張亦超 綜述 王衛(wèi)星 審校

武漢大學人民醫(yī)院普外科，湖北 武漢 430060

現(xiàn)在距離新冠肺炎開始已有8個月余，國內(nèi)疫情逐步穩(wěn)定，但國外疫情仍十分嚴峻。美國約翰斯·霍普金斯大學發(fā)布的實時統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至北京時間8月23日6時27分，全球累計死亡病例已超過80萬例，累計確診病例超2 311萬例。部分地區(qū)疫情趨于穩(wěn)定或緩解，部分地區(qū)卻出現(xiàn)明顯反彈，且研究顯示，新冠肺炎感染人群前期以中老年伴慢性基礎(chǔ)性疾病患者為主，而今呈現(xiàn)年輕化趨勢。除典型的肺侵犯外，該病毒可攻擊腸黏膜上皮細胞，引起腸道癥狀，進一步損害患者的營養(yǎng)狀況[1-2]。而炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，ΙBD)是一種以腸道慢性炎癥性改變?yōu)橹饕±硖卣鞯拿庖咝约膊?，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)，臨床表現(xiàn)多為腹瀉、便血、營養(yǎng)不良等，如何改善并糾正ΙBD患者的營養(yǎng)不良狀況一直是研究熱點[3]。在新冠肺炎特殊時期，ΙBD患者自身的免疫及營養(yǎng)狀況是否會增加SARS-CoV-2病毒感染風險，營養(yǎng)治療及時機選擇是否需要重新把握值得進一步思考。本文將結(jié)合已有研究，從新冠肺炎與ΙBD的相關(guān)性、特殊時期ΙBD營養(yǎng)狀況評估、營養(yǎng)治療方案及時機的選擇等方面進行綜述。

1 新冠肺炎與IBD

SARS-CoV-2與SARS-CoV結(jié)構(gòu)類似相似，特別是在介導冠狀病毒附著和進入靶細胞的刺突蛋白方面，因此SARS-CoV-2傳染極為迅速。SARS-CoV-2病毒可通過N端S1亞基與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensinΙconverting enzyme 2，ACE2)結(jié)合，隨后被宿主跨膜絲氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)切割，暴露出誘導病毒與細胞融合的C端S2亞基[4-5]。而ACE2不僅在肺泡Ⅱ型細胞中高表達，在肝膽管細胞、心肌細胞、食管角質(zhì)形成細胞、腎近端小管、膀胱尿路上皮細胞和胃腸上皮細胞中也有較高水平的表達，且在小腸中表達最高[6-7]。這在機制上解釋了新冠肺炎感染者所出現(xiàn)的消化道癥狀，及50%以上的糞便檢測陽性，同時證實了該病毒傳播途途徑除呼吸道外的糞口傳播[8]。一項針對ΙBD的研究顯示，ΙBD結(jié)腸組織中基礎(chǔ)ACE2的表達較非ΙBD結(jié)腸組織上調(diào)，但炎性病變結(jié)腸組織中ACE2表達及活性均低于周圍正常組織，僅限于結(jié)腸組織，而非回腸組織[9]。在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸組織中ACE2與TMPRSS2的表達與正常組無顯著差異，模型小鼠中炎癥改變下調(diào)了腸上皮ACE2的表達[10]。兩項研究由于樣本選擇及分組差異，結(jié)果存在一定爭議，但共同點在于炎性改變可下調(diào)ACE2的表達，該改變與腎素-血管緊張素系統(tǒng)(andom-angiotensin system，RAS)調(diào)節(jié)相關(guān)。NOWAK等[11]在最新的一項研究中將UC與CD、回腸與結(jié)腸、炎性病變部位與非炎性病變部位進一步細化分組，明確了年齡、是否存在炎癥、炎癥的部位均會影響腸上皮細胞中ACE2及TMPRSS2的表達。ACE2在結(jié)腸組織中表達上調(diào)受炎癥改變的影響對應(yīng)了呼吸道上皮細胞中ACE2受細胞因子的影響。

雖然以上研究提示ΙBD患者較正常人群而言，存在更多感染SARS-CoV-2的危險因素，但是截止至2020年6月1日，PubMed公開數(shù)據(jù)中并沒有發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明COVΙD-19在ΙBD患者中發(fā)生的頻率與死亡率高于一般人群[12]。原因可能如下：(1)ACE2存在兩種功能不同的形式，ΙBD患者循環(huán)血中的可溶性ACE2上調(diào)，可競爭性攔截SARS-CoV-2并與之結(jié)合，由于其缺乏結(jié)構(gòu)跨膜區(qū)，結(jié)合SARS-CoV-2后并不會將病毒錨定在質(zhì)膜外，限制其感染性[13-16]；(2)大部分ΙBD患者使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等來誘導緩解自身腸道炎癥，可能同時抑制了COVΙD-19中細胞因子引起的炎癥風暴[17]；(3)免疫抑制劑的使用并未增加COVΙD-19發(fā)生的風險，相反使用免疫抑制劑或其他生物制劑的患者對于自身狀況更為關(guān)注，有更嚴格的保護措施(社會隔離或衛(wèi)生措施)，在一定程度上降低了感染風險。

2 IBD的營養(yǎng)狀況及評估

ΙBD患者的營養(yǎng)不良表現(xiàn)多樣，以蛋白質(zhì)能量不足為主要表型，可能同時伴/不伴維生素、礦物質(zhì)和微量元素的缺乏。蛋白質(zhì)能量不足又表現(xiàn)為體質(zhì)量下降、生長受限、低蛋白血癥和抵抗力下降等，在克羅恩病-回腸型患者中十分常見，60%～80%的住院患者會出現(xiàn)低蛋白血癥[18]。研究證實營養(yǎng)不良及機體抵抗力下降直接增加了罹患COVΙD-19的風險，且低蛋白血癥是重癥COVΙD-19患者不良預(yù)后的危險因素之一[19]。維生素、礦物質(zhì)和微量元素的缺乏在ΙBD活動期及非活動期均可出現(xiàn)，如鐵、鋅、銅、葉酸和維生素A、D、E、K等。其中維生素D的補充在CD患者中尤為關(guān)鍵，研究顯示維生素D機及其受體可能具有某些免疫調(diào)節(jié)作用，且血清中高水平25(OH)D3可顯著降低女性CD的患病風險[20-21]。

目前ΙBD患者營養(yǎng)不良風險篩查仍按照國內(nèi)指南推薦營養(yǎng)風險篩查工具2002(NRS-2002)，以評分≥3分考慮有營養(yǎng)風險，需進行營養(yǎng)支持治療[22]。營養(yǎng)狀態(tài)的評定主要分為主觀和客觀兩種方法，主觀評定則推薦采用患者整體營養(yǎng)狀況評估表(scored patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)；客觀部份包括靜態(tài)和動態(tài)兩類測定指標。在新冠肺炎這一時期，不伴COVΙD-19的ΙBD患者仍可按照該標準評估自身營養(yǎng)狀況，根據(jù)能耗狀態(tài)補充營養(yǎng)；而伴COVΙD-19的ΙBD患者，特別是重癥患者，由于機體炎癥反應(yīng)較重，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失調(diào)，常規(guī)需進行第三級診斷，即綜合評價，從能耗水平、應(yīng)激程度、炎癥反應(yīng)、代謝狀況四個維度對營養(yǎng)不良進行分析，從人體組成、體能、器官功能、心理狀況、生活質(zhì)量對營養(yǎng)不良的后果進行五層次調(diào)查[23]。另外需評價患者是否處于炎癥活動期，活動期患者優(yōu)先考慮使用腸內(nèi)營養(yǎng)制劑緩解炎癥，慎重使用免疫抑制劑。

3 新冠肺炎時期的營養(yǎng)治療方案及時機

3.1 營養(yǎng)治療原則 ΙBD緩解期的患者靜息能量(resting energy expenditure，REE)消耗并無顯著增加，因此可予以正常能量供應(yīng)，蛋白質(zhì)需要量為1.0 g/(kg·d)。但極度營養(yǎng)不良、重癥UC或CD患者的REE有別于正常人：體溫每升高1℃，CD患者的REE增加10%～15%，合并膿毒癥時REE約增加20%，該類患者應(yīng)實行個體化營養(yǎng)治療[22，24]。ΙBD活動期增加的能量需求較緩解期約高出8%～10%，建議蛋白供應(yīng)達1.2～1.5 g/(kg·d)[25]。若合并COVΙD-19，則要求更高的蛋白質(zhì)供應(yīng)，可予以1.2～2.0 g/(kg·d)，同時增加支鏈氨基酸的供給。非蛋白質(zhì)熱能/氮為100～150 Kcal：1 g。糖/脂比為(50%～60%)/(40%～50%)，同時可提高ω-3和ω-9脂肪酸的比例，以改善細胞因子風暴[26]。大量研究表明維生素C能夠增強機體免疫功能、影響病毒的復(fù)制且具有強大的抗氧化能力，改善機體的氧化損傷[27-28]。新冠肺炎時期，靜脈或口服高劑量維生素C已經(jīng)被應(yīng)用于COVΙD-19患者，在無明顯副作用的同時可使重癥患者平均住院時間縮短了7.8%，死亡率也有所下降[29-30]。因此，在維生素的補充方面，除提供ΙBD患者可能缺乏的維生素外，建議適當增加維生素C的補充。

3.2 營養(yǎng)治療方式 對于營養(yǎng)不良的患者，在予以能量補充的同時需要兼顧多方面因素，如自主進食能力、胃腸道的吸收功能或有無胃腸道的相關(guān)癥狀、營養(yǎng)不良的程度等。ΙBD活動期患者常因腸道炎癥引發(fā)的腹瀉導致內(nèi)環(huán)境紊亂，而伴COVΙD-19患者也會出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，因此營養(yǎng)治療方式需達到基礎(chǔ)支持治療、改善營養(yǎng)不良及誘導緩解炎癥等目的。

3.2.1 腸內(nèi)營養(yǎng) 腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)分為全腸內(nèi)營養(yǎng)(TEN)和部分腸內(nèi)營養(yǎng)(PEN)。對于ΙBD患者而言，EN除了能夠糾正營養(yǎng)不良和促進生長發(fā)育外，更重要的是通過改變腸道菌群、減少促炎因子的分泌、降低腸道通透性、減輕內(nèi)臟脂肪堆積誘導炎癥的緩解及黏膜愈合，且TEN的誘導緩解率高于PEN[31-32]。歐洲指南推薦采用EEN(6～8周，無論是否使用免疫制劑)作為輕中度活動性CD初始治療策略，8周的黏膜愈合率為33%，12周達47%，結(jié)合我院隨訪病歷資料，為達到腸黏膜及吻合口愈合效果建議延長至12周[22-23]。新冠肺炎時期，由于皮質(zhì)類固醇(尤其是潑尼松龍≥20 mg或同等劑量)、部分生物制劑(如TNF拮抗劑)與感染風險增加相關(guān)，因此同樣仍優(yōu)先推薦選擇EN誘導緩解ΙBD活動期炎癥[34-36]。為降低患者不耐受性及出入醫(yī)院的頻次，推薦疫情時期選擇短肽制劑，耐受后，可選擇口服乳清蛋白20 g/d，改善免疫恢復(fù)，COVΙD-19患者同樣適用[37]?；顒悠诨颊邷p少或避免膳食纖維的攝入，預(yù)防腸腔狹窄導致的腸梗阻。

3.2.2 腸外營養(yǎng) 腸外營養(yǎng)(PN)主要是作為EN的補充形式，在EN不能滿足＞60%的能量需求時才考慮聯(lián)合使用。一般為ΙBD術(shù)后或重癥COVΙD-19患者短期使用，以降低感染并發(fā)癥和30 d死亡率，改善臨床結(jié)局。PN推薦首選工業(yè)化多腔袋，在滿足主要營養(yǎng)素需求的同時減少了液體量的輸入[38]。

3.3 營養(yǎng)治療時機 具有營養(yǎng)風險的ΙBD患者進行營養(yǎng)治療前需把握合適的時機，同時應(yīng)兼顧新冠肺炎感染的風險。對于CD活動期，無明顯腸腔狹窄時立即予以TEN支持治療，適量添加緩解藥物過渡。國內(nèi)指南提出藥物起效后2～3周內(nèi)可逐漸撤減EN并過渡至普通飲食[22]，本中心出于對新冠肺炎感染的擔憂，建議TEN延長至6～8周再考慮逐步過渡至PEN，盡可能推遲普通正常飲食時間，以減少復(fù)發(fā)的風險。對于伴COVΙD-19的ΙBD患者，應(yīng)立即判斷肺炎的嚴重程度，進入重癥監(jiān)護病房48 h內(nèi)啟動的EN與48 h后啟動的EN相比，具有顯著改善臨床預(yù)后的優(yōu)勢[39]。新冠肺炎時期應(yīng)盡可能延緩擇期手術(shù)，因此對于需行手術(shù)治療的ΙBD患者，建議術(shù)前7～14 d予以TEN或PEN改善營養(yǎng)狀況，加速康復(fù)，以縮短平均住院時間從而降低住院風險[40]。

4 小結(jié)

綜上所述，支持治療在誘導緩解ΙBD患者的癥狀、加速康復(fù)、改善預(yù)后等方面發(fā)揮重要作用。而在新冠肺炎時期，ΙBD患者存在更高的營養(yǎng)不良風險，臨床醫(yī)生在把控感染風險的同時，應(yīng)把握營養(yǎng)治療策略，根據(jù)個體化差異適度調(diào)整方案，此舉將對ΙBD患者大有裨益。