陳杰

(鹿邑縣婦幼保健院 婦產(chǎn)科，河南 周口 477200)

復發(fā)性流產(chǎn)是指妊娠女性于28周前連續(xù)流產(chǎn)2次及以上的自然流產(chǎn)疾病，發(fā)病率約為總?cè)焉锏?%，病因較為復雜。隨著醫(yī)學研究的不斷深入，人們對復發(fā)性流產(chǎn)的病因、病理認知度不斷更新[1]。研究表明，復發(fā)性流產(chǎn)病因多樣，包括環(huán)境因素、心理因素、免疫異常、感染、內(nèi)分泌異常、遺傳因素、血栓前狀態(tài)以及解剖因素等，臨床上能確定復發(fā)性流產(chǎn)確切病因者不足50%[2]。有報道指出，復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生與患者凝血功能異常有關(guān)，如高凝狀態(tài)可引起血管栓塞性疾病。妊娠期高凝狀態(tài)可導致胎盤血管栓塞，進而發(fā)生流產(chǎn)。但多數(shù)患者并無特異性臨床表現(xiàn)，高凝狀態(tài)進一步加劇，可形成血栓，引發(fā)反復胚胎丟失[3]，故需給予有效治療方案。本研究旨在分析阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療高凝狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年5月至2020年1月鹿邑縣婦幼保健院收治的95例高凝狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)患者，依據(jù)治療方法分為對照組和研究組。對照組47例，接受阿司匹林治療，年齡23～39歲，平均(31.17±3.68)歲；既往流產(chǎn)數(shù)2～5次，平均(3.62±0.63)次；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)17.3～24.2 kg·m-2，平均(20.73±1.64)kg·m-2。研究組48例，接受阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療，年齡24～38歲，平均(30.90±3.36)歲；既往流產(chǎn)數(shù)2～6次，平均(3.70±0.76)次；BMI 17.7～24.6 kg·m-2，平均(21.12±1.69)kg·m-2。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鹿邑縣婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會審核批準通過。

1.2 納入標準及排除標準(1)納入標準：①結(jié)合流產(chǎn)史、凝血指標檢查等診斷為高凝狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)；②臨床資料完整準確；③簽署知情同意書。(2)排除標準：①對本研究藥物成分過敏；②伴有心、腎、肝等重要器官功能嚴重異常；③合并精神疾病、認知障礙嚴重而無法配合；④3個月內(nèi)應(yīng)用抗凝藥物或者促纖溶藥物治療。

1.3 治療方法

1.3.1用藥時間 兩組均于確定妊娠后用藥，直到妊娠20周。

1.3.2對照組 接受阿司匹林治療?；颊呖诜⑺酒チ?赤峰蒙欣藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040222)，每次75 mg，每日1次。

1.3.3研究組 接受阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療。阿司匹林用法用量同對照組，患者同時接受低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060190)5 000 U(1 U=16.67 nkat)皮下注射，每日1次。兩組患者于孕早期口服葉酸400 μg，每日1次。每周檢測患者血常規(guī)，若發(fā)生牙齦出血或陰道流血等狀況停藥1～2 d，出血停止且無其他不良反應(yīng)者可繼續(xù)用藥，直到分娩前24 h停藥。

1.4 觀察指標

1.4.1活產(chǎn)率 妊娠結(jié)局為足月產(chǎn)、早產(chǎn)成活、流產(chǎn)，活產(chǎn)率為足月產(chǎn)率、早產(chǎn)成活率總和。

1.4.2凝血功能指標 治療前、后凝血功能指標：采集患者晨起空腹靜脈血，采用德國COACHROME Ⅳ型半自動血凝儀測定凝血酶時間(thrombin time，TT)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，AT-Ⅲ)水平，所有試劑均購自上海太陽生物技術(shù)公司。

1.4.3性激素水平 采集患者晨起空腹靜脈血，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測孕酮(progesterone，P)、血清絨毛膜促性腺激素水平，采用化學發(fā)光法檢測雌二醇(estradiol，E2)水平，試劑盒均由上海晶抗生物工程有限公司提供。

1.4.4不良反應(yīng)情況 包括胃腸道反應(yīng)、血小板減少、皮疹、出血等。

2 結(jié)果

2.1 活產(chǎn)率研究組活產(chǎn)率為83.33%，高于對照組的55.32%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組活產(chǎn)率比較[n(%)]

2.2 凝血功能治療后兩組患者TT長于治療前，D-D水平低于治療前，AT-Ⅲ水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前兩組患者TT、D-D和AT-Ⅲ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后研究組TT長于對照組，D-D水平低于對照組，AT-Ⅲ水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后凝血功能比較

2.3 性激素水平治療后兩組患者E2、P、血清絨毛膜促性腺激素水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前兩組患者E2、P、血清絨毛膜促性腺激素比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后研究組E2、P、血清絨毛膜促性腺激素高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.4 不良反應(yīng)情況研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，與對照組的14.89%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

3 討論

復發(fā)性流產(chǎn)屬于妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，嚴重威脅女性生殖健康[4]。近年來，高凝狀態(tài)已逐漸成為臨床研究熱點。高凝狀態(tài)是由多種因素引起的凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能異常的血液學改變，極易形成血栓，從而誘發(fā)流產(chǎn)[5]。胎盤血液循環(huán)灌注正常有利于獲得良好妊娠結(jié)局，而胎盤形成血栓可導致循環(huán)灌注缺失或不足，引起胎盤丟失或者妊娠晚期產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生。因此針對高凝狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)患者需給予有效的治療措施。臨床抗凝藥物具有多樣性，例如阿司匹林、低分子肝素、中藥等，但目前關(guān)于抗凝藥物的選擇、劑量以及用藥療程等國際上并無統(tǒng)一標準，仍需進一步探討。

阿司匹林屬于臨床上常見的抗血小板凝聚藥物，能改善血液微循環(huán)，在一定程度上能預防血栓形成，確保胎盤與胎兒血流速率，進而促進胎兒正常發(fā)育。但長期高劑量應(yīng)用阿司匹林可能導致母體子宮收縮異常，增加母體與胎兒出血風險。同時單一應(yīng)用阿司匹林對于抗心磷脂抗體抑制效果欠佳。低分子肝素為預防血塊凝聚的抗凝血劑，具有較強的抗Xa活性，皮下注射可快速發(fā)揮作用，生物利用率達100%，可抑制靜脈、動脈血栓形成，并刺激血管內(nèi)皮細胞分泌和釋放抗凝血物，輔助溶栓藥物共同發(fā)揮溶栓和抑制血栓形成作用。此外，低分子肝素由肝臟代謝，經(jīng)尿液排出，不良反應(yīng)少，半衰期短，對患者生殖功能、胚胎發(fā)育無影響。低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療時能彌補單一用藥的不足，增強抑制抗心磷脂抗體效果，預防并抑制血栓形成，降低患者出血風險。本研究結(jié)果顯示，研究組活產(chǎn)率明顯高于對照組，表明阿司匹林聯(lián)合低分子肝素可提高活產(chǎn)率，具有良好的臨床效果。

本研究還從凝血功能以及性激素水平層面對兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用作用機制進行分析，發(fā)現(xiàn)D-D水平升高，可能是由于兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用激活機體的凝血、纖溶系統(tǒng)，使機體處于高凝狀態(tài)。AT-Ⅲ可通過抑制凝血酶生成發(fā)揮抗凝效果。TT是臨床判斷凝血功能的主要指標之一，能反映纖維蛋白原減少或結(jié)構(gòu)異常，也能反映AT-Ⅲ等多個抗凝物是否異常[6]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組TT長于對照組，D-D水平低于對照組，AT-Ⅲ水平高于對照組，說明阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療能改善凝血狀態(tài)。臨床研究表明，血清絨毛膜促性腺激素、P、E2可反映胚胎實際生長發(fā)育狀況，其中E2可增強子宮內(nèi)孕激素受體水平，提高胚胎種植率。P可改善子宮內(nèi)膜厚度，增強內(nèi)膜充血效果，進而為孕卵發(fā)育提供充分營養(yǎng)支持。受精卵確認著床后，子宮內(nèi)膜滋養(yǎng)層細胞可分泌血清絨毛膜促性腺激素，促進孕激素分泌。由此可知，E2、P、血清絨毛膜促性腺激素高表達在保持妊娠穩(wěn)定中發(fā)揮積極作用[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組E2、P、血清絨毛膜促性腺激素高于對照組，說明阿司匹林聯(lián)合低分子肝素能改善患者性激素水平。

綜上所述，高凝狀態(tài)復發(fā)性流產(chǎn)患者接受低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療可提高活產(chǎn)率，改善患者凝血功能以及性激素水平。