穿刺活檢的陽(yáng)性率；同時(shí)，激素沖擊治療亦增加病理診斷的難度，因此穿刺活檢的確診率較低，大部分病例依靠尸檢方可確診［6-8］。

累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性或特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病是一組與免疫因素相關(guān)的脫髓鞘病變，包括多發(fā)性硬化（MS）［9］、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）［10］和急性播散性腦脊髓炎（ADEM）［11］等。通常呈急性或亞急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙等，部分累及脊髓和視神經(jīng)的患者可伴隨相應(yīng)癥狀。病理表現(xiàn)為髓鞘脫失、軸索相對(duì)保留，伴星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生、淋巴“套袖”形成等。

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎系原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特發(fā)性血管炎癥性病變，表現(xiàn)為顱內(nèi)多發(fā)性占位性病變。通常呈急性發(fā)病，病灶更靠近皮質(zhì)或以皮質(zhì)受累為主，表現(xiàn)為癲發(fā)作。病理類(lèi)型有肉芽腫型、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)型、急性壞死型；組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或壞死，部分受累血管閉塞［12-13］。

進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病系罕見(jiàn)的亞急性脫髓鞘疾病，其病原體為乳頭多瘤空泡病毒，主要見(jiàn)于自身免疫功能低下或免疫抑制患者，可因機(jī)會(huì)性感染致?。?4］。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生于數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，進(jìn)行性加重，根據(jù)不同受累部位出現(xiàn)相應(yīng)的偏癱、失語(yǔ)、視野缺損、癲發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、智力下降至癡呆等癥狀，最終昏迷，死亡。MRI顯示白質(zhì)內(nèi)多個(gè)呈長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)的病灶。大體標(biāo)本觀察，腦組織正常或萎縮，切面可于病變部位白質(zhì)內(nèi)見(jiàn)多灶性大小不一的灰色斑塊，界限清晰，呈蟲(chóng)噬樣改變，有時(shí)數(shù)個(gè)斑塊相互融合，似軟化灶，最后形成囊腔；U型纖維相對(duì)保留。組織學(xué)形態(tài)，髓鞘脫失，病灶周?chē)梢?jiàn)多核的星形膠質(zhì)細(xì)胞和體積增大的少突膠質(zhì)細(xì)胞；免疫組化染色，少突膠質(zhì)細(xì)胞胞核內(nèi)可見(jiàn)Cowdry A型病毒包涵體且表達(dá)SV40。腦脊液經(jīng)病原微生物NGS測(cè)序可見(jiàn)乳頭多瘤空泡病毒的多拷貝序列［15］。

伴鈣化與囊變的腦白質(zhì)病最早由Labrune等［16］于1996年率先報(bào)道，亦稱(chēng)為L(zhǎng)abrune綜合征。臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、癲發(fā)作以及錐體系、錐體外系或小腦受累癥狀。影像學(xué)呈現(xiàn)廣泛的顱內(nèi)鈣化、囊性變和白質(zhì)病變，其中白質(zhì)病變無(wú)明顯對(duì)稱(chēng)性，多位于半卵圓中心和囊性變周?chē)琔型纖維通常保留，不累及胼胝體。組織學(xué)形態(tài)，白質(zhì)病灶內(nèi)可見(jiàn)大量異常血管，部分呈血管瘤樣改變，管壁厚薄不均伴玻璃樣變，亦可伴纖維素樣壞死和血栓形成；周?chē)切文z質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，伴Rosenthal纖維形成，亦可見(jiàn)散在鈣化。近年發(fā)現(xiàn)該病的致病基因?yàn)镾NORD118［17］。有個(gè)案報(bào)道，伴鈣化與囊變的腦白質(zhì)病除累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，還可累及肝臟、胰腺和腎臟，提示該病與微血管系統(tǒng)功能異常有關(guān)［18］。

成人發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞系臨床罕見(jiàn)的成年期發(fā)病、常染色體顯性遺傳性腦白質(zhì)病變。與其他成人發(fā)病的遺傳性白質(zhì)腦病在臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)上存在一定的重疊，不易鑒別。臨床特點(diǎn)為成年期發(fā)病，表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、情緒和人格改變、言語(yǔ)不清、吞咽困難、帕金森樣癥狀等，病情進(jìn)展迅速。組織學(xué)形態(tài)可見(jiàn)腦白質(zhì)內(nèi)大量軸索球形成，部分可見(jiàn)高碘酸-雪夫（PAS）染色陽(yáng)性的色素性膠質(zhì)細(xì)胞。目前已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)該病的致病基因，如CSF1R和AARS2等［19］。

其他需鑒別的以腦白質(zhì)受累為主的病變還有神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。∟IID）、脆性X染色體綜合征（FXS）、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）等。其中，神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病是一組以區(qū)域性神經(jīng)元丟失、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元內(nèi)可見(jiàn)嗜酸性核內(nèi)包涵體為特征性病理改變的神經(jīng)變性病。影像學(xué)顯示，雙側(cè)側(cè)腦室前后角周?chē)鷱浡詫?duì)稱(chēng)的T2WI和（或）FLAIR成像高信號(hào)病灶，以及皮質(zhì)與白質(zhì)交界區(qū)DWI曲線形高信號(hào)影。臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的癡呆、帕金森樣癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙等，亦可表現(xiàn)為發(fā)作性意識(shí)下降、認(rèn)知功能障礙、運(yùn)動(dòng)障礙甚至發(fā)熱。病理改變?yōu)槟X白質(zhì)中至重度髓鞘丟失，中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)廣泛分布的Ubiquitin和P62染色陽(yáng)性的核內(nèi)包涵體［20］。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院目前已臨床診斷18例神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病患者，均經(jīng)皮膚組織活檢證實(shí)核內(nèi)包涵體的存在（未發(fā)表）。

綜上所述，以腦白質(zhì)受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性和多發(fā)性病變涉及病種廣泛，應(yīng)盡早行立體定向穿刺活檢術(shù)，對(duì)明確疾病診斷、制定精準(zhǔn)治療方案意義重大［21］；同時(shí)，腦組織病理學(xué)以及基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究還可揭示神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病等的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于診斷與治療亦具有重要意義。但是，立體定向穿刺活檢獲得的組織標(biāo)本量、病程中病理改變的差異性以及機(jī)體對(duì)前期治療的反應(yīng)等均可影響最終的病理診斷。因此，多學(xué)科診療模式（MDT）和臨床病例病理討論會(huì)（CPC）的開(kāi)展可以提高臨床病理診斷的準(zhǔn)確性和疾病診斷的正確性、確保治療的精準(zhǔn)性和有效性，從而提高神經(jīng)科相關(guān)醫(yī)療人員業(yè)務(wù)能力，改善患者生活質(zhì)量。

利益沖突 無(wú)