紀(jì)怡璠，許靜，陳慧芳，董艷紅，呂佩源

作者單位

1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院石家莊050017

2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科石家莊050051

線粒體腦肌病是一組由線粒體DNA或核DNA缺陷導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常、氧化磷酸化障礙及ATP合成不足，累及高代謝器官腦和肌肉的疾病，其中以線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）綜合征最常見。MELAS相對(duì)少見且臨床異質(zhì)性高，診療往往曲折、滯后。本文報(bào)道1例反復(fù)就診于我院、最終確診為MELAS的病例，并行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，男性，36歲，農(nóng)民。因“視物不清8 h”于2016年10月4日首次入院。特點(diǎn)為：視物模糊，雙眼右視時(shí)視物欠清、約3米以外不能辨別人臉，無頭痛、耳鳴、聽力減退，不伴肢體麻木無力，無肢體抽搐、意識(shí)障礙。既往“癲癇”病史4年（具體形式及持續(xù)時(shí)間不詳），近期無發(fā)作、未用藥物。“病毒性腦炎”病史2年，遺留反應(yīng)變慢。已婚，育有2女，配偶及女兒皆體健。父母、弟弟體??；姐姐現(xiàn)年39歲，診斷“I型糖尿病”12年。入院查體：基本生命體征平穩(wěn)，體型偏瘦，身高170 cm，體重62 kg，神清語利，雙側(cè)瞳孔正大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球活動(dòng)靈活，無凝視及眼震，粗測(cè)聽力正常，雙眼右視時(shí)視物不清，雙側(cè)面紋對(duì)稱，伸舌居中，運(yùn)動(dòng)、感覺、共濟(jì)、腱反射檢查均無異常，雙下肢病理征陰性，頸無抵抗。心電圖無異常。血常規(guī)、凝血功能、肌酶（CK、LDH）、肝腎功能及抗核抗體、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、抗鏈O抗體等免疫指標(biāo)無明顯異常。心臟彩超正常，雙側(cè)頸動(dòng)脈+椎動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈彩超未見斑塊形成及狹窄。頭顱CT平掃無異常。頭顱核磁：彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）未見異常信號(hào)，見圖1A；磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）提示右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段、右側(cè)椎動(dòng)脈較細(xì)，右側(cè)大腦后動(dòng)脈由P1段及后交通動(dòng)脈雙重供血，見圖1B。診斷：短暫性腦缺血發(fā)作，給予阿托伐他汀、阿司匹林、氯吡格雷、丁苯酞、依達(dá)拉奉等治療，患者入院后第2天視物不清即緩解，后未再發(fā)，5 d后出院。

圖1 患者第1次入院核磁影像（2016-10-4）

2017年4月18日患者因“言語不清3 d”再次入院。特點(diǎn)為流利型語言，言語混亂，缺乏有意義的問句，難以理解、答非所問，無肢體活動(dòng)不利及步態(tài)異常，日常視物可，無頭痛、惡心、嘔吐，無吞咽困難、飲水嗆咳，無意識(shí)及大、小便障礙。精神稍差，飲食、睡眠可。查體：體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）14.5kg/m2，神志清楚，完全感覺性失語，雙側(cè)瞳孔正大等圓，對(duì)光反射存在，面紋對(duì)稱，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)腱反射一致對(duì)稱，雙下肢病理征陰性，張口、伸舌、感覺、共濟(jì)檢查不能配合。查常規(guī)化驗(yàn)無明顯異常，腦電圖示彌漫性異常腦電、未見癇樣放電。頭顱核磁（2017-4-18）可見左顳葉及左顳枕交接區(qū)皮質(zhì)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2、FLAIR高信號(hào)影，DWI上呈現(xiàn)為邊界不清的條狀高信號(hào)影，見圖2。入院當(dāng)日給予丹紅、長(zhǎng)春西汀、更昔洛韋藥物治療。當(dāng)晚開始出現(xiàn)煩躁、大喊大叫，意識(shí)模糊，予以氯丙嗪、喹硫平控制精神癥狀。診斷不除外自身免疫性腦炎。2017-4-19加用甲強(qiáng)龍1.0 g/d靜脈沖擊治療，次日患者精神癥狀稍穩(wěn)定后行腰穿，查腦脊液：常規(guī)、生化無明顯異常,常規(guī)病原學(xué)及自免腦抗體（2017-4-25回報(bào)）檢測(cè)均陰性?；颊邿┰?、意識(shí)狀態(tài)可見改善。2017-4-29甲強(qiáng)龍逐級(jí)減為0.25 g/d，加用丙種球蛋白0.5 g/kg/d、甘露醇脫水治療。2017-5-2上午患者出現(xiàn)頭及肢體不自主抖動(dòng)，查動(dòng)態(tài)腦電圖可見尖波及棘慢波、記錄到癇性發(fā)作，予以氟哌啶醇、丙戊酸鈉抗癲癇治療，并復(fù)查頭顱核磁（2017-5-2）可見病變范圍及數(shù)目明顯增大增多：左側(cè)顳頂枕葉、左側(cè)丘腦、右側(cè)顳葉均可見長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2、FLAIR高信號(hào)影，但無明顯強(qiáng)化。磁共振波譜成像（magnetic resonance imaging spectroscopy，MRS）提 示 病 變 區(qū) 乳 酸（Lactic，Lac）峰明顯升高、N-乙酰天門冬氨酸（N-Acetyl Aspartate，NAA）峰降低,動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spinning labeling，ASL）成像（左顳葉）可見腦血流較對(duì)側(cè)明顯升高，見圖3。診斷考慮線粒體腦肌病，但因經(jīng)濟(jì)原因，未行肌肉活檢，直接取患者及其家屬（母親、一姊、二女）血標(biāo)本外送線粒體RNA（mitochondrial RNA，mtRNA）基因檢測(cè)（廣州金域醫(yī)學(xué)），加用維生素B1、甲鈷胺、艾地苯醌后患者好轉(zhuǎn)。復(fù)查頭顱核磁（2017-5-25）示左側(cè)顳頂枕異常信號(hào)影較2017-5-2平掃片范圍明顯縮小，左側(cè)側(cè)腦室增大，見圖4。于2017-5-27出院。

圖2 患者第2次入院當(dāng)日核磁影像（2017-4-18）

圖3 患者第2次入院病情變化后的頭核磁影像（2017-5-2）

圖4 患者第2次出院前復(fù)查頭顱核磁影像（2017-5-25）

2017年6月10日，患者因“發(fā)熱伴言語混亂1 d”再次入院。嗜睡，頭顱CT（2017-6-11）可見左側(cè)顳頂枕葉大片狀低密度影，邊界欠清，左側(cè)側(cè)腦室后角擴(kuò)張，余腦室、腦溝輕度增寬加深（拒絕行頭顱核磁檢查），見圖5。給予左乙拉西坦、丁苯酞、艾地苯醌、氟哌啶醇、喜炎平等治療，3 d后病情稍好轉(zhuǎn)自動(dòng)出院。后患者基因檢測(cè)回報(bào)mtRNA3543A＞G點(diǎn)突變進(jìn)一步支持MELAS診斷。

2019年6月4日，患者因“視物模糊3 d”再次入院?；颊甙l(fā)作性雙眼視物不清，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院頭顱CT示左側(cè)顳頂枕葉大片陳舊低密度影，給予活血、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、消除腦水腫治療后病情控制不佳來我院。入院時(shí)視物模糊已為持續(xù)性、且程度加重：雙眼左視同向性偏盲，光感較弱，雙側(cè)瞳孔正大等圓，直接、間接對(duì)光反射遲鈍。家屬訴其姐姐半年前發(fā)生“腦梗死”，遺留反應(yīng)遲鈍。血乳酸水平：5.80 mmol/L（正常值1.0-1.7 mmol/L）升高。頭顱核磁（2019-6-5）可見右側(cè)顳枕頂葉新發(fā)長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2、FLAIR高信號(hào)影、DWI無異常，左側(cè)顳頂枕葉陳舊病變區(qū)腦萎縮，MRS（右頂葉）示Lac峰明顯升高，NAA峰稍降低，MRA示右側(cè)大腦中、后動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支較對(duì)側(cè)明顯增多，見圖6。給予高蛋白生酮飲食、精氨酸250 mg/kg/d、硫辛酸0.3 g/d、維生素B1+B2+E、輔酶Q10、艾地苯醌、左乙拉西坦等治療。住院期間患者視力改善，但出現(xiàn)幻覺、煩躁、胡言亂語及左手、左腿活動(dòng)不穩(wěn)，加用丁苯酞、甘露醇治療。復(fù)查頭顱核磁（2019-6-19）證實(shí)右側(cè)顳頂枕葉病變范圍較前增大，見圖7。定期復(fù)查血乳酸4.10 mmol/L（2019-6-11），1.90 mmol/L（2019-6-19），呈逐步下降趨勢(shì)。住院共16 d，病情好轉(zhuǎn)，出院時(shí)雙眼右視40 cm可見手動(dòng)、左視10 cm可見手動(dòng)，1 m范圍內(nèi)可見對(duì)面物體輪廓，精神癥狀及共濟(jì)失調(diào)改善。后繼續(xù)口服丁苯酞軟膠囊、輔酶Q10、左乙拉西坦。出院第16天電話隨訪：患者約1 m左右能辨別人物，可右手舉箸進(jìn)食、但左手持物稍欠準(zhǔn)，步行可、偶有碰撞跌倒，無煩躁、胡言亂語及抽搐發(fā)作。

圖6 患者第4次入院核磁影像（2019-6-5）

圖7 患者第4次入院病情加重后核磁影像（2019-6-19）

2 討論

線粒體腦肌病是一種母系遺傳的代謝病，偶可見散發(fā)，全身各器官均可累及：主要是代謝旺盛的神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉組織，亦可導(dǎo)致心、肝、腎、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)損害[1]，突變的mtRNA可能通過世代遺傳累積而致遺傳早現(xiàn)[2]。MELAS為最常見類型，其80%由MT-TL1基因A3243G點(diǎn)突變所致，人群發(fā)生率約8-236/100000[3]，此外約15%則與MT-TL1的T3271C、A3252G變異有關(guān)[4]，其他少見突變涉及MT-TL2、MT-TC/F/H/K/Q/V、MT-TS1/2、MT-ND1/4/5/6、MT-CO2/3及核基因POLG1等類型[5,6]。個(gè)體mtRNA突變率各異使臨床特點(diǎn)呈現(xiàn)出器官、嚴(yán)重程度的高度異質(zhì)性：輕者為無癥狀基因攜帶者，重者表現(xiàn)為典型的MELAS綜合征[7]。多累及神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉，出現(xiàn)癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩或癡呆、頭痛、偏盲/皮質(zhì)盲、運(yùn)動(dòng)不耐受、失語、精神行為異常、感音神經(jīng)性耳聾及眼外肌麻痹等癥狀[1]，也可出現(xiàn)心肌病和心律失常[8]、糖尿病[9]、腎臟損害[10]、發(fā)熱[1]、胃腸道癥狀[1]等多種表現(xiàn)。MELAS診斷需符合：①40歲前發(fā)生的卒中樣發(fā)作（stroke-like episodes，SLEs）；②以癲癇和（或）癡呆為表現(xiàn)的腦??；③乳酸血癥和（或）破碎紅細(xì)胞[11]。其中SLEs是MELAS的主要特征，也是診斷的核心。一旦發(fā)生，雖在疾病早期癥狀可較快恢復(fù)，但患者神經(jīng)功能將持續(xù)惡化，導(dǎo)致殘疾甚至早死。SLEs雖可表現(xiàn)為失語、偏癱、偏盲等多種卒中樣癥狀，發(fā)病卻不符合典型的腦血管分布，其鑒別主要依靠影像學(xué)檢查。

注：左顳頂枕葉大片低密度影，左側(cè)腦室后角擴(kuò)張

MELAS的頭顱MRI表現(xiàn)有一定的特征性：病灶往往為非對(duì)稱性、游走多變，可新舊并存，反復(fù)發(fā)作時(shí)，可見腦實(shí)質(zhì)明顯萎縮；多累及大腦半球后部高代謝區(qū)（頂枕顳葉及其交界），表現(xiàn)為皮質(zhì)及皮質(zhì)下的層狀壞死，灰白質(zhì)界限欠清，但極少波及深部白質(zhì)；病灶范圍、分布與腦動(dòng)脈供血區(qū)不一致；頭顱MRI增強(qiáng)掃描病灶無強(qiáng)化或腦回樣強(qiáng)化[12,13]。一項(xiàng)應(yīng)用三維偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記（3D pCASL）的MELAS研究證實(shí)發(fā)作期病灶局部血流呈高灌注狀態(tài)[14]，這與梗死、腦炎有很好的鑒別意義，究其原因，考慮與腦動(dòng)脈擴(kuò)張（圖2C、圖6C）、微血管通透性升高即血管性水腫有關(guān)[15]，故對(duì)此患者發(fā)病早期頭顱DWI表現(xiàn)為無（圖1A、圖6D）、不對(duì)等異常信號(hào)影（圖2B）做出了合理解釋，而SLEs早期頭顱MRS（圖6B）即見高大Lac雙峰、NAA峰降低，直觀提示線粒體代謝異常[16]。隨著病程的演變，SLEs病灶可變化或消失，相應(yīng)腦組織萎縮，臨近腦室擴(kuò)大、腦溝增寬（圖5），可與腦梗灶的大片壞死、液化加以區(qū)別。此外，部分患者頭顱CT可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)非特異性鈣化[17,18]，該病案未見顯示。

MELAS肌酶可不高，但血/腦脊液乳酸升高、乳酸/丙酮酸耐量試驗(yàn)陽性。肌肉病理活檢MGT染色可見破碎紅纖維（RRF），電鏡可見肌膜下或肌原纖維間大量異常線粒體堆積，本病案患者因經(jīng)濟(jì)能力有限未行肌肉活檢。腦組織大體病理表現(xiàn)為：非特異的神經(jīng)元水腫變性、灶性/廣泛壞死，伴膠質(zhì)和小血管增生、脫髓鞘或礦物質(zhì)沉積，多見顳頂枕葉皮質(zhì)灶狀/層狀海綿樣變、皮質(zhì)萎縮和基底節(jié)區(qū)鈣化。

本病案臨床表現(xiàn)較為典型，患者以癲癇發(fā)作起病，后因視物不清/偏盲、失語、發(fā)熱及精神癥狀反復(fù)住院治療，姐姐有糖尿病、“青年卒中”病史，符合線粒體病異質(zhì)性和母系遺傳的特點(diǎn)。急性期化驗(yàn)提示乳酸血癥，MRI表現(xiàn)與缺血性腦卒中類似，但患者并無血管病危險(xiǎn)因素，病灶主要分布于顳頂枕高代謝區(qū)、但不符合血管分布，F(xiàn)LAIR、DWI像高信號(hào)提示血管性水腫、細(xì)胞水腫并存，MRS高大Lac雙峰提示細(xì)胞無氧代謝增強(qiáng)，MRA未見血管狹窄基礎(chǔ)。結(jié)合患者發(fā)病年齡及如上臨床特點(diǎn)，診斷可考慮MELAS，基因檢測(cè)mtRNA3543A＞G點(diǎn)突變則進(jìn)一步支持診斷。

MELAS發(fā)病機(jī)制可能涉及以下方面：①基因缺陷使線粒體細(xì)胞色素氧化酶表達(dá)受損、氧化呼吸鏈電子傳遞障礙，導(dǎo)致ATP產(chǎn)量下降、胞內(nèi)乳酸堆積，MRS上即表現(xiàn)為相應(yīng)區(qū)域Lac峰升高。而枕葉在全腦中神經(jīng)元及突觸密度最高、經(jīng)PET證實(shí)糖代謝最為旺盛，因此在SLEs中最易波及而致視野受損[19]，本例患者即反復(fù)發(fā)作枕葉性偏盲。②血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞線粒體異常增生、細(xì)胞腫脹變性使微循環(huán)管壁受損、灌注減低；左旋精氨酸和瓜氨酸相對(duì)不足、一氧化氮合酶活性下降及非對(duì)稱性二甲基精氨酸、環(huán)氧化酶升高使一氧化氮產(chǎn)生及活性下降、腦血管調(diào)節(jié)能力受損，加重MELAS尤其是SLEs的程度[20]。感染、發(fā)熱、過勞等應(yīng)激狀態(tài)及癲癇發(fā)作時(shí)，腦組織氧需求增加、無氧代謝加劇，會(huì)導(dǎo)致MELAS患者已瀕臨衰竭的細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致更嚴(yán)重的能量耗竭、細(xì)胞損傷和代謝毒物堆積，最終形成惡性循環(huán)[21]。

MELAS目前尚無特效治療方法，以對(duì)癥姑息治療為主。一旦確診，需對(duì)患者進(jìn)行聽力和眼科檢查、心臟超聲和心電圖、甲狀腺功能減退癥和糖尿病篩查、認(rèn)知檢測(cè)、神經(jīng)系統(tǒng)功能等多器官綜合評(píng)估[20]。急性期的藥物治療采用“雞尾酒療法”療法：①精氨酸作為一氧化氮前體對(duì)SLEs的療效逐漸被證實(shí)[22]，推薦用法為：前3小時(shí)給予0.5 g/kg靜脈負(fù)荷量，之后3-5 d內(nèi)相同劑量24 h持續(xù)輸注，5 d后改為每日2次口服，此外推薦緩解期應(yīng)用日總量0.15-0.30 g/kg、分3次口服降低SLEs再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；參考瓜氨酸-精氨酸-一氧化碳的物質(zhì)合成通路，瓜氨酸對(duì)增加MELAS患者一氧化碳合成、改善腦灌注的作用逐漸被發(fā)掘[23]。②左乙拉西坦、拉莫三嗪是控制MELAS癲癇發(fā)作的一線藥物，慎用苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸鈉等常規(guī)抗癲癇藥以免加重線粒體損傷[24]。③大劑量維生素B1/2、維生素E可增強(qiáng)電子鏈功能、增加ATP利用率；輔酶Q10、艾地苯醌、硫辛酸具有抗氧化、清除自由基的作用[24]?；颊邞?yīng)注意充分休息、減少壓力，避免毒素的攝入，如：吸煙、飲酒、利奈唑胺和氨基糖甙類抗生素、雙胍類降糖藥、阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物等；飲食上應(yīng)強(qiáng)調(diào)高蛋白、高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食；此外，患者應(yīng)酌情進(jìn)行低強(qiáng)度、逐漸遞增的有氧耐力鍛煉[24,25]。

通過回顧分析此患者的臨床資料及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，可以得出：MELAS可累及中樞神經(jīng)、肌肉、心臟、內(nèi)分泌、眼視光和腎臟等多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且缺乏特異性，加之此病發(fā)病率相對(duì)較低、醫(yī)務(wù)人員對(duì)其認(rèn)識(shí)有所欠缺，臨床上常易誤診為腦炎、癲癇及腦梗死等其他腦病，并可能伴隨阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、丙戊酸鈉等線粒體毒性藥物的誤用。從“一元論”角度出發(fā)，此患者既往“癲癇、病毒性腦炎”診療過程雖已不詳，亦不能排除誤診、誤治可能。

綜上所述，臨床上對(duì)于無血管危險(xiǎn)因素、頭痛、反復(fù)卒中及癲癇發(fā)作、影像學(xué)病灶不符合血管分布、＜40歲的年輕患者，應(yīng)警惕本病可能，需行血乳酸耐量試驗(yàn)，必要時(shí)行肌肉活檢以盡早明確診斷、改善患者預(yù)后。MELAS作為一種臨床綜合征，雖多為遺傳型，但明確基因突變位點(diǎn)及呼吸鏈酶缺陷基礎(chǔ)，對(duì)將來開展遺傳咨詢、探索基因及靶向藥物治療具有重大意義。