李芳芳，胡文，侯令密，劉瑤，黃云輝，楊宏偉，劉瑩，劉瑞，陳茂山

1.遂寧市中心醫(yī)院手術(shù)室，四川 遂寧 629000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 南充 637000；3.遂寧市中心醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 遂寧 629000

乳腺癌發(fā)病率位居女性惡性腫瘤首位，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡最常見的疾病[1]。隨著乳腺癌篩查的逐步開展和診療水平的不斷提高，乳腺癌患者的預(yù)后得到顯著改善，越來(lái)越多的乳腺癌患者回歸工作和家庭[1-2]。每位乳腺癌生存者幾乎都進(jìn)行了外科手術(shù)，大多數(shù)患者會(huì)接受放療、化療和內(nèi)分泌治療等綜合治療。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤治療的一些相關(guān)副反應(yīng)會(huì)持續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，在臨床中卻被醫(yī)生和患者所忽視[3-5]。化療相關(guān)認(rèn)知障礙(chemotherapy-induced cognitive impairment，CΙCΙ)是指癌癥患者在化療過(guò)程中或化療后所導(dǎo)致的記憶、信息加工速度及注意力等認(rèn)知功能的損害[6-7]。目前，國(guó)內(nèi)有關(guān)CΙCΙ的報(bào)道有限。本課題前瞻性研究乳腺癌患者化療前后認(rèn)知功能的改變，分析可能與認(rèn)知功能變化相關(guān)的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2017年3月9日至2018年5月31日在遂寧市中心醫(yī)院確診為乳腺癌接受化療且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的201例乳腺癌患者。本研究通過(guò)遂寧市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(編號(hào)：2017-17)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)女性；(2)年齡18～80歲；(3)經(jīng)病理確診；(4)臨床分期為Ⅰ期到ⅢC期且有計(jì)劃接受(新)輔助化療和外科手術(shù)患者；(5)采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperativeoncology group，ECOG)體能評(píng)分為為0或1分；(6)患者知曉病情并自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有其他惡性腫瘤；(2)患有精神或心理疾患；(3)不愿意配合者。

1.2 研究方法 通過(guò)查閱醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)獲取社會(huì)人口學(xué)資料和疾病診治資料。采用癌癥治療功能評(píng)價(jià)體系-認(rèn)知功能板塊(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognition，F(xiàn)ACT-Cog)量表(第3版)分別在化療前和化療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)評(píng)估患者的認(rèn)知功能，包括37條項(xiàng)目，每個(gè)條目評(píng)為0分(一點(diǎn)兒也不)到4分(非常)，評(píng)分越高表示認(rèn)知水平越高[8]。根據(jù)化療前后認(rèn)知評(píng)分變化對(duì)患者進(jìn)行分組，化療后認(rèn)知功能評(píng)分下降≥20%為降低組，其余歸為未降低組。已有研究證實(shí)FACT-Cog量表在中國(guó)人群中有較好的適用性(Cronbach'sα=0.707～0.929)[8]。調(diào)研前統(tǒng)一培訓(xùn)研究員，采用一對(duì)一方式進(jìn)行調(diào)研。完成化療前后兩次的病例納入分析。201例患者入組本研究，其中16例未完成化療前后2次調(diào)查，6例為無(wú)效問(wèn)卷，最終179例納入分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用雙盲法將問(wèn)卷錄入Epidata v3.1軟件進(jìn)行核校和數(shù)據(jù)管理，采用STATA SE13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；化療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。將單因素分析中P＜0.1的參數(shù)納入多因素二分類Logistics回歸模型，分析影響認(rèn)知功能變化的獨(dú)立相關(guān)因素。所有檢驗(yàn)采用雙尾，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入病例基本特征 179例患者年齡26～72歲，平均(50.1±12.1)歲。文化水平為中學(xué)及以下80例(44.7%)、高中/中專73例(40.8%)、本科及以上26例(14.5%)。根據(jù)AJCC第七版TNM分期[9]，其中Ⅰ期29例(16.2%)、Ⅱ期100例(55.9%)、Ⅲ期50例(27.9%)。所有患者均接受化療，其中化療4個(gè)周期36例(20.1%)、6個(gè)周期16例(8.9%)、8個(gè)周期127例(70.9%)?；煼桨笧锳C方案5例(2.8%)、TC方案44例(24.6%)、AC-T或TAC方案130例(72.6%)。

2.2 乳腺癌患者化療前后的認(rèn)知功能變化情況 采用FACT-Cog量表評(píng)估乳腺癌患者化療前后的認(rèn)知水平，化療后認(rèn)知功能評(píng)分為(109.3±21.1)分，明顯低于化療前的(124.1±17.9)分，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=62.61，P＜0.01)。以化療前評(píng)分作為基線，得分下降≥20%的患者定為認(rèn)知功能下降組，余患者歸為認(rèn)知功能未下降組?；熀驠CAT-Cog量表評(píng)估顯示，67.0%(120/179)的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，化療前后認(rèn)知功能變化趨勢(shì)見圖1。

圖1 乳腺癌患者化療前后的認(rèn)知功能評(píng)分變化趨勢(shì)

2.3 影響乳腺癌患者認(rèn)知功能變化的相關(guān)因素 經(jīng)多因素二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，教育水平、化療方案和化療周期是化療后認(rèn)知水平下降的獨(dú)立相關(guān)因素(P＜0.05)，見表1。經(jīng)單因素分析顯示，患者的年齡、教育水平、腫瘤分期、化療方案和化療周期與化療后認(rèn)知功能的下降存在顯著相關(guān)(P＜0.05)；患者的婚姻狀態(tài)、絕經(jīng)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、吸煙、組織學(xué)分級(jí)和腫瘤分子分型與認(rèn)知功能的下降無(wú)相關(guān)性(P＞0.05)，見表2。

表1 認(rèn)知功能降低的多因素二分類Logistic回歸分析

表2 兩組患者基本特征比較[±s，例(%)]

表2 兩組患者基本特征比較[±s，例(%)]

注：a包括高血壓、糖尿病、貧血；b Fisher確切概率法。

參數(shù)年齡(歲)婚姻狀態(tài)已婚未婚/離婚/喪偶教育水平中學(xué)及以下高中/中專本科及以上月經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前絕經(jīng)后吸煙非降低組(n=59)47.7±13.6降低組(n=120)53.5±10.2 χ2/t值9.371 0.061 P值0.003 0.805 55(93.2)4(6.8)113(94.2)7(5.8)12.697 0.002 17(28.8)27(45.8)15(25.4)63(52.5)46(38.3)11(9.2)2.989 0.084 32(54.2)27(45.8)81(67.5)39(32.5)-0.720b否是56(94.9)3(5.1)115(95.8)5(4.2)基礎(chǔ)疾病a 0.092 0.762無(wú)有42(71.2)17(28.8)88(73.3)32(26.7)腫瘤分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期組織學(xué)分級(jí)1級(jí)2級(jí)3級(jí)分子分型HR(+)/HER2(-)HR(+)/HER2(+)HR(-)/HER2(+)HR(-)/HER2(-)化療方案AC TC AC-T/TAC化療周期8.104 0.017 16(27.1)27(45.8)16(27.1)13(10.8)73(60.8)34(28.3)--0.857b 2(3.4)42(71.2)15(25.4)4(3.3)90(75.0)26(21.7)0.294 0.961 32(54.2)10(16.9)9(15.3)8(13.6)70(58.3)19(15.8)17(14.2)14(11.7)-0.016b 2(3.4)22(37.3)35(59.3)3(2.5)22(18.3)95(79.2)8.749 0.013 4 6 8 19(32.2)6(10.2)34(57.6)17(14.2)10(8.3)93(77.5)

3 討論

化療是乳腺癌重要的全身治療方式，提高患者生存率的同時(shí)也帶來(lái)諸多副反應(yīng)，化療骨髓抑制等相關(guān)反應(yīng)在臨床中常得到很好的管理，而化療藥物所致的近期或遠(yuǎn)期認(rèn)知損傷常被患者和臨床醫(yī)生所忽視。認(rèn)知功能的受損不僅降低患者生活質(zhì)量，甚至?xí)绊懟颊叩闹委熞缽男院瓦h(yuǎn)期生存[10-11]。臨床中應(yīng)重視對(duì)接受化療乳腺癌患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估和管理，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)人群。

化療藥物損害認(rèn)知功能的確切機(jī)制尚不清楚，可能是化療藥物通過(guò)血腦屏障引起特定區(qū)域腦結(jié)構(gòu)和功能的改變所致[12]。有研究提示，也可能是化療藥物直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷和血流灌注改變、外周血淋巴細(xì)胞氧化損傷和氧化應(yīng)激、氧化應(yīng)激釋放的自由基使中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損傷，使化療藥物更易透過(guò)血腦屏障[12]。RUΙTER等[13]對(duì)單卵雙胞胎進(jìn)行研究，接受化療的較未接受者的雙額葉的功能活性表現(xiàn)出顯著差異。通過(guò)功能磁共振成像研究，化療后前額葉、扣帶回、海馬旁回和楔前葉區(qū)的腦白質(zhì)和灰質(zhì)的體積均較化療前有所減小[5，14-15]。因此，學(xué)者們期望采用影像學(xué)技術(shù)如MRΙ、PET及腦電圖等檢查方法來(lái)快速準(zhǔn)確評(píng)定認(rèn)知功能狀態(tài)，遺憾的是這些檢查方法并未實(shí)現(xiàn)快速和準(zhǔn)確這一目標(biāo)，期望未來(lái)能有新的技術(shù)能用于認(rèn)知功能的冬天評(píng)定[16]。除此之外，一系列的神經(jīng)功能測(cè)試和量表可用于認(rèn)知功能的評(píng)估，而神經(jīng)功能測(cè)試法的評(píng)估過(guò)程復(fù)雜、結(jié)果可重復(fù)性差，臨床中更多使用量表的方法進(jìn)行評(píng)估[17]。FACT-Cog作為針對(duì)癌癥患者的認(rèn)知評(píng)估工具，在國(guó)內(nèi)外人群中已有驗(yàn)證具有較好的適用性[8，18]。本研究通過(guò)FACT-Cog量表評(píng)估化療前后乳腺癌患者的認(rèn)知水平，發(fā)現(xiàn)67.0%的患者在化療后存在認(rèn)知功能的明顯降低，與國(guó)外報(bào)道的35%～70%的發(fā)生率較一致[6，12，19]。臨床中需加強(qiáng)對(duì)化療患者的認(rèn)知狀態(tài)的關(guān)注，量表是目前評(píng)估認(rèn)知功能的有效方式之一。

乳腺癌患者接受化療后，認(rèn)知功能呈現(xiàn)不同程度的變化，這可能與化療藥物所致認(rèn)知損害的程度和個(gè)體敏感性有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、化療的方案和周期與是否發(fā)生顯著認(rèn)知功能降低密切相關(guān)，而較高的教育水平對(duì)認(rèn)知功能的降低能起到保護(hù)作用。在不同年齡段的乳腺癌患者中，年輕患者經(jīng)化療藥物所致腦功能的異常較老年患者輕，也有研究對(duì)比匹配年齡的正常人群和癌癥化療患者發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的變化存在顯著差異，提示化療藥物對(duì)不同年齡患者的認(rèn)知影響存在差異[20]。此外，隨著患者年齡的增加，機(jī)體的認(rèn)知能力會(huì)出現(xiàn)下降，使得年齡越大的患者在化療后相比年輕人群更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能的降低[21]。蒽環(huán)和紫杉類藥物是乳腺癌患者常用的化療藥物，研究發(fā)現(xiàn)不同的化療方案對(duì)認(rèn)知功能的損害存在差異，兩類藥物的聯(lián)合方案較單藥方案對(duì)認(rèn)知功能的影響大[22-23]。本研究數(shù)據(jù)顯示，同時(shí)使用蒽環(huán)和紫杉醇類藥物的患者73%出現(xiàn)認(rèn)知功能的下降，高于單藥方案患者的認(rèn)知功能下降率(51%)。除化療藥物外，一系列的研究已證實(shí)化療的周期數(shù)和認(rèn)知的損傷程度存在明顯的相關(guān)性，隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)發(fā)生認(rèn)知損害的程度更明顯[24-25]。在本組數(shù)據(jù)中，化療8個(gè)周期患者的認(rèn)知功能下降率(73%)較化療6個(gè)周期(63%)和4個(gè)周期(47%)的患者高。這可能是因?yàn)椴煌熕幬飳?duì)腦認(rèn)知功能的作用機(jī)制存在差異，多種藥物的聯(lián)合使用可能起到疊加作用，且反復(fù)多次用藥也有可能加重認(rèn)知損傷[22-25]。在本研究中，單因素分析顯示月經(jīng)狀態(tài)和腫瘤分期可能與認(rèn)知功能的變化存在關(guān)系，而多因素分析結(jié)果未顯示是獨(dú)立相關(guān)因素，可能與月經(jīng)狀態(tài)與年齡存在重疊效應(yīng)、而腫瘤分期的高低與化療的方案和周期密切相關(guān)，經(jīng)多因素校正后未見其與認(rèn)知變化的獨(dú)立相關(guān)性。此外，本研究發(fā)現(xiàn)教育水平對(duì)化療藥物所致認(rèn)知功能損害能起到保護(hù)作用，教育水平越高受化療藥物影響越小。由于認(rèn)知功能參與人們的日常生活，如記憶力、鑒別力、精力集中情況等，高教育水平較低教育水平患者處理日常事務(wù)的能力更強(qiáng)，因此化療對(duì)該類患者的認(rèn)知水平影響較小[26-27]。由此可見，具有不同特征的患者在接受不同治療藥物和強(qiáng)度的條件下認(rèn)知功能的變化不盡相同，臨床中需根據(jù)治療方案和患者認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化關(guān)注。

隨著診療水平的不斷提高，越來(lái)越多的乳腺癌幸存者回歸家庭、回歸生活，應(yīng)該關(guān)注化療藥物可能存在降低認(rèn)知功能的副作用，對(duì)患者進(jìn)行必要的康復(fù)行為指導(dǎo)，以提高患者生活質(zhì)量。由于認(rèn)知功能涵蓋多個(gè)方面的內(nèi)容，現(xiàn)有的認(rèn)知功能評(píng)估方式均存在一定的主觀性，尚缺乏高效準(zhǔn)確的評(píng)估方式。因此，未來(lái)需進(jìn)一步研究適合乳腺癌患者的認(rèn)知評(píng)估方法，同時(shí)需將評(píng)估結(jié)果與患者的主觀感受相結(jié)合，避免評(píng)估過(guò)度和不足。