徐樺敏，張會(huì)娟，秦貴軍，栗夏蓮，劉艷霞

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

垂體促甲狀腺激素(thyrotropin-secreting hormone，TSH)分泌瘤是一種罕見(jiàn)的垂體糖蛋白分泌瘤，占垂體瘤的1.0%～2.8%[1]，好發(fā)于40～50歲人群，男女發(fā)病率相當(dāng)。垂體TSH分泌瘤發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床特征為血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)和/或血清游離甲狀腺素(free thyroxin，F(xiàn)T4)水平升高，TSH水平不被抑制并伴有不同程度的甲狀腺毒癥及甲狀腺腫，常被誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)。該病起病隱匿，進(jìn)展緩慢，多數(shù)表現(xiàn)為垂體大腺瘤，侵襲周?chē)M織，產(chǎn)生占位效應(yīng)，如視力障礙及頭痛等。早期確診對(duì)該病的治療和預(yù)后有重要意義。本研究對(duì)7例垂體TSH分泌瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以加強(qiáng)臨床工作者對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2016年7月至2020年8月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的7例垂體TSH分泌瘤患者的臨床資料。目前，垂體TSH分泌瘤尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合既往文獻(xiàn)[2-3]，制定以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床表現(xiàn)為甲亢癥狀；(2)血清FT3和/或FT4水平升高，TSH水平升高或正常；(3)影像學(xué)檢查顯示垂體占位；(4)切除垂體腫瘤后FT3、FT4、TSH水平均下降；(5)TSH腫瘤免疫組化染色陽(yáng)性；(6)奧曲肽抑制試驗(yàn)陽(yáng)性；(7)鞍區(qū)奧曲肽掃描陽(yáng)性。其中(1)～(5)為診斷必備條件，(6)～(7)為診斷輔助條件。

1.2 方法

1.2.1搜集患者的一般資料 包括就診年齡、病程、就診原因和誤診史等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定FT3(參考值：3.28～6.47 pmol·L-1)、FT4(參考值：7.90～18.4 pmol·L-1)、TSH(參考值：0.56～5.91 mIU·L-1)、抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)(參考值：0～34 IU·mL-1)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)(參考值：0～115 IU·mL-1)、促甲狀腺素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)(參考值：0～1.75 IU·L-1)、促甲狀腺受體刺激抗體(thyroid stimulating antibody，TsAb )(參考值：<0.55 IU·L-1)、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH )(參考值：7.06～61.10 μg·L-1)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)(參考值：女，卵泡期2.39～6.60 IU·L-1，黃體期0.90～9.33 IU·L-1；男0～8.60 IU·L-1)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)(參考值：女，卵泡期3.03～8.08 IU·L-1，黃體期1.38～5.47 IU·L-1；男，1.50～12.40 IU·L-1)、泌乳素(prolactin，PRL)(參考值：女，5.18～26.53 μg·L-1；男，4.02～15.20 μg·L-1)、孕酮(progesterone，P)(參考值：女，卵泡期<0.10～0.30 μg·L-1，黃體期1.20～15.90 nμg·L-1；男<0.05～0.15 μg·L-1)、雌二醇(estrogen，E2)(參考值：女，卵泡期21.00～251.00 μg·L-1，黃體期21.00～312.00 ng·L-1；男，11.3～43.2 ng·L-1)、睪酮(testosterone，T)(參考值：女，0.11～0.57 μg·L-1，男2.49～8.36 μg·L-1。)、性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)(參考值：18～114 nmol·L-1)、生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)(參考值：0.06～5.00 μg·L-1)。

1.2.3影像學(xué)檢查 通過(guò)鞍區(qū)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)平掃加增強(qiáng)檢查，描述垂體瘤大小、形狀、位置及向周?chē)M織侵襲情況。通過(guò)鞍區(qū)CT薄層掃描，評(píng)估鞍區(qū)骨質(zhì)變化。通過(guò)甲狀腺超聲檢查評(píng)估甲狀腺大小、體積、回聲及血流情況。

1.2.4奧曲肽抑制試驗(yàn) 患者于試驗(yàn)當(dāng)天8：00、16：00和 20：00接受奧曲肽0.1 mg皮下注射，注射前及第1次注射后2、4、6、8、24 h分別采血測(cè)定血清TSH水平。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料7例垂體TSH分泌瘤患者，男3例，女4例，中位年齡30.0歲，病程0.5 a。1例表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，但不伴泌乳、多毛、痤瘡；6例表現(xiàn)為不同程度的甲狀腺毒癥，如心悸、體重下降、多食易饑、手抖，其中1例伴眼球突出、右眼視野缺損，不伴視力障礙。1例曾被誤診為多囊卵巢綜合征，3例在確診前被診斷為原發(fā)性甲亢并接受錯(cuò)誤治療。6例接受2次甲狀腺手術(shù)。見(jiàn)表1。

表1 垂體TSH分泌瘤患者的臨床資料

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2.1甲狀腺功能及相關(guān)抗體 4例FT3和/或FT4水平升高伴T(mén)SH水平不被抑制，其中1例TPOAB和TGAB水平明顯升高，2例FT3、FT4水平升高伴T(mén)SH水平正常，1例 FT3、FT4水平正常伴T(mén)SH水平升高(接受2次甲狀腺手術(shù))。見(jiàn)表2。

表2 垂體TSH分泌瘤患者的甲狀腺功能及相關(guān)抗體水平

2.2.2垂體TSH分泌瘤患者的性激素、性激素結(jié)核球蛋白及垂體相關(guān)激素 1例PRL水平稍高，1例T水平升高。1例LH和FSH水平均高于正常，但T正常，未查SHBG和游離睪酮。SHBG升高3例。見(jiàn)表3。

表3 垂體TSH分泌瘤患者的性激素、性激素結(jié)核球蛋白及垂體相關(guān)激素水平

2.3 影像學(xué)檢查垂體MRI提示1例微腺瘤，6例大腺瘤，中位直徑為17.0 mm。其中例1病變累及蝶竇、斜坡及雙側(cè)篩竇。CT提示病變周?chē)琴|(zhì)破壞，例6顯示視交叉神經(jīng)受壓，且CT提示腫瘤鄰近骨質(zhì)稍變薄。3例甲狀腺彩超示甲狀腺輕中度腫大。見(jiàn)表4。

表4 TSH瘤患者的影像學(xué)檢查、腫瘤大小、24 h TSH抑制率、免疫組化以及隨訪、預(yù)后

2.4 奧曲肽抑制試驗(yàn)24 h TSH中位抑制率為67.1%。見(jiàn)表4。

2.5 病理檢查結(jié)果6例在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理均提示垂體腺瘤。1例術(shù)后未行垂體相關(guān)激素免疫組化檢查。1例免疫組化染色TSH(-)，3例TSH(+)，1例TSH(+)，這5例免疫組化染色PRL均陽(yáng)性，有2例GH(+)，1例GH(±)。見(jiàn)表4。

2.6 治療和預(yù)后本研究中，4例患者術(shù)前接受奧曲肽微球針治療，F(xiàn)T3、FT4、TSH水平均明顯降低，但只有1例患者腫瘤體積縮小。1例于外院接受垂體瘤切除術(shù)外，6例確診垂體TSH分泌瘤后均于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)。術(shù)后3～16 d檢測(cè)血清甲狀腺激素水平，2例FT4水平無(wú)明顯變化，3例TSH水平正常，3例TSH水平低于正常范圍下限。1例術(shù)后半月因顱內(nèi)感染死亡，隨訪2～16個(gè)月后，5例MRI結(jié)果顯示無(wú)腫瘤殘余，4例甲狀腺功能恢復(fù)正常。1例手術(shù)前后閉經(jīng)，術(shù)前曾在外院診斷為多囊卵巢綜合征，但在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院查胰島素釋放試驗(yàn)、性激素六項(xiàng)、子宮附件彩超后，排除多囊卵巢綜合征。

3 討論

垂體TSH分泌瘤主要表現(xiàn)為甲狀腺毒癥和甲狀腺腫，極易被誤診為原發(fā)性甲亢，如果接受抗甲狀腺、放射碘或手術(shù)治療，不僅不能有效控制病情，反而會(huì)刺激腫瘤加速生長(zhǎng)，引發(fā)嚴(yán)重后果。本研究中有3例被誤診為原發(fā)性甲亢，例3、4接受抗甲狀腺藥物治療后效果不佳，垂體MRI提示垂體瘤。例6曾因眼球突出、易饑多食、手抖，伴心悸、乏力、怕熱、大便次數(shù)增加，實(shí)驗(yàn)室檢查FT3、FT4水平偏高，TSH水平不詳(未見(jiàn)檢查結(jié)果單)，被誤診為甲亢長(zhǎng)達(dá)10 a，期間接受抗甲狀腺藥物治療及兩次甲狀腺手術(shù)，但效果均不佳，垂體MRI提示垂體瘤伴視交叉神經(jīng)受壓上抬。此外，TSH瘤還需和甲減、單純性甲狀腺腫、垂體型甲狀腺激素抵抗綜合征、Pendred綜合征相鑒別。血漿結(jié)合蛋白異常、甲狀腺激素自身抗體增多、方法學(xué)假象以及妊娠、精神性疾病或藥物等也可引起甲狀腺激素水平異常。因此，在臨床診斷過(guò)程中需全面了解患者病史，必要時(shí)可多次、不同實(shí)驗(yàn)室重復(fù)測(cè)定甲狀腺功能，亦或行垂體功能試驗(yàn)及相關(guān)基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別診斷。

垂體TSH分泌瘤中20%～25%為混合瘤，主要為T(mén)SH/GH或TSH/PRL混合瘤[4]，患者臨床表現(xiàn)為肢端肥大、溢乳、閉經(jīng)等[5-6]。有報(bào)道指出，垂體瘤免疫組化染色顯示其他垂體激素陽(yáng)性并不一定表明體內(nèi)相關(guān)激素高分泌[7]，可能與手術(shù)標(biāo)本中混雜有正常垂體組織有關(guān)。本文中例3和例5 GH染色陽(yáng)性，但基礎(chǔ)GH水平都不高，且均未出現(xiàn)肢端肥大表現(xiàn)。接受垂體瘤免疫組化檢查的5例患者，PRL染色均陽(yáng)性，僅例5血PRL稍高于正常值，但患者既無(wú)溢乳亦無(wú)月經(jīng)紊亂。僅例7出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，但患者血PRL水平正常且無(wú)溢乳。此外，分別有研究報(bào)道43例和90例TSH瘤中均有3例TSH免疫組化染色為陰性，但后者經(jīng)蛋白酶處理后，TSH免疫組化染色又變成陽(yáng)性，推測(cè)可能與檢測(cè)TSH的抗體反應(yīng)不靈敏或其他因素有關(guān)[8-9]。本研究有1例患者腫瘤組織免疫組化染色TSH為陰性。因此，垂體TSH混合瘤的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、免疫組化染色及相關(guān)激素水平進(jìn)行綜合判斷。

垂體TSH分泌瘤患者的血清學(xué)特點(diǎn)是甲狀腺激素水平升高的同時(shí)伴T(mén)SH水平不被抑制。分別有研究報(bào)道30%和58%的垂體TSH分泌瘤患者血清TSH處于正常水平，可能與TSH生物活性增加有關(guān)[8,10]。本研究中2例TSH水平正常，1例甲狀腺激素水平在正常范圍內(nèi)，可能與患者接受2次甲狀腺部分切除術(shù)，導(dǎo)致合成甲狀腺激素的甲狀腺細(xì)胞太少有關(guān)。此外，垂體TSH分泌瘤甲狀腺自身抗體如TRAb、TPOAb、TGAb通常為陰性，本研究中1例患者體內(nèi)TPOAb、TGAb水平明顯升高，提示TSH瘤可能與橋本甲狀腺炎共存，這可能可以解釋此患者血清FT3水平正常，但FT4和TSH水平升高且無(wú)明顯甲狀腺毒癥。

垂體TSH分泌瘤細(xì)胞表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，因而生長(zhǎng)抑素試驗(yàn)可用于協(xié)助診斷垂體TSH分泌瘤。但國(guó)內(nèi)外各醫(yī)院使用的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物類(lèi)型和/或方案并不統(tǒng)一，因此，目前關(guān)于生長(zhǎng)抑素抑制試驗(yàn)的結(jié)果判定尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道了24例TSH瘤患者奧曲肽抑制試驗(yàn)結(jié)果，其24 h TSH抑制率26.2%～94.9%，中位抑制率71.8%[11]。本研究中7例接受奧曲肽抑制試驗(yàn)，24 h TSH抑制率56.0%～88.4%，中位抑制率67.1%。

歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)指南推薦手術(shù)切除垂體TSH分泌瘤作為一線(xiàn)治療方法[4]。手術(shù)可以使高達(dá)80%的TSH瘤患者的甲狀腺功能恢復(fù)正常[11]。本研究中6例接受手術(shù)治療的患者，4例甲狀腺功能恢復(fù)正常。此外，有研究報(bào)道，生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物能使約95%的垂體TSH分泌瘤患者甲狀腺功能恢復(fù)正常，50%的患者腫瘤體積縮小[10]。本研究中4例患者術(shù)前接受奧曲肽微球針治療，F(xiàn)T3、FT4、TSH水平均明顯降低，但只有1例患者影像學(xué)結(jié)果提示腫瘤體積縮小，可能與其用藥時(shí)間較短或垂體TSH分泌瘤細(xì)胞膜上表達(dá)的生長(zhǎng)抑素受體種類(lèi)和/或數(shù)量不同有關(guān)。此外，多巴胺受體激動(dòng)劑在治療垂體TSH分泌瘤方面具有異質(zhì)性，對(duì)TSH/PRL混合瘤患者效果較好。本研究中1例患者應(yīng)用溴隱亭5月余，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。

綜上所述，垂體TSH分泌瘤多為大腺瘤，部分患者接受甲狀腺手術(shù)治療后腺瘤增大，提示此病在臨床上極易被誤診。對(duì)于血清甲狀腺激素水平升高，TSH水平不低于正常的患者，醫(yī)生考慮垂體TSH分泌瘤的可能。垂體MRI平掃加增強(qiáng)、奧曲肽抑制試驗(yàn)亦可協(xié)助診斷。經(jīng)蝶鞍區(qū)占位切除術(shù)為本病首選治療方案，大多可獲良好效果，術(shù)后應(yīng)長(zhǎng)期密切隨訪。