李明健 王昃睿

慢性心力衰竭是由于心肌細(xì)胞喪失、心肌纖維化進(jìn)展，而后左心室重構(gòu)，導(dǎo)致房室擴(kuò)張和神經(jīng)激素激活，進(jìn)而導(dǎo)致心肌惡化，是心臟病的復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段，目前發(fā)病率呈上升趨勢[1]。冠心病患者反復(fù)的心肌缺血，較大范圍的心肌梗死及室壁瘤的形成導(dǎo)致或促進(jìn)了心力衰竭的進(jìn)展。因此，冠心病患者的治療不僅應(yīng)阻斷神經(jīng)激素激活和減輕充血癥狀，還應(yīng)采用積極的二級預(yù)防措施延緩冠心病進(jìn)展，包括穩(wěn)定斑塊、減少缺血和增強(qiáng)內(nèi)皮功能而降低急性冠狀動脈事件的發(fā)生風(fēng)險[2]。在治療過程中，利用監(jiān)測手段評估患者體內(nèi)心肌纖維化、心室重構(gòu)水平，有利于更好地了解冠心病CHD的病情發(fā)展，調(diào)整治療方案。核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是機(jī)體重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，其可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗炎、抗氧化及抗心肌纖維化等生理作用，并與其他肥厚轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生交換或激活其他心肌重構(gòu)基因，以誘導(dǎo)心肌重構(gòu)，保護(hù)心臟[3]。血清可溶性裂解素2（sST2）是一種新型評估慢性心力衰竭水平的標(biāo)志物，它與心室重構(gòu)和心肌纖維化有一定的相關(guān)性[4]。目前臨床可通過檢測慢性心力衰竭患者血清中NF-κB和sST2水平來觀察患者的病情進(jìn)展。厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有廣泛的生物活性，可以通過改變NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來保護(hù)心臟，具有抗炎、抗氧化、抗心肌纖維化的作用[5]。阿托伐他汀是他汀類藥物，目前國內(nèi)外多個指南強(qiáng)調(diào)TC、LDL-C水平是心血管事件的高危因素，他汀類藥物不僅能降低患者體內(nèi)TC和LDL-C值，降低心血管事件的風(fēng)險，并且還具有延緩斑塊進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊和抗炎的作用[7]。目前臨床上關(guān)于厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療慢性心力衰竭的研究較少，本研究采用ELSIA法，檢測其聯(lián)合治療對患者血清NF-κB、sST2水平的影響，擬為臨床治療提供一定的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院心血管內(nèi)科2018年8月-2019年12月收治的52例慢性心力衰竭患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）選取的患者均符合文獻(xiàn)[2]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）根據(jù)紐約心臟病協(xié)會心功能分級2～4級；（3）年齡55～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他肝腎不全、外傷手術(shù)、惡性腫瘤、嚴(yán)重感染或腦部疾病、免疫疾病、過敏體質(zhì)。將患者采取隨機(jī)雙盲分組，對照組和觀察組各26例。對照組中：男16例，女10例；年齡55～75歲，平均（62.15±4.69）歲；按心功能分級：心功能2級9例，3級12例，4級5例。觀察組：男14例，女12例；年齡56～75歲，平均（61.85±5.69）歲；按心功能分級：心功能2級10例，3級13例，4級3例。兩組性別、年齡、NYHA心功能分級等基本情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本次研究已經(jīng)獲得倫理委員會批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?/p>

1.2 治療方法

全部入選患者給予2018中國心力衰竭診斷和治療指南中推薦的一般治療：在進(jìn)行治療前，先對患者及家庭成員進(jìn)行心力衰竭的防治教育，在飲食上應(yīng)嚴(yán)格限鈉限水，應(yīng)每日監(jiān)測體重，以早期發(fā)現(xiàn)液體潴留；心衰急性發(fā)作伴容量負(fù)荷過重的患者，限制鈉攝入＜2 g/d；嚴(yán)重低鈉血癥（血鈉＜130 mmol/L）患者液體攝入量應(yīng)＜2 L/d；嚴(yán)重心衰患者液體限制在1.5～2 L/d；宜低脂飲食，戒煙、戒酒，肥胖患者應(yīng)減輕體重，嚴(yán)重心衰伴明顯消瘦者給予營養(yǎng)支持；如出現(xiàn)各種感染、心律失常、缺氧、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失衡、貧血、過度靜脈補(bǔ)液等誘發(fā)因素，應(yīng)及時給予對癥治療糾正患者身體狀況。如患者呼吸困難不能平臥，應(yīng)立即半臥或坐位，且雙腿下垂以減少回心血量。然后給予兩組常規(guī)西藥治療：厄貝沙坦片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000516）口服，1次/d，150 mg/次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120050）口服，1次/d，20 mg/次治療。連續(xù)治療半年后，觀察其結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療效果 （1）顯效：主要臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、乏力、液體潴留等癥狀基本消失，心功能基本恢復(fù)正常，心率、血壓等都趨于正常。（2）有效：主要臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、乏力、液體潴留等癥狀有所改善，心功能有一定的好轉(zhuǎn)，心率、血壓等都趨于平穩(wěn)。（3）無效：主要臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、乏力、液體潴留等癥狀基本沒有改善，心功能基本沒有好轉(zhuǎn)，心率、血壓等很不穩(wěn)定[9]?；颊叩目傆行实扔陲@效率和有效率之和。

1.3.2 心功能指標(biāo) 包括：左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）值。

1.3.3 心肌輔酶指標(biāo) 包括：乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）。取樣空腹靜脈血進(jìn)行生化檢查，檢測出結(jié)果。

1.3.4 炎性因子指標(biāo) 采樣：分別于治療前后采取清晨空腹外周靜脈血10 ml，5 ml用于全自動生化檢測儀檢測炎性因子指標(biāo)。檢測每份樣本中的炎性指標(biāo)：C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.3.5 血清NF-κB和sST2值 將上述采集血液標(biāo)本剩余5 ml外周靜脈血在離心機(jī)里離心后，取上層血清，采用雙抗酶聯(lián)免疫法試驗(yàn)檢測兩組患者的血清NF-κB和sST2值。所使用的試劑盒由南京激凱世紀(jì)公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書來進(jìn)行檢測。

1.3.6 不良反應(yīng) 仔細(xì)觀察兩組患者的癥狀，統(tǒng)計有無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較 例（%）

2.2 兩組前后心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組心功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組LVEF水平明顯提高，且觀察組LVEF水平明顯高于對照組；兩組LVEDD和LVESD水平明顯降低，且觀察組LVEDD和LVESD水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 （±s）

*與治療前相比，P＜0.05。

組別 治療前治療后LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%） LVEDD（mm） LVESD（mm）對照組（n=26） 33.82±5.63 58.63±7.05 46.54±2.24 42.88±8.23* 50.54±6.05* 39.27±3.39*觀察組（n=26） 34.48±7.42 59.64±5.87 45.35±3.43 47.52±7.05* 44.77±5.43* 30.82±4.83*t值 0.582 0.455 0.384 2.553 5.112 6.014 P值 0.566 0.623 0.641 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組治療前后心肌輔酶水平比較

治療前，兩組心肌輔酶指標(biāo)：LDH、CK、CK-MB、AST水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組心肌輔酶指標(biāo)（LDH、CK、CK-MB、AST）值明顯下降，且觀察組心肌輔酶指標(biāo)（LDH、CK、CK-MB、AST）值低于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組治療前后心肌輔酶水平比較 （±s）

表3 兩組治療前后心肌輔酶水平比較 （±s）

?

表3（續(xù)）

2.4 兩組治療前后炎性因子指標(biāo)比較

治療前，兩組炎性因子指標(biāo)值（CRP、TNF-α）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的炎癥因子指標(biāo)值（CRP、TNF-α）均低于治療前，且對照組（CRP、TNF-α）高于觀察組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組炎性因子指標(biāo)比較 （±s）

表4 兩組炎性因子指標(biāo)比較 （±s）

*與治療前相比，P＜0.05。

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2.5 兩組治療前后血清NF-κB和sST2值比較

兩組血清NF-κB和sST2值治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組的血清NF-κB和sST2值均顯著下降，且治療后觀察組血清NF-κB和sST2值明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療前后血清NF-κB和sST2值比較 （±s）

表5 兩組治療前后血清NF-κB和sST2值比較 （±s）

*與治療前相比，P＜0.05。

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2.6 兩組在治療過程中的不良反應(yīng)比較

兩組在治療過程中，對照組發(fā)生1例惡心，1例渾身無力，發(fā)生率為（2/26）7.69%；觀察組發(fā)生1例頭暈，發(fā)生率為（1/26）3.95%。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且兩組不良反應(yīng)也較輕微，給予對應(yīng)治療后，癥狀很快緩解。

3 討論

慢性心力衰竭，俗稱“心臟病最后的戰(zhàn)場”，是心臟病的復(fù)雜臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重和終末階段。患者一旦發(fā)現(xiàn)為心力衰竭證，1年生存率為50%～60%，5年生存率與惡性腫瘤相似，而且會給人們生活帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。慢性心力衰竭是靜脈血液回流正常情況下，由于心臟收縮或舒張功能障礙，使心臟泵血不能滿足全身組織代謝所需的臨床綜合征。從病理生理基礎(chǔ)來看，主要是原發(fā)性心肌損害和心臟負(fù)荷太重引起的。從機(jī)制上看，初始的心肌損害會促使交感神經(jīng)興奮，使心率加快，心肌耗氧量增加，使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）興奮性增高，加重心臟負(fù)擔(dān)，長期的過程會導(dǎo)致心肌凋亡等，繼而導(dǎo)致心肌重構(gòu)，引發(fā)慢性心力衰竭病癥[8]。2018的最新冠心病（CHD）診斷和治療指南指出，ACEI/ARB類藥物是治療心衰的首選藥物[2]。厄貝沙坦是ARB類藥物，是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其對血管緊張素Ⅱ受體選擇性拮抗作用導(dǎo)致血漿腎素-血管緊張素Ⅱ水平的升高和血漿醛固酮水平的降低，降低外周血管壓力，減輕心臟負(fù)荷，改善心功能[9]。同時，厄貝沙坦還能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，抗心室重構(gòu)，顯著減少蛋白尿，抗動脈粥樣硬化，預(yù)防新發(fā)房顫，降低心血管風(fēng)險[10]。同時在治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)心血管事件的二級預(yù)防。阿托伐他汀是他汀類的降脂藥，TC和LDL-C水平是心血管事件最危險的因素，他汀類藥物可以有效降低TC水平和LDL-C值，減少心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。阿托伐他汀主要具有降脂、抗炎、延緩斑塊進(jìn)展、穩(wěn)定斑塊的作用。以往的研究表明，阿托伐他汀可以通過抑制炎癥因子，改善心肌代謝來保護(hù)心臟[11]。因此，阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦治療慢性心力衰竭，既可以有效抗心肌重構(gòu)，改善心臟功能，保護(hù)心臟，又可以降低血脂，抑制炎癥因子，改善心肌代謝，預(yù)防心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。由本研究的治療效果來看，聯(lián)合治療的效果明顯高于厄貝沙坦單獨(dú)治療的效果。

慢性心力衰竭患者病發(fā)后，最主要的表現(xiàn)是心功能下降，最主要的影響是患者心肌泵血不足，而使患者呼吸困難，不能平臥，將治療前后LVEF、LVEDD、LVESD值做對比，可以反映在藥物作用下，心室重構(gòu)的改善效果。本研究比較兩組治療前后心功能指標(biāo)，結(jié)果顯示治療前，兩組心功能指標(biāo)值無顯著性差異。治療后心功能指標(biāo)觀察組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯高于對照組；左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）和左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）觀察組低于對照組；觀察組各指標(biāo)的改善程度明顯高于對照組，由此可以看出，厄貝沙坦聯(lián)合阿托伐他汀治療可以更有效地改善患者心功能。而心肌輔酶（LDH、CK、CK-MB、AST）主要是在心肌損害后，這些心肌損害標(biāo)志物大量進(jìn)入血液，因此LDH、CK、CKMB、AST值的升高程度反映心肌損害的程度。本研究比較兩組治療前后心肌輔酶水平變化，結(jié)果顯示治療前，兩組指標(biāo)值無明顯差異，治療后，兩組心肌輔酶指標(biāo)（LDH、CK、CK-MB、AST）值明顯下降，且觀察組心肌輔酶指標(biāo)（LDH、CK、CK-MB、AST）值低于對照組；結(jié)合劉永紅[5]和張晉[11]研究報道證實(shí)，阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦可以更好地改善心肌損害，保護(hù)心臟。

NF-κB是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，以往的多項研究證明，NF-κB可以被多個靶點(diǎn)激活，具有多效性，主要體現(xiàn)在促進(jìn)炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞生長三個方面。其在慢性心力衰竭中的作用體現(xiàn)在：在心肌受損時，會刺激其大量表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)；還會增加其與核DNA結(jié)合，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[12]。眾多國內(nèi)外最新指南推薦血清可溶性裂解素2（sST2）為心肌重構(gòu)和心肌纖維化的新型生物學(xué)標(biāo)志物之一[13]。熊秋璨等[14]和劉星等[15]通過臨床研究證實(shí)sST2通過阻斷ST2L/1L-33通路減弱對心臟的保護(hù)作用，增加心肌肥厚、纖維化和動脈粥樣硬化，因此sST2值越低，心室重構(gòu)風(fēng)險越小。本研究比較兩組阿托伐他汀治療前后血清NF-κB和sST2值，結(jié)果兩組的血清NF-κB和sST2值治療前無明顯差異；治療后，兩組的血清NF-κB和sST2值均顯著下降，且治療后觀察組血清NF-κB和sST2值明顯低于對照組。研究結(jié)果顯示阿托伐他汀的聯(lián)合治療可以降低患者的血清NF-κB和sST2值，更利于患者后期的恢復(fù)。

綜合上述研究，阿托伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦可以改善心功能，降低心肌輔酶指標(biāo)，保護(hù)心臟，同時可以降低血清NF-κB和sST2值，減輕CHD患者心室重構(gòu)，更好地改善預(yù)后。