馬燕華，莊 敏，賴 奇，楊春菊，尹俊林，樊保敏，林成源，曾廣智

(云南民族大學(xué) 民族藥資源化學(xué)國家民委-教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650500)

甘丙肽(Galanin) 是一個通過克隆方法產(chǎn)生的由29個氨基酸殘基組成的調(diào)節(jié)神經(jīng)肽，它在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，并具有多種調(diào)節(jié)功能，如中樞調(diào)節(jié)認(rèn)知[1]、痛覺[2]、進(jìn)食行為[3]、情緒障礙[4]、調(diào)節(jié)腸胃道平滑肌收縮[5]和治療癲癇[6]等.目前通過克隆方法產(chǎn)生了3種G蛋白偶聯(lián)受體甘丙肽受體，分別是受體1 (Galanin Rceptor 1, GalR1)、受體2 (GalR2)和受體3 (GalR3).甘丙肽受體作為中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)劑，通過抑制環(huán)AMP/蛋白激酶A (GalR1、GalR3)、刺激磷脂酶C (GalR2)等多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[7].

近年來關(guān)于甘丙肽受體的關(guān)注逐年增多，但關(guān)于甘丙肽受體的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)卻尚未報(bào)道，本文試圖通過Histcite和Citespace軟件對近20年來與甘丙肽受體相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行研究分析，以總結(jié)相關(guān)的研究熱點(diǎn)和發(fā)展方向，為相關(guān)研究學(xué)者揭示其發(fā)展趨勢，為甘丙肽受體科研工作提供一個直面的科學(xué)參考.

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以Web of Science(WOS)核心合集為數(shù)據(jù)庫，以”Galanin receptor” or ”Galanin receptors”為主題，時間跨度為1999—2018年，于2019年3月15日進(jìn)行檢索，共檢索到與甘丙肽受體相關(guān)的論文627篇，將所有文獻(xiàn)信息下載以純文本的格式保存，為后續(xù)的分析處理做準(zhǔn)備.

1.2 分析方法及數(shù)據(jù)處理

使用Histcite、Citespace和Excel軟件對所得文獻(xiàn)信息進(jìn)行處理.使用Histcite軟件(版本為HistCite Pro 2.1)進(jìn)行可視化分析，然后運(yùn)用Citespace 5.3.R4.8.31.2018軟件，選擇分區(qū)時間為1年，對研究熱點(diǎn)和研究趨勢等進(jìn)行可視化分析.表中的LCS是指local cited score，即本地引用次數(shù)的簡寫；LCR是指local citated references，即本地參考文獻(xiàn)數(shù)量；CR是指citated references，即文章引用的參考文獻(xiàn)數(shù)量；GCS是指global citated score，即WOS中總被引次數(shù)；TLCS是指total local citated score，即總的本地引用次數(shù)；TGCS 是指total global citated score，即總被引用頻次.

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)數(shù)量的分布趨勢

將檢索所得的627篇文獻(xiàn)信息進(jìn)行研究，近20年來各年份發(fā)表的文章數(shù)量情況如圖1所示.其中年發(fā)文量超過35篇的有2000年(38篇)，2004年(41篇)，2005年(56篇).20年里，年發(fā)文量最多的是2005年，高達(dá)56篇，是研究甘丙肽受體最熱門的一個時間段.從1999年開始每年的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈現(xiàn)一種平穩(wěn)增長的趨勢，說明國際范圍內(nèi)的研究人員對該領(lǐng)域的研究在不斷的深入和發(fā)展，對它的關(guān)注度也在不斷的增加，因此在該領(lǐng)域的研究具有可觀的發(fā)展前景，并有望深入拓寬其研究內(nèi)容，開發(fā)其研究價(jià)值.

圖1 甘丙肽受體年出版的文獻(xiàn)數(shù)(1999—2018年)

2.2 國家/地區(qū)的文獻(xiàn)研究數(shù)量分布

目前總共有40個國家/地區(qū)進(jìn)行甘丙肽受體的研究.1999—2018年里發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量排名前10位的國家/地區(qū)如表1.由此表可以看到排名前10位的國家/地區(qū)各有不同，關(guān)于甘丙肽受體的研究在歐洲地區(qū)(5個國家)最廣泛，其次是亞洲(2個國家)和北美洲地區(qū)(2個國家).其中，近20年里，美國發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量最多，高達(dá)230篇，瑞典位居第2，共發(fā)表141篇，中國排名第3，發(fā)表72篇文獻(xiàn)，澳大利亞排名第4，共計(jì)57篇，第5和第6分別是日本和英國，分別為52和51篇，余下的4個國家/地區(qū)的發(fā)文量在27～36篇左右.

表1 發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量排名前10位的國家/地區(qū)(1999 — 2018年)

從總的本地引用次數(shù)(TLCS)來看，美國和瑞典仍然領(lǐng)先，美國達(dá) 2 240 次，是排名第3的中國(239次)的9.37倍.從排名來看，西班牙的總的本地引用次數(shù)較發(fā)文量有較大的下滑，但是愛沙尼亞的排名有明顯的上調(diào).

從總被引用頻次來看，美國和瑞典仍然是居于首位，德國的發(fā)文量較少卻排名第4位，總被引頻次高達(dá) 1 821 次.中國的總被引用頻次排名較發(fā)文量有較大幅度的下滑，排名10位，從側(cè)面反映了中國的論文整體學(xué)術(shù)與世界先進(jìn)水平還有一定差距.

2.3 研究機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)研究數(shù)量分布

在統(tǒng)計(jì)源中的526個研究機(jī)構(gòu)中，發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量排名前10位的研究機(jī)構(gòu)如表2.在發(fā)文量上，瑞典的卡羅林斯卡學(xué)院和斯德哥爾摩大學(xué)以及美國的斯克里普斯研究學(xué)院表現(xiàn)優(yōu)異，位居前3名，占所有文獻(xiàn)中的30.30%.從甘丙肽受體的研究機(jī)構(gòu)來看，主要是以大學(xué)和研究院為主，它們主要分布在美國(4所研究機(jī)構(gòu))，其次是瑞典(2所研究機(jī)構(gòu)).從此表的數(shù)據(jù)可以說明甘丙肽受體在國際中研究較為廣泛，在世界范圍內(nèi)有較大的影響力和較高的學(xué)術(shù)水平.

表2 發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量排名前10位的研究機(jī)構(gòu)(1999 — 2018年)

2.4 發(fā)表文獻(xiàn)的主要研究作者情況

以1999—2018年甘丙肽受體研究的作者為統(tǒng)計(jì)源，在2 033位作者中選取了排名前10位的作者，按各作者的發(fā)文量進(jìn)行排序，如表3.

表3 發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量排名前10位的研究作者(1999 — 2018年)

從發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量來看，發(fā)文量在40篇以上的有3位，分別是來自斯德哥爾摩大學(xué)的Bartfai Tamas(51篇)和Langel Ulo(50篇)，以及來自卡羅林斯卡學(xué)院的Hokfelt Tomas(44篇)，均是來自瑞典的學(xué)校，占比23.13%.在這10位作者中，有5位均是來自瑞典機(jī)構(gòu)的學(xué)者，其中，這10位作者中有3位是來自斯德哥爾摩大學(xué)，2位是來自卡羅林斯卡學(xué)院，說明斯德哥爾摩大學(xué)和卡羅林斯卡學(xué)院的學(xué)者對甘丙肽受體的研究比較深入，其學(xué)術(shù)研究在國際中占有重要地位.

從總的本地引用次數(shù)(TLCS)和總被引用頻次來看，Bartfai Tamas、Langel Ulo和Hokfelt Tomas三者一直是處于前3位，是甘丙肽受體研究領(lǐng)域具有較高影響力的學(xué)者.此外，盡管來自卡羅林斯卡學(xué)院的Fuxe Kjell、馬拉加大學(xué)的Zaida Díaz Cabiale以及煙臺大學(xué)的Yu Longchuan在國內(nèi)的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量較高，但國際影響力還有待提高.所以，國內(nèi)外的學(xué)者可以加強(qiáng)合作，以增強(qiáng)甘丙肽受體研究的學(xué)術(shù)水平和影響力.

2.5 發(fā)表文獻(xiàn)的期刊分析

在刊載甘丙肽受體的241種期刊中選取排名前10位的期刊如表4.該10種國際期刊共刊載195篇文獻(xiàn)，占所有文獻(xiàn)量的31.30%，且主要集中于美國，高達(dá)5種，其次是愛爾蘭的期刊 2種.

表4 載文量排名前10位的期刊分析(1999 — 2018年)

蘇格蘭的《Neuropeptides》期刊發(fā)表關(guān)于甘丙肽受體的文獻(xiàn)數(shù)量最多，高達(dá)57篇，是并列排名第2的《Journal of Neurochemistry》和《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》期刊的2.85倍，且其TLCS(503次)和TGCS(1 409次)均是遙遙領(lǐng)先于其他期刊.其中影響因子最高的期刊是美國的《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》，影響因子為10.359(其TLCS排名為3)，排名第2的也是美國的《Journal of Neurochemistry》，影響因子為4.319(其TLCS排名為6)，其余的期刊影響因子并不是很高，均在2～3之間，是研究相關(guān)方向投稿的理想期刊.

2.6 研究方向和熱點(diǎn)分析

甘丙肽受體的研究方向統(tǒng)計(jì)如表5所示.

表5 發(fā)文數(shù)排名前10位的甘丙肽受體研究方向統(tǒng)計(jì)(1999 — 2018年)

在近20年的研究中，檢索得到的關(guān)于甘丙肽受體的研究共計(jì)23個研究方向，表5顯示了發(fā)文數(shù)排名前10位的甘丙肽受體研究方向統(tǒng)計(jì).其研究熱點(diǎn)主要集中于神經(jīng)科學(xué)神經(jīng)病學(xué)(307篇，占比48.96%)、分泌學(xué)與新陳代謝研究(136篇，占比21.69%)、生物化學(xué)分子生物學(xué)(124篇，占比19.78%)、藥理學(xué)與藥劑學(xué)(89篇，占比14.20%)、生理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、胃腸病學(xué)肝臟病學(xué)、生物物理學(xué)、化學(xué)、腫瘤學(xué)、精神病學(xué)等.

圖2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜(1999—2018年)

圖3 研究前沿時間線圖譜(1999—2018年)

圖2、3是將近20年的627篇文獻(xiàn)導(dǎo)入Citespace中進(jìn)行可視化分析，時間段(time slicing) 選擇1999年—2018年，時間分區(qū)(JHJYears Per Slice)為1年，節(jié)點(diǎn)類型(Node Types)選擇 “Keyword”，Top N為50，Top N%為10.0%，閾值Thresholds(c表示節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)頻次，cc表示共出現(xiàn)頻次，ccv表示貢獻(xiàn)率)設(shè)定為2,2,20；4,3,20；4,3,20.關(guān)鍵路徑法(Pruning)選擇Pathfinder和Pruning sliced networks，視圖(Visualization)選擇Cluster View-Static和Show Merged Network.得到圖2中甘丙肽受體在不同時期的關(guān)鍵詞突現(xiàn)詞，以及圖3中甘丙肽受體研究領(lǐng)域研究前沿分析圖.其中，圖2的條帶表示突現(xiàn)條，每個小格表示一個年份，而紅色小格則表明該關(guān)鍵詞在該段時間突然增加或減少的年份.突現(xiàn)強(qiáng)度(strength)是對突現(xiàn)的關(guān)鍵詞的一種量化表述方式.可以看到近20年里，molecular cloning(分子克隆)自甘丙肽受體通過克隆方法獲得后引起了各方的高度關(guān)注，且其相關(guān)的藥理活性以及其在背縫神經(jīng)核方面的機(jī)制得到了深入的探索與研究.圖3中每一個聚類表示該研究領(lǐng)域的一個研究熱點(diǎn)，可以看到通過該視圖探測得到的甘丙肽受體領(lǐng)域研究前沿主要有#0 addiction(成癮)、#1 gnrh(促性腺激素釋放素)、#2 dentate gyrus(齒狀回)、#3 hindpaw withdrawal latency(后足退縮潛伏期)、#4 pain(疼痛)、#5 ventral tegmental area(腹側(cè)被蓋區(qū))、#6 proliferation(增殖)、#7 corticosterone secretion(皮質(zhì)酮分泌)、#8 pancreatic exocrine secretion(胰腺外分泌).其中，聚類便簽的序號越小表明該類文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)量和被引用頻次越高.由上分析可以總結(jié)，近20年甘丙肽受體研究主要表現(xiàn)在該3種代謝型受體在體內(nèi)的分布于表達(dá)，并根據(jù)其所分布的位置對其作用機(jī)制和潛在相關(guān)的疾病如驚厥、抑郁、藥物濫用、二型糖尿病、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等方面進(jìn)行深入研究.此外，也有較多學(xué)者對甘丙肽類似物、同家族肽如Kisspeptin、神經(jīng)肽Y、Spexin、5-羥色胺等進(jìn)行相關(guān)功能的研究比較，研究手段包括受體激動劑、拮抗劑的應(yīng)用，受體配體的協(xié)同作用，以及受體敲除的動物模型的運(yùn)用等.但是綜合來看，近20年的相關(guān)文獻(xiàn)中對受體3的研究較少，且該3種受體在免疫和炎癥方面的研究較少.

2.7 文獻(xiàn)被引用頻次的可視化分析

將以主題詞為甘丙肽受體的627篇相關(guān)文獻(xiàn)導(dǎo)入Histcite中，使用Make Graph功能，以LCS count為限制條件，選擇節(jié)點(diǎn)為30，得到甘丙肽受體文獻(xiàn)的被引用頻次的可視化分析結(jié)果如表6和圖4、圖5.此外，h-index為60，每項(xiàng)平均引用次數(shù)為28.38；被引頻次總計(jì)17 796，去除自引12 744篇；施引文獻(xiàn)8 062篇，去除自引7 563篇.

圖4 甘丙肽受體每年的引文數(shù)量圖(1999—2018年)

使用LCS為條件進(jìn)行排序是由于能從其中簡便快速地找到最新的并與自己的研究方向最相近的文獻(xiàn).而若CR值越高，則說明該篇文獻(xiàn)是綜述性文章的可能性就越大[11](如文獻(xiàn)1[8]，編號為#43).從表6可以看到文獻(xiàn)1(編號為#43)在當(dāng)前的WOS數(shù)據(jù)庫中被引用次數(shù)最多，為207次，其GCS也是眾多文獻(xiàn)中最高的，達(dá)397次，說明這篇文獻(xiàn)在國際中具有一定的影響力指導(dǎo)性作用，具有較大的參考價(jià)值.且這前20篇文獻(xiàn)的語種均是英文.圖4顯示近20年來的引文數(shù)量不斷增加，表明甘丙肽受體的研究不斷地受到國際上各位學(xué)者的關(guān)注.如圖5所示，縱向是年份(1999—2018年)，箭頭所指向的節(jié)點(diǎn)是指被引用的文獻(xiàn)，圓圈內(nèi)的數(shù)字則表明該節(jié)點(diǎn)所對應(yīng)的被引文獻(xiàn)的編號(與表6的編號一致)，圓圈直徑越大，表明該文獻(xiàn)被引用的次數(shù)越多，說明是該研究領(lǐng)域比較重要的論文.圖5再次說明文獻(xiàn)1(編號為#43)和文獻(xiàn)2[12](編號為#36)在國際甘丙肽受體研究中占有重要地位，在該領(lǐng)域的不同時間階段起著指導(dǎo)性作用.編號為#43的文獻(xiàn)是一篇總結(jié)了關(guān)于甘丙肽受體3個亞型在體內(nèi)的分布情況以及記憶障礙、疼痛、攝食等疾病的藥理學(xué)作用的綜述性文章，編號為#36的文獻(xiàn)是一篇關(guān)于甘丙肽通過受體2(GalR2)參與抑制癲癇發(fā)作和保護(hù)海馬神經(jīng)元免受興奮性中毒損傷的應(yīng)用研究.在這些LCS > 30的高引用文獻(xiàn)中，主要集中在1999—2005年，是甘丙肽受體研究的高峰期.

圖5 甘丙肽受體研究文獻(xiàn)被引用頻次的可視化分析(1999—2018年)

表6 甘丙肽受體研究文獻(xiàn)排名前10位的被引頻次表(1999—2018年)

綜上這些高引文獻(xiàn)的主要研究內(nèi)容，可以看出，近20年的甘丙肽受體的研究主要是關(guān)注3種受體在大鼠[12-13]、小鼠[14]等體內(nèi)的分布狀況和基因表達(dá)量以快速在人體體內(nèi)的分布情況進(jìn)行定位[15]，并研究這3種受體在機(jī)體內(nèi)的作用機(jī)制[16]和疾病的治療，且主要側(cè)重于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如神經(jīng)性疼痛、癲癇和焦慮等，且研究的部位主要在脊髓和海馬體[17-21].基于這些研究結(jié)果，有眾多學(xué)者開始側(cè)重于研究這些受體的配體(高親和力的配體如M15、M32、M35、M40 和 C7，非肽型配體如Sch202596)、激動劑(如AR - M961)和拮抗劑(如M35)[17-19,25-24]的探索研究，信號傳導(dǎo)途徑的研究(如細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、磷脂肌醇信號途徑(PKC)以及蛋白激酶 B信號途徑)[25-26]以及甘丙肽受體1和受體2的基因敲除小鼠的作用機(jī)制研究(如成年背根感覺神經(jīng)元通過激活GalR2受體以PKC依賴的方式介導(dǎo)延長神經(jīng)元突[16], 在相對高應(yīng)激條件下甘丙肽通過GalR1發(fā)揮抗焦慮作用[21]，在甘丙肽敲除和缺乏GalR2基因轉(zhuǎn)錄的小鼠中缺乏GalR2激活，是造成背根神經(jīng)節(jié)發(fā)育缺陷和成年后神經(jīng)突生長減少的原因[25]等其他研究內(nèi)容[27])，以便更加深入地了解甘丙肽受體在機(jī)體內(nèi)的生理學(xué)、信號傳導(dǎo)和藥理學(xué)特性[26,28-29]，為甘丙肽受體在治療人類疾病的開發(fā)和使用做出貢獻(xiàn).

3 結(jié)語

本文基于Web of Science核心數(shù)據(jù)庫對于甘丙肽受體研究領(lǐng)域近20年的態(tài)勢分析，從每年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量、國家/地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、作者、期刊、研究方向和熱點(diǎn)進(jìn)行了計(jì)量學(xué)分析，并對文獻(xiàn)被引用頻次進(jìn)行了可視化分析.

在國家/地區(qū)分布方面，美國、瑞典、中國的論文產(chǎn)量最高，但是中國與排在前2位的美國和瑞典相比，所占比例較小；在總的本地引用次數(shù)(TLCS)和總被引用頻次方面，美國和瑞典一直處于領(lǐng)先地位.

在研究機(jī)構(gòu)方面，優(yōu)秀的甘丙肽受體研究機(jī)構(gòu)集中在美國、瑞典等國家，排在前3位的有瑞典的卡羅林斯卡學(xué)院和斯德哥爾摩大學(xué)以及美國的斯克里普斯研究學(xué)院.

在論文作者方面，來自斯德哥爾摩大學(xué)的Bartfai Tamas和Langel Ulo，以及來自卡羅林斯卡學(xué)院的Hokfelt Tomas無論在發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量上，還是在總的本地引用次數(shù)(TLCS)和總被引用頻次上均遙遙領(lǐng)先于其他學(xué)者，而且這3位學(xué)者均是來自瑞典的高校.

在論文發(fā)布的期刊方面，近期的主流期刊主要集中在美國、英國和荷蘭，如《Neuropeptides》、《Journal of Neurochemistry》和《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》等均是甘丙肽受體相關(guān)領(lǐng)域的理想投稿期刊.

在研究熱點(diǎn)方面，其研究熱點(diǎn)主要集中于神經(jīng)科學(xué)神經(jīng)病學(xué)、分泌學(xué)與新陳代謝研究、生物化學(xué)分子生物學(xué)、藥理學(xué)與藥劑學(xué)等學(xué)科.近20年的甘丙肽受體的研究主要是關(guān)注3種受體在機(jī)體內(nèi)的分布狀況以及其作用機(jī)制和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如神經(jīng)性疼痛、癲癇和焦慮等的治療，并探索這些受體的配體、激動劑和拮抗劑的結(jié)構(gòu)和作用，信號傳導(dǎo)途徑的研究以及甘丙肽受體1和受體2的基因敲除小鼠的作用機(jī)制研究(但是關(guān)于甘丙肽受體3的基因敲除小鼠的作用機(jī)制研究較少，目前還未受到多方關(guān)注)，以便更加深入地了解甘丙肽受體在機(jī)體內(nèi)的生理學(xué)、信號傳導(dǎo)和藥理學(xué)特性，為甘丙肽受體在治療人類疾病的開發(fā)和使用做出貢獻(xiàn).

總體上，以“Galanin receptor” or “Galanin receptors” 為主題進(jìn)行檢索，近20年的文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量呈平穩(wěn)增長趨勢.通過對國家/地區(qū)、研究機(jī)構(gòu)、作者、資助機(jī)構(gòu)分析可知，在國際上，甘丙肽受體研究主要集中在歐洲和北美洲地區(qū)的大學(xué)和研究機(jī)構(gòu).但是，此次分析中存在的不足之處如下：Web of Science數(shù)據(jù)庫收錄了國際上8 000多種高質(zhì)量的期刊，但其中的期刊多收錄英語為母語的地區(qū)的文獻(xiàn)，而中國的許多學(xué)術(shù)期刊未被收錄進(jìn)去，因此若以后還需要對甘丙肽受體進(jìn)行深層次的研究，則需要補(bǔ)充中文數(shù)據(jù)庫中的文獻(xiàn)分析，以得到完整的甘丙肽受體領(lǐng)域的研究態(tài)勢分析.