王秀芝 于曉麗 王麗萍

山東齊都藥業(yè)有限公司 山東臨淄 255400

1 高分子預(yù)灌封注射器滅菌試驗研究

用于生物藥品等非最終滅菌產(chǎn)品包裝的高分子預(yù)灌封注射器產(chǎn)品需要使用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌，通過對環(huán)氧乙烷物理化學(xué)性質(zhì)與滅菌原理的分析，確定影響滅菌效果的因素：

采用“魚骨圖”的方式對主要影響因素進(jìn)行分析：

由上述“魚骨圖”可以看出，環(huán)氧乙烷濃度、滅菌相對濕度、滅菌過程溫度、滅菌時間及包裝形式與材質(zhì)、滅菌過程中的真空度等是影響滅菌效果的重要影響因素，針對上述因素逐一進(jìn)行分析，并制定控制措施。

1.1 環(huán)氧乙烷濃度

當(dāng)環(huán)氧乙烷濃度低于300mg/L時起不到滅菌效果，濃度高于900—1200mg/L時，其滅菌時間不會變的更短，在其他條件不變的情況下，設(shè)置300mg/L、400mg/L、500mg/L、600mg/L、700mg/L、800mg/L濃度梯度，逐步增加環(huán)氧乙烷濃度，摸索合理的滅菌濃度條件。

1.2 滅菌相對濕度

相對濕度上限應(yīng)低于露點溫度。根據(jù)GB18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》[1]，對于可用柜室體積為3m3時，所用濕度傳感器至少為2個。將2個濕度傳感器裝于與滅菌產(chǎn)品相同的最小包裝內(nèi)，采用和產(chǎn)品包裝相同的封口方式封口，按布點圖放置于滅菌室的內(nèi)壁上；分別抽真空至-30kPa；將蒸汽發(fā)生器的蒸汽壓力加熱至額定值，開始加濕；觀察并記錄濕度變化。

1.3 滅菌過程溫度

溫度的下限是環(huán)氧乙烷從液體轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w的溫度，一般不低于11℃，上限是環(huán)氧乙烷快速的發(fā)生聚合而無生物學(xué)活性的溫度，根據(jù)GB18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》，對于可用柜室體積為3m3時，在滅菌室空載的條件下，將3個溫度傳感器裝于與滅菌產(chǎn)品相同的最小包裝內(nèi)，采用和產(chǎn)品包裝相同的封口方式封口，按布點圖放置于滅菌室的內(nèi)壁上[2]；啟動加熱、循環(huán)系統(tǒng)，在控制溫度為50℃時，觀察各檢測點的溫度值。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：最大溫差≤±3℃。

1.4 滅菌時間

（1）根據(jù)初始工藝參數(shù)，運行一次短周期，根據(jù)BI的陽性率來大概的估算D值，計算8D的時間，作為半周期的時間。

（2）運行標(biāo)準(zhǔn)：滅菌結(jié)束后IPCD部分存活。若在各操作全部正確的情況下，IPCD全部存活或全部殺滅，表明短時周期運行失敗，則應(yīng)進(jìn)行偏差分析、修改滅菌時間后重新運行短周期。

（3）數(shù)據(jù)分析、處理：根據(jù)溫度傳感器導(dǎo)出的數(shù)據(jù)，繪制溫度上升曲線，根據(jù)溫度能達(dá)到均一所需要的時間，倒推出極限低溫下需要的保溫時間，同時確定后續(xù)確認(rèn)過程需要采用的保溫時間。

1.5 包裝形式與材質(zhì)

高分子預(yù)灌封注射器包裝形式與材質(zhì)與現(xiàn)有預(yù)灌封包裝形式與材質(zhì)相同，排除該因素的影響。

1.6 滅菌過程中的正壓、負(fù)壓、真空度

在滅菌器空載、密封、溫度保持恒定的條件下，分別加壓至+50kPa與-75kPa，保壓60min，每隔30秒觀察并記錄壓力的變化值，算出壓力泄漏速率。標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：泄漏速率≤0.1kPa/min確認(rèn)正壓泄漏率與負(fù)壓泄漏率的符合要求。確認(rèn)在滅菌器空載、密封、溫度恒定的條件下分別抽真空至-75kPa和-50kPa時達(dá)到真空度所用時間符合要求。

通過試驗檢測枯草芽胞桿菌黑色變種指示劑、產(chǎn)品無菌檢測、環(huán)氧乙烷殘留量（環(huán)氧乙烷殘留量應(yīng)不得過1μg/ml）及細(xì)菌內(nèi)毒素（內(nèi)毒素不得過0.5EU）結(jié)果顯示，在正常滅菌操作中，環(huán)氧乙烷濃度、滅菌相對濕度、滅菌過程溫度、滅菌時間及包裝形式與材質(zhì)、滅菌過程中的真空度、正、負(fù)壓等因素，在高分子預(yù)灌封注射器滅菌過程中有重要影響[3]。

2 環(huán)氧乙烷因素的影響

考慮環(huán)氧乙烷氣體濃度平衡、滅菌時間、費用等因素，環(huán)氧乙烷滅菌濃度控制在450-600mg/L較合適；環(huán)氧乙烷滅菌過程中，相對濕度下限控制在45%-50%，相對濕度的上限在80%；溫度控制在45℃-65℃，通過實驗溫發(fā)現(xiàn)，度控制在50℃較為合適；滅菌時間與潤濕水平、氣體的濃度、溫度相關(guān)聯(lián)，應(yīng)充分考慮。