徐 暢，黃 楠，孫奮勇

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200072)

圖1 腫瘤鐵死亡調(diào)控示意圖Fig.1 Schematic diagram of tumor ferroptosis regulation

1 腫瘤相關(guān)的鐵死亡調(diào)控

1.1 代謝調(diào)控

鐵死亡在本質(zhì)上是鐵、活性氧(ROS)、PUFA導(dǎo)致的代謝功能紊亂，腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性在很大程度上取決于鐵代謝、脂代謝、能量代謝等途徑的調(diào)控。

1.1.1 鐵代謝 鐵代謝包括循環(huán)中的鐵穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞內(nèi)的鐵平衡。攝入的鐵經(jīng)十二指腸上皮細(xì)胞吸收，或衰老損傷紅細(xì)胞中的鐵由巨噬細(xì)胞吞噬利用，均通過(guò)唯一的細(xì)胞游離鐵出口——膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)輸出到外周循環(huán)。FPN的表達(dá)受肝臟HAMP基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的鐵調(diào)素(Hepcidin)抑制[12]。在乳腺癌細(xì)胞中，由prominin2-多囊泡體-外泌體介導(dǎo)也可直接將鐵蛋白運(yùn)出細(xì)胞[13]。針對(duì)循環(huán)中鐵的不同存在形式，細(xì)胞表面含有相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，由于細(xì)胞內(nèi)外的pH差異使結(jié)合鐵以二價(jià)形式釋放，構(gòu)成胞質(zhì)不穩(wěn)定鐵池(LIP)。部分鐵以鐵蛋白的形式儲(chǔ)存，部分經(jīng)線粒體鐵蛋白(MFRN)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體，用于鐵硫簇和血紅素的生物合成，作為三羧酸循環(huán)和線粒體呼吸鏈的重要輔因子，參與許多關(guān)鍵的生命活動(dòng)過(guò)程[14]。其中，NFS1作為一種半胱氨酸脫硫酶參與線粒體鐵硫簇的合成，缺失會(huì)引起鐵饑餓反應(yīng)，進(jìn)而增加肺癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性[15]。同時(shí)，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFR1)、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)、鐵蛋白(ferritin)和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(FPN1)等主要鐵代謝元件，受到鐵調(diào)節(jié)蛋白-鐵反應(yīng)元件(IRP-IRE)和低氧誘導(dǎo)因子-缺氧反應(yīng)元件(HIF-HRE)兩個(gè)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[16]。在三陰性乳腺癌中觀察到HIF1α和HIF2α的激活與SLC7A11高表達(dá)相關(guān)[17]。

由核受體共激活劑4(NCOA4)介導(dǎo)溶酶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白進(jìn)行自噬性降解，釋放游離鐵，引起氧化損傷，這種選擇性自噬過(guò)程被稱為鐵自噬(ferritino-phagy)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，抑制溶酶體功能[19]或沉默NCOA4[20-21]都能抑制腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。BECN1(Beclin1)作為自噬的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在蛋白激酶AMPK激活后觸發(fā)形成BECN1-SLC7A11復(fù)合物，抑制Xc-系統(tǒng)活性，促進(jìn)鐵死亡[22]。

盡管尚不清楚腫瘤發(fā)生發(fā)展與全身鐵水平的關(guān)系，但腫瘤微環(huán)境或腫瘤細(xì)胞中的鐵穩(wěn)態(tài)與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖需要大量鐵的支持，在乳腺癌[23]、結(jié)直腸癌[24]、前列腺癌[25]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[26]中，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵的攝取、存儲(chǔ)和輸出，表現(xiàn)為鐵過(guò)載和鐵利用率升高，而伴隨的LIP增加可能使其對(duì)鐵死亡更加敏感。

總之，腫瘤細(xì)胞通過(guò)影響鐵代謝元件表達(dá)、鐵自噬以及線粒體鐵利用等過(guò)程，改變鐵利用率和胞質(zhì)游離鐵水平，從而調(diào)節(jié)鐵死亡的敏感性。

1.1.2 脂代謝 脂代謝相關(guān)的腫瘤細(xì)胞鐵死亡調(diào)控主要涉及甲羥戊酸途徑和膜磷脂的脂肪酸組成。甲羥戊酸途徑是由底物乙酰輔酶A(CoA)依次縮合形成15碳異戊二烯法尼基焦磷酸酯(FPP)，除了生成角鯊烯和膽固醇外，還能夠進(jìn)一步反應(yīng)生成泛醌(CoQ)[27]。其中，角鯊烯[28]和泛醌[29]具有抗氧化功能，而中間產(chǎn)物異戊烯基焦磷酸酯(IPP)則能夠有效穩(wěn)定GPX4翻譯所需的硒代半胱氨酸特異性tRNA[10]。值得關(guān)注的是，在乳腺癌和骨肉瘤細(xì)胞中CoQ的氧化還原酶FPS1是獨(dú)立于GPX4的重要鐵死亡抑制因子[30-31]。同樣，硬脂酰CoA去飽和酶1(SCD1)作為催化單不飽和脂肪酸合成的限速酶，能夠在卵巢癌細(xì)胞中增加內(nèi)源性抗氧化劑CoQ10來(lái)抑制鐵死亡[32]。最近的一項(xiàng)研究將細(xì)胞色素P450氧化還原酶(POR)鑒定為腫瘤細(xì)胞鐵死亡磷脂過(guò)氧化的正向調(diào)控蛋白，促進(jìn)鐵死亡的執(zhí)行[33]。

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考慮到PUFA更容易過(guò)氧化導(dǎo)致膜不穩(wěn)定，因此，膜磷脂中飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的相對(duì)豐度也會(huì)影響鐵死亡。脂質(zhì)重塑過(guò)程便是將溶血磷脂?；D(zhuǎn)移酶(LPLAT)與磷脂酶A2(PLA2)經(jīng)過(guò)一系列脫酰基和再?；鶕?jù)不同亞型的LPLAT對(duì)脂肪酸底物和磷脂的偏好性，產(chǎn)生多種磷脂[34]。其中，LPLAT3能夠增加含PUFA的磷脂比例，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞的鐵死亡敏感性。此外，酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員3和4(ACSL3和ACSL4)也能夠調(diào)節(jié)磷脂的組成?；诓煌牡孜飪A向性，激活不同類型的脂肪酸整合到脂質(zhì)中[35]。在乳腺癌細(xì)胞中，ACSL4介導(dǎo)PUFA摻入磷脂膜來(lái)調(diào)控鐵死亡的敏感性[36]，反之，ACSL3利用外源單不飽和脂肪酸置換出膜磷脂中的PUFA，導(dǎo)致鐵死亡抵抗。在腎透明細(xì)胞癌中，HIF2α也會(huì)以ACSL4依賴的方式刺激PUFA特異性富集，促進(jìn)鐵死亡敏感性[37]。

無(wú)論是甲羥戊酸途徑的抗氧化調(diào)節(jié)還是磷脂膜脂肪酸的飽和水平，維持一定的抗氧化能力和脂肪酸去飽和狀態(tài)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的存活至關(guān)重要。

1.1.3 能量代謝 能量代謝主要依賴于谷氨酰胺分解、磷酸戊糖途徑(PPP)以及三羧酸循環(huán)來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。一方面，抑制溶質(zhì)載體家族成員SLC1A5轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)谷氨酰胺的攝取、阻遏線粒體谷氨酰胺酶GLS2代謝生成谷氨酸，以及阻止谷氨酸通過(guò)谷氨酸草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶1(GOT1)生成α-酮戊二酸(αKG)，都能抑制鐵死亡[38]，另一方面，αKG作為三羧酸循環(huán)的原料也會(huì)影響鐵死亡過(guò)程[14]。有趣的是，鐵死亡的發(fā)生似乎依賴于葡萄糖的有效供應(yīng)，當(dāng)抑制PPP或是沉默參與PPP的酶——葡萄糖6磷酸脫氫酶(G6PD)和磷酸葡萄糖酸脫氫酶(PGD)，能夠阻止鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin在肺癌細(xì)胞中對(duì)鐵死亡的誘導(dǎo)作用[39]。在腎透明細(xì)胞癌中，PPP產(chǎn)生的NAPDH通過(guò)還原高表達(dá)SLC7A11腫瘤細(xì)胞的胱氨酸等二硫化物，維持硫醇氧化還原體系，使其對(duì)葡萄糖饑餓敏感并對(duì)胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡抵抗[40]。

1.2 表觀調(diào)控

表觀調(diào)控涉及DNA修飾、蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA等多方面內(nèi)容，是在不改變遺傳信息的基礎(chǔ)上，提供表達(dá)應(yīng)用的具體指令。異常的表觀遺傳調(diào)控與腫瘤密切相關(guān)，認(rèn)識(shí)鐵死亡的表觀調(diào)控機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)更加有效的腫瘤治療手段。

1.2.1 LncRNA長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA) 是一類由200多個(gè)核苷酸組成的具有低或無(wú)蛋白編碼能力的非編碼RNA，通過(guò)直接與DNA、mRNA或蛋白質(zhì)相互作用，影響細(xì)胞增殖分化以及調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡過(guò)程。研究表明，染色質(zhì)調(diào)控的lncRNA P53RRA通過(guò)與G3BP1相互作用，激活p53進(jìn)而影響代謝相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[41]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的抑制劑XAV939也是通過(guò)lncRNA靶向下調(diào)SLC7A11，誘導(dǎo)鐵死亡進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展[42]。類似地，肺癌細(xì)胞中LINC00336作為microRNA6852的內(nèi)源分子海綿，促進(jìn)胱硫醚-β-合酶(CBS)介導(dǎo)的鐵死亡抑制作用，降低細(xì)胞內(nèi)鐵和脂質(zhì)ROS的水平[43]。并且lncRNA GABPB1-AS1在erastin誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞鐵死亡過(guò)程中參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[44]。

關(guān)于腫瘤中l(wèi)ncRNA對(duì)鐵死亡調(diào)控的研究仍然十分有限，lncRNA在腫瘤鐵死亡中的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

1.2.2 泛素化調(diào)控 BRCA1相關(guān)蛋白(BAP1)編碼胞核的去泛素化酶(DUB)，是葡萄膜黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、間皮細(xì)胞瘤和膽管癌等不同腫瘤細(xì)胞系中常見(jiàn)的抑制因子[45]。BAP1能夠促進(jìn)去泛素化酶PR-DUB復(fù)合物的形成，去除SLC7A11啟動(dòng)子上泛素化的組蛋白2A(H2Aub)，降低SLC7A11的表達(dá)[8]。上述過(guò)程并不依賴于轉(zhuǎn)錄因子NRF2和ATF4的調(diào)節(jié)，說(shuō)明H2Aub的動(dòng)態(tài)調(diào)控對(duì)SLC7A11的表達(dá)十分重要[46]?？傊珺AP1通過(guò)表觀調(diào)控去泛素化來(lái)影響SLC7A11，并由鐵死亡介導(dǎo)其部分的腫瘤抑制活性。

另外，賴氨酸120上的組蛋白H2B單泛素化(H2Bub1)是轉(zhuǎn)錄激活的表觀遺傳標(biāo)記，與糖酵解限速酶丙酮酸激酶M2(PKM2)相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化磷酸化[47]。泛素特異性蛋白酶7(USP7)作為H2Bub1的去泛素化酶，由p53介導(dǎo)促進(jìn)USP7的核易位并調(diào)控H2Bub1，而p53-USP7-H2Bub1能夠在erastin誘導(dǎo)鐵死亡過(guò)程中調(diào)控SLC7A11的表達(dá)和活性[48]。

關(guān)于非組蛋白的泛素化調(diào)控研究發(fā)現(xiàn)，卵巢腫瘤家族的去泛素化酶OTUB1能夠直接與SLC7A11相互作用，調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性[49]。此外，神經(jīng)元前體細(xì)胞表達(dá)的發(fā)育下調(diào)蛋白4(Nedd4)在erastin誘導(dǎo)后，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子FOXM1被激活，作為E3泛素鏈接酶降解線粒體電壓依賴性陰離子通道VDAC2/3，調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)erastin誘導(dǎo)鐵死亡的敏感性[50]。

1.2.3 其他表觀調(diào)控因子 淋巴特異性解旋酶(LSH)在正常細(xì)胞發(fā)育、代謝和腫瘤進(jìn)展中具有重要作用[41,43,51-52]。作為一種DNA甲基化修飾因子，在肺癌中由HIF1α介導(dǎo)被c-Myc和Egl9同源物(EGLNs)直接激活，有助于WD重復(fù)結(jié)構(gòu)域76(WDR76)募集到SCD1和脂肪酸去飽和酶2(FADS2)基因的啟動(dòng)子，上調(diào)其表達(dá)，影響脂質(zhì)ROS和鐵的積累[51]。此外，硒(Se)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄適應(yīng)性調(diào)控能夠?qū)⑥D(zhuǎn)錄因子激活增強(qiáng)子結(jié)合蛋白2C(TFAP2c)和轉(zhuǎn)錄因子Sp1募集到GPX4的啟動(dòng)子區(qū)域，通過(guò)上調(diào)GPX4有效阻止鐵死亡的脂質(zhì)過(guò)氧化[5]。

1.3 基因調(diào)控

腫瘤本質(zhì)上是各種致癌突變導(dǎo)致的無(wú)限增殖和惡性轉(zhuǎn)化，部分癌基因或抑癌基因通過(guò)鐵死亡發(fā)揮作用，這里以經(jīng)典的抑癌基因p53和Hippo-YAP信號(hào)通路為例，介紹基因水平上腫瘤中的鐵死亡調(diào)控。

1.3.1 p53 p53是重要的抑癌基因，在一半以上的癌癥中被突變或失活。其腫瘤抑制活性主要依賴于細(xì)胞周期停滯、衰老或凋亡的誘導(dǎo)，通過(guò)調(diào)控新陳代謝和氧化還原狀態(tài)也能調(diào)節(jié)腫瘤的鐵死亡[53]。根據(jù)p53的突變狀態(tài)和細(xì)胞環(huán)境，具有促進(jìn)或抑制鐵死亡的雙重作用。

細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，p53通過(guò)抑制SLC7A11轉(zhuǎn)錄，減少胱氨酸攝取，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。例如，nutlin-3激活p53會(huì)觸發(fā)ROS應(yīng)激，從而引起骨肉瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[7]。對(duì)SLC7A11表達(dá)的調(diào)節(jié)依賴于乙?；痯53的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，帶有三個(gè)突變賴氨酸的乙?；毕菪蚿53突變體(K117/161/162R，稱為p533KR)對(duì)鐵死亡敏感，限制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)[54]。p53的錯(cuò)義突變形式，如p53R273H和p53R175H，能阻止NRF2介導(dǎo)的SLC7A11上調(diào)，抑制SLC7A11表達(dá)[55-56]。除了調(diào)節(jié)SLC7A11，p53還可以靶向多胺代謝途徑有關(guān)基因亞精胺/亞精胺N1-乙?；D(zhuǎn)移酶(SAT1)來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤的鐵死亡敏感性[57]。在淋巴瘤中，p53介導(dǎo)的鐵死亡依賴于花生四烯酸12脂氧合酶(ALOX12)而非ACSL4，ALOX12的錯(cuò)義突變能夠防止PUFA氧化，對(duì)erastin或GPX4抑制劑的鐵死亡誘導(dǎo)作用是必要的[58]。

在某些條件下，p53還可以負(fù)調(diào)控鐵死亡。例如，野生型p53通過(guò)維持p21水平，減少還原型谷胱甘肽(GSH)消耗和脂質(zhì)ROS的積累，使纖維肉瘤、腎癌和骨肉瘤細(xì)胞在胱氨酸剝奪等代謝應(yīng)激條件下具有生存優(yōu)勢(shì)[59]。一致地，在結(jié)直腸癌中，缺失p53會(huì)阻礙二肽基肽酶4(DPP4)在細(xì)胞核中積聚，促進(jìn)DPP4和NOX1(NADPH氧化酶1)復(fù)合物形成，增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化作用和鐵死亡[60]。

總之，p53對(duì)鐵死亡的作用依賴于基因突變情況和氧化應(yīng)激環(huán)境，不同腫瘤中p53調(diào)控鐵死亡的確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

1.3.2 Hippo-YAP 信號(hào)通路侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的重要特征，也是難治的主要原因之一，由E- 鈣粘蛋白(ECAD)介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞間黏附性改變?cè)谇忠u轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有關(guān)鍵作用。研究證實(shí)，鐵死亡在一定程度上依賴于細(xì)胞密度，而ECAD表達(dá)水平與細(xì)胞融合呈正相關(guān)，可以通過(guò)腫瘤抑制因子NF2來(lái)驅(qū)動(dòng)Hippo信號(hào)通路[61]。NF2的激活能夠下調(diào)E3泛素連接酶CRL4-DCAF1，抑制Hippo通路中激酶LATS1/2的降解[62]，進(jìn)而介導(dǎo)促癌的轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP磷酸化，消除其核定位，抑制YAP的底物——轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1(TFRC)和ACSL4等鐵死亡相關(guān)調(diào)控因子,導(dǎo)致鐵死亡抵抗[63]。Hippo-YAP通路的異常與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，該途徑對(duì)鐵死亡的調(diào)控也為侵襲轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的鐵死亡敏感性提供了合理的解釋。

2 鐵死亡在腫瘤治療中的應(yīng)用

隨著鐵死亡調(diào)控研究的不斷深入，鐵死亡誘導(dǎo)劑(ferroptosis-inducing agents,FINs)對(duì)于腫瘤治療的價(jià)值日益突顯。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡，有望解決傳統(tǒng)放化療耐藥的問(wèn)題，將FINs配合新興的納米藥物、免疫治療等策略，也為更加有效的腫瘤治療方案提供了可能。

2.1 鐵死亡誘導(dǎo)劑

根據(jù)不同的作用機(jī)制，將FINs分為以下四類[64]：Ⅰ類的作用是消耗GSH，Ⅱ類直接靶向GPX4使其失活，Ⅲ類通過(guò)甲羥戊酸途徑消耗GPX4和CoQ10，Ⅳ類通過(guò)增加LIP或氧化鐵來(lái)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，見(jiàn)表1。

表1 鐵死亡誘導(dǎo)劑Tab.1 Ferroptosis-inducingagents

鐵死亡誘導(dǎo)是殺傷耐藥癌細(xì)胞的一種理想方式。研究發(fā)現(xiàn)，靶向蛋白激酶和免疫激活治療抵抗的黑色素瘤細(xì)胞表現(xiàn)出鐵死亡的敏感性，F(xiàn)INs有助于提高靶向和免疫療法的功效[72]。同樣，鋅指E-box結(jié)合同源異型盒1(ZEB1)高表達(dá)的耐藥間葉細(xì)胞對(duì)GPX4抑制劑或Statins藥物誘發(fā)的鐵死亡高度敏感[10]。并且，癌癥治療中耐藥細(xì)胞的存活依賴于GPX4[9]，使用Ⅱ類FINs withaferin A可以有效殺死抵抗的異質(zhì)性高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，在復(fù)發(fā)率方面較依托泊苷和順鉑更具優(yōu)勢(shì)[70]。

鐵死亡誘導(dǎo)可以改善常規(guī)治療策略的效果。在高度漿液性卵巢癌(HGSOC)中，高氧化磷酸化亞組由于氧化應(yīng)激以及潛在的鐵死亡作用，化療敏感性增強(qiáng)[73]。一致地，電離輻射(IR)由ROS和ACSL4介導(dǎo)鐵死亡，聯(lián)合FINs失活SLC7A11或GPX有效增加放療對(duì)抗性癌細(xì)胞的殺傷[74]。

2.2 鐵死亡與納米醫(yī)學(xué)

為進(jìn)一步優(yōu)化抗癌藥物的功效和安全性，納米醫(yī)學(xué)成為鐵死亡應(yīng)用的新方向[75]。氧化鐵納米顆粒(FePt-NP2)能夠提高鐵和ROS水平，將順鉑前藥裝載到FePt-NP2上顯著增加了癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[76]。另外，p53質(zhì)粒包裹的金屬有機(jī)網(wǎng)絡(luò)納米粒子通過(guò)阻礙GSH合成導(dǎo)致鐵死亡和腫瘤生長(zhǎng)抑制[77]。FDA批準(zhǔn)的超小聚乙二醇涂層二氧化硅納米顆粒在饑餓的癌細(xì)胞中介導(dǎo)鐵過(guò)量攝取，誘導(dǎo)鐵死亡并限制腫瘤生長(zhǎng)[78]。

利用納米醫(yī)學(xué)將FINs運(yùn)至癌細(xì)胞，從而避免毒性。例如，withaferin A的納米顆粒制劑具有增加的通透性和滯留性，在腫瘤處有效積累，抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)[70]。同樣，鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE納米顆粒也能在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中蓄積，使毒性降低并促進(jìn)腫瘤抑制[79]。

盡管鐵死亡的納米療法改善了腫瘤治療效果和藥物毒理學(xué)特性，但由于動(dòng)物模型和臨床實(shí)際之間的差異，納米遞藥系統(tǒng)的合理設(shè)計(jì)、規(guī)?；苽涞热允悄壳霸擃I(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。

2.3 鐵死亡與腫瘤免疫治療

近年來(lái)，鐵死亡與腫瘤免疫方面的研究得到快速發(fā)展。鐵死亡的癌細(xì)胞會(huì)以自噬依賴性方式釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMP)之一的高遷移率族盒1(HMGB1)[80]，使其具有免疫原性，激活固有免疫和適應(yīng)性免疫。最近的研究表明，巨噬細(xì)胞中的鐵死亡被一氧化氮通路抑制，為鐵死亡調(diào)控固有免疫提供依據(jù)[81]。胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞會(huì)以自噬依賴性鐵死亡的方式釋放KARSG12D外泌體，被巨噬細(xì)胞吞噬后誘導(dǎo)M2極化過(guò)程，抑制其吞噬功能[82]。提示鐵死亡在腫瘤免疫逃逸過(guò)程中也可能具有關(guān)鍵作用，腫瘤免疫中鐵死亡扮演何種角色有待進(jìn)一步研究。

免疫治療作為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效。研究表明，免疫治療激活的CD8+T細(xì)胞通過(guò)釋放干擾素γ(IFNγ)下調(diào)SLC3A2和SLC7A11，減少腫瘤細(xì)胞攝取胱氨酸，促進(jìn)其發(fā)生鐵死亡，而鐵死亡又能協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用[11]。總之，鐵死亡可能是協(xié)調(diào)腫瘤免疫療法與常規(guī)放化療的關(guān)鍵樞紐，調(diào)控鐵死亡對(duì)于合理有效的整合免疫療法與放化療具有重要意義。

隨著鐵死亡研究的日益深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明鐵死亡在抗腫瘤方面具有積極功效。目前，靶向GPX4的化合物面臨著藥代動(dòng)力學(xué)和特異性優(yōu)化等問(wèn)題，而納米醫(yī)學(xué)憑借良好的物理特性和腫瘤靶向性，具有低毒性、高安全性的優(yōu)勢(shì)，成為鐵死亡誘導(dǎo)藥物的理想載體之一。由于治療抵抗的腫瘤細(xì)胞普遍存在鐵死亡敏感性，現(xiàn)階段FDA已批準(zhǔn)使用Altretamine、Sorafenib等藥物作為腫瘤鐵死亡誘導(dǎo)劑進(jìn)行輔助治療，基于鐵死亡分子調(diào)控機(jī)制的腫瘤治療應(yīng)用仍然有著巨大的發(fā)展?jié)摿?。盡管腫瘤的鐵死亡調(diào)控研究取得了一定進(jìn)展，但仍處于起步階段，迫切需要結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序等高通量技術(shù)，進(jìn)一步從代謝途徑、表觀修飾、基因突變譜等多個(gè)角度分析腫瘤中鐵死亡的調(diào)控機(jī)制。同時(shí)，相關(guān)的基礎(chǔ)研究也可著眼于腫瘤中鐵死亡的生理功能，比如解析鐵死亡在腫瘤免疫中的作用，進(jìn)而定義對(duì)鐵死亡治療敏感的腫瘤特征，積極控制潛在的毒副作用，最終轉(zhuǎn)化推動(dòng)腫瘤治療水平的提升?？傊?，闡明腫瘤鐵死亡的分子調(diào)控機(jī)制有助于推動(dòng)腫瘤治療領(lǐng)域的不斷突破，為癌癥的攻克作出重要貢獻(xiàn)。