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進入4月以來，新冠病毒所引發(fā)的疫情在印度大規(guī)模蔓延。世界衛(wèi)生組織（WHO）在分析印度疫情時指出兩個重要原因，一是沒有執(zhí)行有效的隔離措施，二是新冠病毒發(fā)生變異。

雙重變異病毒危險有多大

所有微生物在適應環(huán)境的過程中都會發(fā)生變化，導致人們生病的病原體，如病毒和細菌的變異更是頻繁而迅速。新冠病毒就是一種變異較快的病毒。現(xiàn)在究竟有多少種新冠病毒變異體，沒有也不可能有確切的數(shù)字，研究人員估計有數(shù)千種。

研究人員認為，新冠病毒的雙重變異是導致現(xiàn)在印度疫情惡化和大規(guī)模蔓延的重要原因之一。在新冠病毒的棘突蛋白（S蛋白）上，在印度發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒變體B.1.617呈現(xiàn)出兩種基因突變：E484Q和L452R。E484Q與E484K相似，后者此前已在英國、南非和巴西的病毒變體中出現(xiàn)；L452R則在美國加利福尼亞變體中出現(xiàn)。

這兩種突變首次同時出現(xiàn)在印度，被稱為印度雙重變異病毒。雙重變異病毒是否比其他變異病毒有雙倍的傳染性或危險性，需要未來更多的研究以及該種病毒致病的臨床癥狀、死亡率等數(shù)據(jù)來證明，但是現(xiàn)在初步的認知是，這種雙重變異病毒株可能有更強的免疫逃逸能力，因此可能更容易傳染人。而且，即使是接種過疫苗者，或已康復的染疫者，也可能再度被快速感染。

不過，基因組數(shù)據(jù)提供的流行趨勢表明，B.1.617的傳播性和英國的B.1.1.7突變株相當，但高于南非的B.1.351突變株。B.1.1.7是2020年12月至2021年1月在英國首先發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變異毒株，其棘突蛋白（S蛋白）與人類細胞上ACE2受體的親和力提高了1000倍。WHO通報，B.1.1.7毒株更易在人際之間傳播，傳染性增加40%～70%，傳播指數(shù)達到1.5～1.7，比原來的新冠病毒1.1的傳播指數(shù)高了0.4～0.6。傳播指數(shù)的提高意味著病毒感染的人數(shù)將增多。而且，B.1.1.7突變株感染者具有顯著增高的病毒載量，病毒載量增高也與死亡率增高有關。但是，B.1.1.7毒株的毒性并未增強。

病毒變異分三類，哪些最應關注

根據(jù)新冠病毒變異對疫情發(fā)展影響的輕重，可以把變異病毒分為三類：關心變體（VOI）、關注變體（VOC）和嚴重后果變體（VOHC）。

關心變體指的是，病毒對疫情的影響只是具有可能性，包括：帶有的特定遺傳標記的變體與受體結合可能發(fā)生變化，既往感染或免疫接種所產(chǎn)生的抗體中和作用可能降低，治療方法效力也可能降低，病毒與疾病的潛在影響、傳播性或疾病嚴重程度增加或許有關。表現(xiàn)為幾種特點，一是特定遺傳標記可能影響傳播、診斷、治療方法或免疫逃逸，二是有證據(jù)表明這是病例或獨特暴發(fā)人群增加的原因，三是在本國和其他國家流行或擴張有限。

關注變體指的是，病毒有初步變化，而且有證據(jù)表明病毒變體傳播性增加，病癥更嚴重，如住院或死亡人數(shù)增加，先前感染或疫苗接種過程中產(chǎn)生的抗體中和作用顯著降低，治療及疫苗的有效性降低或診斷性檢測失效。

嚴重后果變體指的是，有證據(jù)清楚表明這類病毒會導致現(xiàn)有對疾病的預防措施或醫(yī)療應對策略嚴重失效或效果降低，表現(xiàn)為診斷失效，疫苗有效性嚴重降低，出現(xiàn)接種疫苗后也大量染病的病例，或疫苗對重病程度的保護非常低，多種應急使用授權（EUA）或批準療法的效果嚴重降低，有更多嚴重臨床癥狀出現(xiàn)而且住院治療增加。

對于新冠病毒關心變體，目前只需留意即可，而嚴重后果變體目前尚未出現(xiàn)，因此現(xiàn)在需要重點監(jiān)控的是關注變體。之前，WHO只將2020年12月在英國發(fā)現(xiàn)的B.1.1.7變異株、2020年12月在南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351變異株和2021年1月在巴西發(fā)現(xiàn)的P.1變異株劃歸為關注變體。5月10日，WHO宣布，將印度的雙重變異株B.1.617劃歸為關注變體，因為一些初步數(shù)據(jù)顯示它更易傳播。目前，全球關注的需要重點監(jiān)控的新冠病毒變體有4個。

迄今，經(jīng)過批準上市的疫苗接種后產(chǎn)生的抗體都會識別這些變種，因此疫苗對所有新冠變異病毒中的關注病毒都有效果。英國的一項研究表明，接種疫苗能減少2/3感染風險，即便在接種疫苗后仍然染疫者，其病程嚴重的概率也能降低2/3，而且感染者的傳染性也較低。不過，美國埃默里大學研究人員最新發(fā)現(xiàn)，莫德拉的mRNA-1273疫苗和輝瑞/生物科技的BNT162b2疫苗（也是mRNA疫苗）對B.1.1.7變異株的中和效力有較大下降，不過所有疫苗接種者血清中的抗體仍然對B.1.617有顯著中和活性，說明目前的疫苗對B.1.617變體仍然有效。

病毒變異的機理

病毒變異是適應環(huán)境和生存的需要。這不僅是一個概括性總結，而且其中一些理論和假說已經(jīng)得到基礎科學研究和臨床醫(yī)學的證明。

首先，病毒與人或其他生物體是一種相生相克的關系，但主要是相克。為了應對人體和其他生物體（統(tǒng)稱為寄主）內免疫系統(tǒng)的圍追堵殺，以便在寄主體內長期生存，病毒必然會以變異的方式來躲避寄主免疫系統(tǒng)的識別和追殺。這方面最典型的病毒是艾滋病病毒（HIV），由于其變異極為迅速和多樣，迄今人類尚未研發(fā)出針對艾滋病的疫苗。

其次，同樣是出于生存的目的，各種微生物為了爭奪寄主體內的生存空間，也要相互爭斗甚至廝殺，因此逼迫病毒變異得更強大，一方面是可以戰(zhàn)勝寄主體內其他的微生物并占領更多地盤，一方面也是為了應對寄主強大的免疫系統(tǒng)的攻擊。

還有一種情況是，寄主本身是一種微生物交流信息和基因成分的平臺。甲型流感病毒之所以既能感染禽類、豬，也能感染人，是因為一些病毒可以在不同的禽類以及豬、人體上進行基因交換，從而既能感染動物，又能感染人。而且，流感病毒的血凝素（H）有16個亞型，神經(jīng)氨酸酶（N）有9個亞型，這些抗原能相互交換，形成幾十種甚至上百種組合，成為新型的流感病毒，既增強毒性和感染力，也能感染人和不同的動物。

病毒變異的另一種情況是由病毒的結構決定的。一般而言，DNA病毒不太容易變異，因為DNA是雙鏈結構，即使復制過程中某一條鏈出現(xiàn)錯誤，還可以通過另一條鏈糾正異常，因而突變率相對較低，這類病毒有皰疹病毒、乙肝病毒等。相對而言，RNA病毒容易產(chǎn)生變異，因為它們是單鏈病毒，在復制過程中如果出錯，沒有另一條鏈來糾錯，因此變異率相對較高，這類病毒包括新冠病毒、冠狀病毒、流感病毒、丙肝病毒等。

病毒變異在很多情況下會導致其致病力、傳染力和毒性增強，因此會影響疫情的發(fā)展，就像現(xiàn)在的新冠病毒變異一樣，會導致診斷、治療的因難，可能降低疫苗、藥物的效力。但是，病毒變異也會遵循一個基本原則，即不能變得毒性太強。如果太強，會迅速殺死寄主，它們也會跟著滅亡。所以，當今變異較多的病毒成為高毒性的較少，而變異性不強的則有很高的毒性，如埃博拉病毒，致死性很強。

新冠病毒與流感病毒的比較

新冠病毒屬于低毒性病毒，盡管其變異性強，但迄今發(fā)現(xiàn)的毒性并不強，這也可能是其生存策略所決定的，它們與流感病毒差不多，因而可以以流感病毒為例加以說明。

1918年大流感是1918年1月至1920年12月暴發(fā)的異常致命的流感大流行，當時世界人口約1/4（5億人）感染，造成2000萬～5000萬人死亡，是人類歷史上致死人數(shù)最多的流行病之一，僅次于黑死病。

一般流感暴發(fā)通常導致老人、幼兒或是免疫功能低下的患者死亡，但1918年大流感死亡最多的人群是青壯年。后來的研究表明，首先是流感病毒的變異導致了1918年大流感的高感染率。一種假說認為，通過對1918年大流感病毒的基因序列分析，發(fā)現(xiàn)其與2005年在亞洲發(fā)生的H5N1病毒相似。另一種假說則認為，當時的病毒來自于一種人類H1病毒和一種禽類病毒的重配。

造成1918年大流感的病毒，盡管有病毒基因重組和變異，但是其毒性并不強，只是感染性增強了，感染率高達50%。流感病毒感染后的一種特殊情況是產(chǎn)生了細胞因子風暴，導致自體免疫系統(tǒng)過度反應，因此免疫力強的青壯年反而容易引起強烈的免疫反應而死亡。

新冠病毒與流感病毒有較大的相似性，屬于低毒性病毒，新冠病毒導致的死亡率約2.1%，流感的死亡率更低，約0.1%。但是，冠狀病毒也有少數(shù)是高毒性。如2003年導致嚴重急性呼吸道綜合征（SARS）的冠狀病毒被視為高毒性，導致的病死率為7%～15%，也被視為快速殺死宿主的高毒性病毒會很快失去傳染鏈的一個例子。

但是，未來新冠病毒如何變化，難以預料，只能加以嚴密監(jiān)控。即便是變異后的低毒性新冠病毒，也有可能引發(fā)細胞因子風暴而導致較多的死亡。不過，由于認識到這種情況，現(xiàn)在新冠病毒導致的死亡率已經(jīng)大幅下降。

新冠肺炎的主要死亡病因依次是呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭、出血和腎功能衰竭。細胞因子風暴與新冠肺炎的嚴重程度和死亡率相關。

細胞因子風暴有救嗎

細胞因子是一組低分子量細胞外信號蛋白，由各種免疫細胞，包括巨噬細胞、淋巴細胞、肥大細胞以及其他類型細胞，如內皮細胞等分泌產(chǎn)生。人體內有多種細胞因子，包括白介素、干擾素、淋巴因子、趨化因子和腫瘤壞死因子等。

在新冠病毒感染肺部和其他部位時，多種細胞因子會刺激人體的免疫系統(tǒng)來消滅病原體，如大量的抗體和殺傷T細胞來攻擊病毒，同時清除受損細胞，修復損傷的組織，這種情況也產(chǎn)生了嚴重炎癥并可能失控，然后導致感染性休克、多器官損傷，甚至最終導致器官衰竭并死亡。很多新冠肺炎病人就是死于細胞因子風暴導致的呼吸衰竭、感染性休克、心力衰竭。

現(xiàn)在，尚無針對新冠肺炎的特效藥，但首先可以選擇抗病毒藥物，如法匹那韋、利巴韋林等廣譜抗病毒藥，還有抗流感病毒藥物，如硝唑尼特等。

對于細胞因子風暴也無特異性治療手段。直接降低細胞因子風暴最常用、最有效的藥物仍是糖皮質激素，它也是最常用的免疫調節(jié)藥，但是，WHO針對新冠肺炎的臨床管理指南（2020年1月28日發(fā)布）建議不要使用皮質類固醇，除非另有說明。不過，現(xiàn)在也有一些針對細胞因子風暴中某種特異細胞因子的靶向治療，如特異細胞因子的單克隆抗體或核酸適配體、特異的重組蛋白等，或者使用抗白介素-6受體單克隆抗體托珠單抗，用于消除細胞因子風暴。

不過，印度最近疫情的發(fā)展也表明，新冠病毒也有不同于流感病毒之處，毒性顯然比流感病毒要強。

印度新冠病毒雙突變株B.1.617是2020年10月發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)已在40多個國家檢出。印度國家生物學基因組學研究所研究員辛納斯瓦米稱，現(xiàn)在印度又出現(xiàn)了三重突變株的變異新冠病毒，病毒除了有E484Q和L452R基因突變外，還有E484K基因突變，后者最早在南非和巴西的變異毒株中被檢測出來。這種三重突變的毒株現(xiàn)在被命名為B.1.618（簡稱印度株），其傳播力比其他變種毒株更強。

盡管認為印度的三重突變株病毒毒力更強，但目前尚無確切證據(jù)表明三重突變株病毒更加致命或更易傳播。而且研究人員也陸續(xù)在其他病毒樣本中檢測出了四重和五重基因突變，目前來看，這些突變尚未影響到現(xiàn)有疫苗的效果。不過，現(xiàn)在疫苗研究也已瞄準新冠病毒突變株。