編譯 劉迪一

微生物學家在尋找基于腸道微生物的新療法，以對抗包括COVID-19在內(nèi)的各種病毒感染。

觀察人類的糞便樣本，你會發(fā)現(xiàn)多樣性極為豐富的腸道微生物組當中有一種巨大細菌，比大腸桿菌長近50倍。每個人體內(nèi)的微生物組成都是獨特的?？茖W家正學習理解它們影響我們健康的多種方式

病毒的寄生生活方式令它們在威脅人類健康方面具備天然優(yōu)勢。像抗病毒藥物和疫苗這樣的傳統(tǒng)防線存在其特定問題，例如：開發(fā)難度大，可能產(chǎn)生不良副作用，以及病毒突變會導致效力降低甚至喪失等。眼下，一些科學家正試圖跳出窠臼，開辟另一片有其他生命并肩作戰(zhàn)的天地——那些與人類共同生活的數(shù)萬億微生物（統(tǒng)稱為人類微生物組）以我們的身體為安身立命之所；反過來，在研究者充滿期待的測試中，它們有望證明自己可以被人體免疫系統(tǒng)收編，進而幫助對抗入侵病毒。

在過去幾十年間，科學家對腸道微生物組（尤其是細菌成分）的理解加深。眾所周知，腸道細菌有助于消化并產(chǎn)生某些營養(yǎng)。它們似乎還會使用化學信號與身體其他部位（如大腦）進行細胞通信，例如，腸道細菌產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)（如血清素）可能會調(diào)節(jié)情緒或精神狀態(tài)。腸道微生物還可以影響免疫系統(tǒng)，這引起了傳染病研究人員的注意。

美國印第安納大學醫(yī)學院微生物學和免疫學系主任馬克·卡普蘭（Mark Kaplan）表示：“想一想，微生物能阻止病毒進入細胞或與細胞通信，能阻止細胞淪為病毒的理想居所。如果可以借助細菌調(diào)控病毒和人體細胞之間的溝通渠道，我們有望打造出幫助身體更有效對抗病毒的武器庫?！?/p>

COVID-19使人們把更多注意力投向人體微生物組與其抵抗病毒感染的能力之間的潛在聯(lián)系。對于許多感染者來說，新冠肺炎幾乎沒帶來任何癥狀，但也有部分人因SARS-CoV-2的侵襲而有生命之危。導致不同人群對新冠病毒感染產(chǎn)生截然不同反應(yīng)的原因仍是個謎，但已有新研究表明，COVID-19患者的微生物組狀況或許在其中扮演了重要角色。

老年人群以及患有肥胖癥、糖尿病和癌癥等疾病的群體在感染COVID-19后往往出現(xiàn)更為嚴重的癥狀，而他們先前存在的各種健康問題實際上也與其微生物組的差異相關(guān)。已有研究初步證明新冠肺炎住院患者群體中存在微生物組異常的情況。如果腸道微生物與新冠肺炎的嚴重程度之間有著強關(guān)聯(lián)，那么人們就可以通過改變微生物組來應(yīng)對SARS-CoV-2或其他病毒。

大腸桿菌在底物上聚集著。有些大腸桿菌可引發(fā)食物中毒，但大多數(shù)菌株不僅無害，反倒還有益健康。大腸桿菌居住在人體腸道內(nèi)，可制造維生素K和B12，以及驅(qū)除導致疾病的細菌

腸道微生物組是如何幫助免疫系統(tǒng)的？

腸道內(nèi)生活著數(shù)百種細菌，其總數(shù)達40萬億，略多于人體細胞數(shù)量。這個龐大的團體可以通過3種主要機制來幫助機體抵御病毒：建立一堵能阻擋入侵者的墻，部署先進的“武器”，以及為免疫系統(tǒng)提供支持。

若想理解第一道防線，不妨將你的腸子看作一條管子。在這根管道里，食物被分解，得到被人體吸收的營養(yǎng)素，也留下了包含有害生化物質(zhì)的廢料，以及原本藏匿于食物里的病原體。為了把廢物和致病微生物趕出去，腸內(nèi)壁的細胞會分泌一層保護性黏液，而腸道細菌似乎可以影響這一重要黏液屏障——可能會阻止腸道內(nèi)的病毒到達人體其他部位——的制造過程。

然而，當此黏液層受損時，腸道可能會發(fā)生滲漏，廢物和或許有害的病原體能進入其他器官系統(tǒng)，進而導致有害的炎癥或感染。韓國高麗大學的微生物學家希南姆·金（Heenam Stanley Kim）解釋道：“病毒很可能通過腸道的 ‘漏洞’ 進入其他器官?！?/p>

腸道滲漏也可能對自身免疫性疾病的發(fā)展推波助瀾。因此，一些科學家提出，腸道微生物組中的擾動或許與所謂的“細胞因子風暴”。（細胞因子風暴是一種過度的免疫反應(yīng)，被認為是COVID-19重癥的潛在驅(qū)動因素。）

除了肺部和腸道，醫(yī)護人員在COVID-19患者的肝臟、腎臟、心臟和大腦中都檢測到了SARS-CoV-2病毒。

越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物可能通過化學通信影響肺部健康。例如，研究人員發(fā)現(xiàn)獼猴在感染新冠病毒10天后，腸道微生物組發(fā)生了改變，其中一部分改變會在感染26天后仍持續(xù)存在。值得注意的是，被感染獼猴體內(nèi)能產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的菌種數(shù)量下降，而短鏈脂肪酸又是可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的重要分子——針對小鼠的研究表明，腸道微生物產(chǎn)生的SCFA通過血流傳至身體其他部位（包括肺部），可保護動物免受呼吸道病毒的侵害。

微生物組還能通過產(chǎn)生干擾病毒生命周期的化學物質(zhì)來抵御病毒。某些菌種會分泌細菌素用于對抗其他競爭性菌株，而針對實驗室培養(yǎng)的細胞的研究表明，這些細菌素同樣有潛力抑制某些病毒的活性，例如，鏈霉菌制造的一種稱為耐久霉素（duramycin）的細菌素能阻擊試圖進入宿主細胞的西尼羅病毒、登革熱病毒和埃博拉病毒，還有一些細菌素則可阻止單純皰疹病毒增殖。

微生物組幫助抵抗病毒的第三種方式是通過免疫系統(tǒng)的支持來實現(xiàn)的。一項試驗顯示，服用了羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus，常見于發(fā)酵食品，具有調(diào)節(jié)腸道和增強免疫力的功效），同時又接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗的受試者體內(nèi)產(chǎn)生脊髓灰質(zhì)炎病毒中和抗體的概率更高。

哈佛醫(yī)學院免疫學家丹尼斯·卡斯珀（Dennis Kasper）領(lǐng)導的另一項研究表明，擬桿菌屬可觸發(fā)腸道免疫細胞釋放干擾素。干擾素是增強人體對病毒的免疫反應(yīng)、幫助清除被感染細胞的關(guān)鍵因素。如果微生物組異常，人體的免疫防御能力就可能受損。

卡斯珀表示：“人體腸道內(nèi)有200多種微生物，擬桿菌屬約占其中的40%～50%。當人們的腸道菌群失衡，他們會更容易患上各種疾病?！?/p>

卡斯珀還補充道：“對于那些微生物組失衡的人來說，如果他們腸道內(nèi)的擬桿菌屬更少，那么他們面對病毒時的抵抗力就會更弱，更容易嚴重感染。”

如何妙用微生物組？

越來越多的證據(jù)表明微生物組在增強免疫系統(tǒng)抗病毒能力方面的作用，研究人員正在探索如何將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為療法和診斷方法。

由于某些腸道微生物與病毒感染的不良后果有關(guān)，因此部分研究人員建議將這些細菌用作“生物標志物”或診斷指標。例如，美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院的微生物學家安娜·馬爾多納多-孔特雷拉斯（Ana Maldonado-Contreras）近期發(fā)表一項初步研究指出，糞腸球菌（一種腸道細菌，與慢性炎癥有關(guān)）是重癥COVID-19的可靠預測指標，我們或許能通過檢測糞腸球菌來準確識別出那些更容易發(fā)生嚴重感染并需要更多護理和臨床干預的患者。

在治療方面，研究人員非常成功地將健康的微生物組移植到了攜帶不健康微生物組的患者體內(nèi)。該過程稱為糞便微生物群移植，目前僅被批準用于治療艱難梭菌感染（Clostridiumdifficileinfection，CDI）引起的細菌性結(jié)腸炎。糞便微生物群移植成功地治愈超過90%的CDI患者，這表明該技術(shù)還可用以治療其他疾病。

金認為：“如果腸道健康影響COVID-19的預后，我們應(yīng)該利用它來更好地控制和預防新冠。我認為我們至少應(yīng)該考慮給預后不良的患者做糞便移植。”

另一種用來改變微生物組的創(chuàng)新方法需要通過噬菌體實現(xiàn)。噬菌體能感染并殺死某些細菌，從理論上講，將噬菌體施用在患者身上，可清除其微生物組中那些影響免疫系統(tǒng)抵抗病毒感染能力的細菌種類。換句話說，用特定細菌的噬菌體靶向人體腸道內(nèi)的微生物，進而防御感染人體細胞的病毒。

一些研究人員不打算重塑微生物組，而是選擇了更精細的方法——如果可以確定某些腸道微生物產(chǎn)生的有益分子，那么就有可能將它們制備出來并包裝成藥丸。

例如，前文提到的擬桿菌屬細菌的細胞表面有糖脂分子，它能引起腸道免疫細胞釋放抗病毒干擾素?？ㄋ圭瓯硎荆骸拔覀凅@喜地發(fā)現(xiàn)，這種誘導I型干擾素分泌的糖脂是可以被人為合成的。既然如此，我們便有望單獨使用它治療某些患者?！笨ㄋ圭甑膱F隊測試了這個想法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可以通過將此細菌糖脂添加至飲用水中來保護小鼠免受病毒感染。

腸道微生物組與病毒相互作用的機制很復雜。大多數(shù)相關(guān)研究都聚焦在人體微生物組的細菌方向上，卻在很大程度上忽略了腸道內(nèi)的真菌、原生動物、噬菌體和病毒。

培養(yǎng)健康的腸道微生物組

由于我們對腸道微生物組的了解還處于起步階段，因此有人認為，要就其在抵抗病毒感染（如COVID-19）方面的作用得出明確結(jié)論目前還為時過早。

加州大學戴維斯分校微生物學家喬納森·艾森（Jonathan Eisen）呼吁開展更多相關(guān)研究?！澳壳斑€沒有證據(jù)表明微生物組與COVID-19感染風險和嚴重性之間的因果聯(lián)系?！卑硎?，到目前為止，研究者僅觀察到了COVID-19感染、炎癥標志物和微生物組之間的相關(guān)性，而更大的疑問在于：是哪些因素——飲食變化、免疫反應(yīng)還是其他因素——可能導致這些關(guān)聯(lián)？

另一方面，現(xiàn)階段我們很難就如何增加微生物組抵抗病毒感染提供精確指導。每個人的微生物組都各不相同，其構(gòu)成受遺傳、飲食和環(huán)境等多種因素共同影響。不過人們普遍相信，選擇富含益生纖維和益生菌的飲食，以及定期的體育鍛煉有助于提升微生物組狀態(tài)，預防腸漏問題。

金希望這些新研究能提升人們對微生物組健康的認知和重視，幫助他們從腸道菌群方面著手改善自身健康狀況，同時以此預防病毒感染，緩解慢性炎癥性疾病?！霸黾语嬍持械睦w維含量是改善腸道微生物組的有效方法，它或許有助于更好地應(yīng)對和預防新冠肺炎，以及其他慢性疾病?！?/p>

資料來源NationalGeographic