張學(xué)應(yīng)，王飛龍，鄔敏，楊雪

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400038

不同頻率和強(qiáng)度的交流電場具有不同的生物學(xué)特性和作用，目前其均已通過各種方式應(yīng)用于不同腫瘤的治療當(dāng)中[1]。近年來，有研究表明，具有特定參數(shù)的中頻交流電場能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增值，并將其命名為腫瘤 治 療 電 場(tumor treating fields，TTFields)[2]。TTFields是中頻(100～300 kHz)、低強(qiáng)度(1～2 V/cm)的交流電場，通過絕緣電極片施加于人體從而產(chǎn)生抗腫瘤作用，具有安全性高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，TTFields在國外的腫瘤臨床治療中已取得顯著治療效果[3]，但國內(nèi)還處于初級階段。因此，了解TTFields的研究熱點(diǎn)，對我國在該領(lǐng)域的發(fā)展有一定的指導(dǎo)意義。迄今為止，我國未有研究者針對TTFields研究熱點(diǎn)進(jìn)行研究。本文即從計(jì)量學(xué)角度出發(fā)，基于PubMed數(shù)據(jù)庫對2010—2019年腫瘤治療電場方向的文獻(xiàn)進(jìn)行雙向聚類分析，探討該領(lǐng)域近10年的研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢，以期為我國學(xué)者在該領(lǐng)域后續(xù)的研究提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集

1.1.1 檢索方法 以“tumor treating fields”、“alternating electric fields”、“Optune”、“TTFields”為主要檢索詞，檢索式為：“tumor treating fields”(Title/Abstract)or“alternating electric fields”(Title/Abstract)or“Optune”(Title/Abstract)or“TTFields”(Title/Abstract)and“2010/01/01”(PDAT)：“2019/12/31”(PDAT)。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要或全文，納入與TTFields相關(guān)的研究性文獻(xiàn)，排除講座、綜述、通訊、座談、會議報(bào)道以及同一研究或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取與分析

1.2.1 詞頻分析 采用書目信息數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)1.0(BibliographicΙtem Co-Occurrence Matrix Builder，BΙCOMB1.0)軟件提取并整理文獻(xiàn)題錄信息，包括年份、國家和主題詞。主題詞作為文章主題的凝練，出現(xiàn)的頻次越高，其代表的研究領(lǐng)域越有可能是研究熱點(diǎn)。在BΙCOMB1.0中，采用“主要主題詞+副主題詞”的提取方式，將所有主題詞按頻次高底降序排列，截取高頻主題詞，并由此生成主題詞詞篇矩陣。

1.2.2 聚類分析 采用圖形聚類工具包(graphical clustering tool kit，gCLUTO)對主題詞詞篇矩陣進(jìn)行雙向聚類分析，聚類方法采用重復(fù)二分法(repeated bisection)，相似性計(jì)算采用余弦相似函數(shù)(Cosine)，判別函數(shù)采用Ι2聚類標(biāo)準(zhǔn)函數(shù)[4]。通過對比類內(nèi)相似度、類間相似度和可視化山丘效果，不斷調(diào)整聚類的類群數(shù)，得到可視化矩陣和可視化山丘圖。在可視化山丘圖中，山丘高度與聚類內(nèi)部相似性成正比，山丘體積與聚類內(nèi)的對象數(shù)目成正比[5]。山丘高度越高，表示聚類相似性越高；山丘體積越大，表示聚類內(nèi)的文獻(xiàn)數(shù)量越多[5]。山丘上所標(biāo)注的號碼是該聚類中最有代表性的文獻(xiàn)的PMΙD號。山丘顏色代表各個聚類之間的標(biāo)準(zhǔn)差，分別用紅、黃、綠、淺藍(lán)和深藍(lán)五種顏色表示，紅色代表聚類中文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)差小，深藍(lán)色代表標(biāo)準(zhǔn)差大。只有峰頂顏色有意義，當(dāng)山峰顏色接近于單一色時，表明聚類內(nèi)部對象間的相似度越大，相異度越小[5]。

2 結(jié)果

2.1 各年份文獻(xiàn)的發(fā)文量 初次共檢索出267篇文獻(xiàn)，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對初步檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題和摘要或全文的篩選，最終納入119篇文獻(xiàn)。近10年在該領(lǐng)域的發(fā)文量總體呈波動性增長趨勢，2018年達(dá)到巔峰，其發(fā)文量是2010年的7.33倍，見圖1。

圖1 2010—2019年發(fā)文量

2.2 發(fā)文國家分布 據(jù)統(tǒng)計(jì)，共有12個國家進(jìn)行了TTFields領(lǐng)域的相關(guān)研究。119篇文獻(xiàn)中90.75%的文獻(xiàn)來自美國、英國、瑞士和德國。歐美等發(fā)達(dá)國家發(fā)文量較高，其中美國和英國的總發(fā)文量高達(dá)80.67%。中國在該領(lǐng)域發(fā)表文獻(xiàn)1篇，約占0.84%，見表1。

表1 各個國家發(fā)文量分布(n=119)

2.3 高頻主題詞分布 高頻主題詞的截取根據(jù)DONOHUE[6]的高頻低頻詞界定公式表示詞頻為1的詞的個數(shù)，T表示高頻詞中的最低頻次值。本研究結(jié)合公式計(jì)算和經(jīng)驗(yàn)推斷，考慮到聚類結(jié)果的可操作性，最終將詞頻累積百分比為前54%作為高頻主題詞的截點(diǎn)[5，7]，共獲得高頻關(guān)鍵詞34個，最高頻次為28次，最低頻次為2次。熱點(diǎn)主題詞詞頻詳見表2。

2.4 高頻主題詞聚類分析 根據(jù)高頻主題詞頻次、聚類結(jié)果樹狀圖及山丘圖，通過對多次雙向聚類結(jié)果進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)2010—2019年的相關(guān)研究共聚為3類，聚類的類內(nèi)相似度較高，類間的相似度較低。聚類0代表膠質(zhì)瘤電場治療的不同方案，聚類1代表TTFields的作用機(jī)制，聚類2代表TTFields協(xié)同放化療(圖2)。聚類0高度較高且峰頂為紅色，說明研究主題較為集中，主要代表文獻(xiàn)為PMΙD26756205[8]、PMΙD27556699[9]、PMΙD26311253[10]。該聚類主要探究膠質(zhì)瘤電場治療的不同方案，如：利用計(jì)算試驗(yàn)揭示多形性膠質(zhì)瘤的運(yùn)動表型、進(jìn)展模式和治療方案[8]；TTFields的單獨(dú)作用以及與其他技術(shù)聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤的區(qū)別[9]；不均勻分布的交變電場治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的計(jì)算機(jī)模擬等[10]。聚類1高度較高、體積較大且峰頂為黃色，說明研究數(shù)量較多且研究主題較為一致，主要代表文獻(xiàn)為PMΙD29990984[11]、PMΙD26010837[12]、PMΙD24884522[13]。該聚類主要探究TTFields的作用機(jī)制，如：觀察TTFields對膠質(zhì)瘤的影響[11]；TTFields通過擾亂隔膜定位，從而導(dǎo)致異常的有絲分裂出口[12]；TTFields磁場強(qiáng)度對腫瘤細(xì)胞的影響[13]等。聚類2高度較矮且峰頂為綠色，說明該聚類研究較為離散，主要代表文獻(xiàn)為PMΙD25213867[14]、PMΙD23891283[15]、PMΙD29284495[16]。該聚類主要探究TTFields在放化療中的協(xié)同抗腫瘤作用，如：TTFields用于提高非小細(xì)胞肺癌化療療效[14]、腫瘤治療場聯(lián)合培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌[15]以及TTFields聯(lián)合放療治療膠質(zhì)瘤的療效[16]等。

表2 高頻主題詞詞頻表

圖2 2010—2019年TTFields研究熱點(diǎn)可視化山丘圖

3 討論

3.1 TTFields研究發(fā)展迅速，亟待深入研究 從發(fā)文量和發(fā)文國家可以看出，近10年來有關(guān)TTFields研究領(lǐng)域的發(fā)文量整體上呈上升趨勢，說明TTFields作為腫瘤治療的新方式正逐漸受到越來越多研究者的關(guān)注。TTFields近10年的發(fā)文量呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：①2010—2013年發(fā)文量一直呈上升趨勢。這可能與TTFields在2011年獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療有關(guān)[17]。②2014—2015年的發(fā)文量增長速度最快，這一時期大量的研究成果獲得美國食品和藥物管理局認(rèn)可，并在2015年批準(zhǔn)TTFields可聯(lián)合替莫唑胺治療新診斷膠質(zhì)瘤[3]。③2018年發(fā)文量達(dá)到巔峰。這可能與最新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南的發(fā)布有關(guān)，該指南將“常規(guī)放射治療+輔助替莫唑胺同步化療+TTFields”作為膠質(zhì)瘤的Ⅰ類推薦[18]。國家研究水平可通過本國發(fā)文量和文獻(xiàn)被引次數(shù)來體現(xiàn)[19]。TTFields發(fā)文國家的特點(diǎn)是研究集中在發(fā)達(dá)國家。僅12個國家對該領(lǐng)域進(jìn)行了研究，發(fā)文量主要來自歐美等發(fā)達(dá)國家。美國位居首位，在TTFields研究領(lǐng)域中有著領(lǐng)先優(yōu)勢；其次是英國、瑞士、德國等，這些國家在該領(lǐng)域也有較為突出的研究成果，這與發(fā)達(dá)國家間的交流合作多、科學(xué)技術(shù)和創(chuàng)新能力強(qiáng)有關(guān)[20]。國內(nèi)在該領(lǐng)域的臨床研究才剛開始，因而發(fā)文量較少?？紤]到中醫(yī)是我國獨(dú)具特色的治療手段，若能將國際治療與中醫(yī)相結(jié)合，必將在腫瘤治療領(lǐng)域獨(dú)樹一幟。韓睿等[21]指出，中醫(yī)藥干擾癌細(xì)胞有絲分裂的過程與腫瘤治療電場的作用機(jī)制相似，且兩者的毒副作用都很低，若能將兩者聯(lián)合應(yīng)用，勢必拓展出抗腫瘤的新道路。TTFields從抗腫瘤假說到臨床應(yīng)用僅10年左右，發(fā)展迅速且有著廣闊的應(yīng)用前景，提示國內(nèi)學(xué)者應(yīng)加強(qiáng)對該領(lǐng)域的研究，積極探索治療腫瘤的新途徑。

3.2 研究熱點(diǎn)分析 近10年來，TTFields研究熱點(diǎn)主要集中在膠質(zhì)瘤電場治療的不同方案、TTFields的作用機(jī)制以及TTFields協(xié)同放化療等3個方面。

3.2.1 TTFields作為膠質(zhì)瘤治療的新方式，可顯著提高其治療效果 膠質(zhì)瘤是最常見的腦惡性腫瘤，具有高發(fā)病率、高病死率和低治愈率等特點(diǎn)[3]。目前膠質(zhì)瘤的治療以手術(shù)聯(lián)合放化療為主，但治療效果欠佳，亟待新的治療方式改善現(xiàn)狀[3]。TTFields作為一種新的治療方式已被廣泛用于膠質(zhì)瘤的治療[22]，如何利用TTFields提高膠質(zhì)瘤的治療效果是目前研究者關(guān)注的重點(diǎn)。FABΙO等[8]利用計(jì)算試驗(yàn)揭示了多形性膠質(zhì)瘤的運(yùn)動表型、進(jìn)展模式和治療方案，發(fā)現(xiàn)TTFields對高分散和中分散的腫瘤有效，但對低氧驅(qū)動的腫瘤無效。KΙM等[9]比較了TTFields單獨(dú)作用與其他治療技術(shù)聯(lián)合治療膠質(zhì)瘤的不同治療效果，發(fā)現(xiàn)TTFields聯(lián)合電離輻射比其單獨(dú)作用時細(xì)胞凋亡更快、抗有絲分裂效果更明顯。有研究發(fā)現(xiàn)了TTFields聯(lián)合化療治療膠質(zhì)瘤可提高化療藥物的敏感度，且沒有疊加的毒副效應(yīng)[23-24]。LOK等[10]通過計(jì)算機(jī)模擬使電場在大腦中不均勻分布，提出未來的電場治療可能需要考慮大腦內(nèi)電場分布的不均勻性。膠質(zhì)瘤的治療方式已不再局限于手術(shù)和放化療，TTFields的應(yīng)用改變了傳統(tǒng)的治療方案，但如何達(dá)到更好的治療效果還需深入研究，提示我國學(xué)者應(yīng)進(jìn)一步探索TTFields與本國治療方式的聯(lián)合應(yīng)用，比較不同方案的治療效果和不良反應(yīng)等，以尋找膠質(zhì)瘤治療效果佳、毒副作用小、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)少的治療方案。

3.2.2 TTFields作用機(jī)制的研究需要進(jìn)一步探索 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，TTFields抑制腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制主要是干擾細(xì)胞有絲分裂紡錘體的形成[25-26]以及介電電泳致細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂[26-27]。然而，中頻交流電場作用到正常細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞后，對細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、代謝組、基因組及分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等的影響還需進(jìn)一步探究。此外，采用計(jì)算機(jī)建模對了解TTFields的作用機(jī)制和治療效果有重大意義[28]。成熟的細(xì)胞水平建模不僅可以從微觀的角度探索TTFields的作用機(jī)制，還可為基礎(chǔ)研究提供思路設(shè)計(jì)，提示我國學(xué)者可以利用計(jì)算機(jī)建模在深化TTFields的研究，尤其是對細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和代謝等方面。

3.2.3 TTFields協(xié)同放化療可提高治療的效果 TTFields與其他治療方式聯(lián)合能增強(qiáng)治療效果，其聯(lián)合放化療的治療策略已經(jīng)取得了一定的成果[29]。(1)TTFields聯(lián)合化療：GΙLADΙ等[14]的研究表明，TTFields可提高非小細(xì)胞肺癌化療療效，這與BRANTER等[28]的研究一致。BRANTER等[28]發(fā)現(xiàn)，TTFields聯(lián)合培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌比單獨(dú)使用培美曲塞的治療效果更好，患者的1年生存率和中位生存期都有明顯的提高。TTFields聯(lián)合化療的治療策略不僅已應(yīng)用于肺癌治療，也廣泛應(yīng)用于其他惡性腫瘤治療，如：胰腺癌、卵巢癌、惡性間皮瘤等[29]。(2)TTFields聯(lián)合放療：GΙLADΙ等[16]發(fā)現(xiàn)TTFields應(yīng)用于被輻照的細(xì)胞中可通過阻斷同源重組修復(fù)而破壞DNA的損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)放療對膠質(zhì)細(xì)胞瘤的療效，這與KARANAM等[30]的研究一致。KARANAM等[30]的研究也表明TTFields聯(lián)合放療可以抑制DNA損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞的敏感性。羅詳沖等[29]發(fā)現(xiàn)：TTFields開辟了惡性腫瘤治療的新領(lǐng)域，在協(xié)同放化療方面起著重要作用，但還需要對不同類型、不同分期的腫瘤進(jìn)行橫、縱向的大樣本研究。因此，TTFields協(xié)同放化療的作用機(jī)制、安全性以及不良反應(yīng)等還需要深入研究，才能更好的發(fā)揮作用。

綜上所述，TTFields是一種新型的治療方式，治療效果可觀且不良反應(yīng)小，有著廣闊的應(yīng)用前景，值得研究者們探索和挖掘。本研究利用文獻(xiàn)計(jì)量法總結(jié)了TTFields近10年的研究熱點(diǎn)。TTFields治療策略、作用機(jī)制、協(xié)同作用等一直是該領(lǐng)域的焦點(diǎn)。我國對于TTFields的研究還處于初級階段，相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者應(yīng)在該領(lǐng)域不斷探索，在實(shí)踐中積極將其與現(xiàn)有治療相結(jié)合，以期更好地推動我國在該領(lǐng)域發(fā)展，更好地造福腫瘤患者。