鄭子恢，李 瓊，李文英，張白歌，馬 琳，金鵬飛

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730)

干眼的主要特點(diǎn)是高滲透惡性循環(huán)和淚膜不穩(wěn)固所造成的眼部異物感、眼表炎癥和損傷，中重度干眼常伴有不能忍受的痛感，使患者的生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重者會導(dǎo)致抑郁狀態(tài)[1-3]。全球干眼發(fā)病率為17.3%～25.0%，女性高于男性[4-5]；在我國，干眼發(fā)病率為10%～30%[6]。緩解癥狀，保護(hù)視功能，盡可能去除病因是治療干眼的主要目的[7-8]。玻璃酸鈉具有潤滑眼表和促進(jìn)修復(fù)的功能，是目前治療干眼的首選方案[2]。但在近年來的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，炎癥是導(dǎo)致干眼的重要病因，單純使用玻璃酸鈉不能很好地控制炎癥，目前臨床常采用糖皮質(zhì)激素與玻璃酸鈉聯(lián)合治療中重度干眼；作為一種新型糖皮質(zhì)激素類藥物，氯替潑諾不僅減少了腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的副作用，還增強(qiáng)了抗炎作用[9-11]。目前已有多項(xiàng)針對氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼有效性和安全性的臨床研究，但尚無研究通過系統(tǒng)評價的方式對其進(jìn)行分析。本研究對氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2 研究對象：臨床診斷為中重度干眼患者，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會角膜病學(xué)組提出的中重度干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]；排除因細(xì)菌、病毒導(dǎo)致的眼表疾病者，心、肝、腎的機(jī)能嚴(yán)重異常者，6個月內(nèi)實(shí)施過眼部外科手術(shù)者以及合并瞼板腺功能障礙者；不限制其國籍、種族和性別。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼，對照組為單獨(dú)使用玻璃酸鈉滴眼；用法、用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)；無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；非中英文文獻(xiàn)；動物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，檢索時限均為從建庫至2021年2月，對納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Loteprednol”“Dry eye disease”“DED”“Dry Eye Syndrome”“DES”“AGC”“Sodium Hyaluronate”和“RCT”；中文檢索詞為 “氯替潑諾”“干眼”“干眼癥”“角膜干燥癥”“玻璃酸鈉”“透明質(zhì)酸鈉”和“隨機(jī)對照”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、資料提取并交叉核對；如遇分歧，與第三方充分探討后解決。需要提取的內(nèi)容有：(1)所納入RCT的基本信息；(2)所納入RCT的基線特征；(3)具體治療措施；(4)評價偏倚風(fēng)險的要素；(5)結(jié)局指標(biāo)[13]。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

由2位研究者按照Cochrane Handbook推薦的風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，并交叉核對；如遇分歧，與第三方討論后解決[13]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，計數(shù)資料采用比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均提供點(diǎn)估計值和95%置信區(qū)間(CI)[13]。通過χ2檢驗(yàn)和I2衡量各研究間的異質(zhì)性，如果同質(zhì)性良好(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析(Meta分析)，P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義；若存在異質(zhì)性(I2>50%，P<0.1)，需要分析異質(zhì)性的來源，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或描述性分析等方式處理，剔除臨床異質(zhì)性影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[13]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

初步檢索數(shù)據(jù)庫共檢索到47篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)過剔重、復(fù)篩等逐步篩選，最終納入8項(xiàng)RCT。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

最終納入8篇文獻(xiàn)[14-21]，共包括771例患者(1 416只眼)，其中研究組患者387例(710只眼)，對照組患者384例(706只眼)，年齡7～75歲，對照組患者單純使用玻璃酸鈉滴眼劑，研究組患者在對照組基礎(chǔ)上加用氯替潑諾滴眼劑，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of involved literature

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果顯示，所納入的8篇研究均提及隨機(jī)分組；是否采用分配隱藏及盲法，部分研究不清楚；在治療過程中，研究終點(diǎn)時，所有病例數(shù)與入組時保持一致。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價風(fēng)險偏倚圖Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation on involved literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：4項(xiàng)研究[14，17，20-21]報告了臨床治療總有效率，包括478例患者(761只眼)，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.14，I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者在臨床治療總有效率方面顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=3.14，95%CI=1.81～5.45，P<0.000 1)，見圖3。

圖3 兩組患者臨床治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of clinical total effective rates between two groups

2.4.2 干眼癥狀評分：4項(xiàng)研究[14-15，20-21]報告了干眼癥狀評分，包括402例患者(681只眼)，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.23，I2=30%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者在干眼癥狀評分方面顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-9.49，95%CI=-9.94～-9.04，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組患者干眼癥狀評分比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of scores of dry eye symptom between two groups

2.4.3 淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ)結(jié)果：3項(xiàng)研究[14-15，20]報告了淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ)結(jié)果，包括308例患者(493只眼)，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.54，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者在淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ)結(jié)果方面顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.20，95%CI=0.11～0.29，P<0.000 01)，見圖5。

圖5 兩組患者淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ)結(jié)果比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of results of Schirmer test(Schirmer Ⅰ) between two groups

2.4.4 BUT：(1)治療2周后BUT。5項(xiàng)研究[14-16，18-19]報告了治療2周后的BUT，包括441例患者(879只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=88%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[18]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.13，I2=47%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療2周后的BUT顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.92，95%CI=1.72～2.12，P<0.000 01)，見圖6。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[18]中的療程僅2周，且并未提及病程，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。(2)治療4周后BUT。3項(xiàng)研究[14-15，19]報告了治療4周后的BUT，包括251例患者(499只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=87%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[19]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.78，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療4周后的BUT顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=3.56，95%CI=3.22～3.91，P<0.000 01)，見圖7。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[19]中的患者均為青少年，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。(3)治療6周后BUT。3項(xiàng)研究[14-16]報告了治療6周后的BUT，包括280例患者(560只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=96%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[16]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療6周后的BUT顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=4.40，95%CI=3.97～4.83，P<0.000 01)，見圖8。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[16]中的患者均為青少年，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。(4)治療8周后BUT。5項(xiàng)研究[14-15，17，20-21]報告了治療8周后的BUT，包括482例患者(841只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=96%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[20]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.30，I2=18%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療8周后的BUT顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=5.14，95%CI=4.81～5.48，P<0.000 01)，見圖9。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[20]中患者的玻璃酸鈉用量明顯多于其他4項(xiàng)研究，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。

圖6 兩組患者治療2周后BUT比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of BUT at 2 weeks after treatment between two groups

圖7 兩組患者治療4周后BUT比較的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis on the comparison of BUT at 4 weeks after treatment between two groups

圖8 兩組患者治療6周后BUT比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of BUT at 6 weeks after treatment between two groups

圖9 兩組患者治療8周后BUT比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of BUT at 8 weeks after treatment between two groups

2.4.5 角膜熒光素染色評分：(1)治療2周后角膜熒光素染色評分。4項(xiàng)研究[14-16，18]報告了治療2周后的角膜熒光素染色評分，包括342例患者(684只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=97%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[16]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.17，I2=43%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療2周后的角膜熒光素染色評分顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.27，95%CI=-2.58～-1.97，P<0.000 01)，見圖10。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[16]中的患者均為青少年，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。(2)治療6周后角膜熒光素染色評分。3項(xiàng)研究[14-16]報告了治療6周后的角膜熒光素染色評分，包括280例患者(560只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=98%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[16]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療6周后的角膜熒光素染色評分顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.42，95%CI=-2.77～-2.06，P<0.000 01)，見圖11。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[16]中的患者均為青少年，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。(3)治療8周后角膜熒光素染色評分。4項(xiàng)研究[14-15，20-21]報告了治療8周后的角膜熒光素染色評分，包括402例患者(681只眼)，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=56%)，當(dāng)去除文獻(xiàn)[20]后，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者治療8周后的角膜熒光素染色評分顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.67，95%CI=-2.94～-2.40，P<0.000 01)，見圖12。經(jīng)對比，文獻(xiàn)[20]中的患者均為青少年，并且玻璃酸鈉使用劑量明顯多于其他研究，這可能是產(chǎn)生敏感性的原因所在。

圖10 兩組患者治療2周后角膜熒光素染色評分比較的Meta分析森林圖Fig 10 Meta-analysis of comparison of scores of corneal fluorescein staining at 2 weeks after treatment between two groups

圖11 兩組患者治療6周后角膜熒光素染色評分比較的Meta分析森林圖Fig 11 Meta-analysis of comparison of scores of corneal fluorescein staining at 6 weeks after treatment between two groups

圖12 兩組患者治療8周后角膜熒光素染色評分比較的Meta分析森林圖Fig 12 Meta-analysis of comparison of scores of corneal fluorescein staining at 8 weeks after treatment between two groups

2.4.6 非接觸性眼壓：3項(xiàng)研究[15-16，19]報告了非接觸性眼壓，包括262例患者(531只眼)，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的非接觸性眼壓雖然略微高于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.16，95%CI=-0.28～0.59，P=0.48>0.05)，見圖13。

圖13 兩組患者非接觸性眼壓比較的Meta分析森林圖Fig 13 Meta-analysis of comparison of non-contact IOP between two groups

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率：4項(xiàng)研究[14-15，20-21]報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括402例患者，各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率雖然低于對照組，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.76，95%CI=0.37～1.57，P=0.46>0.05)，見圖14。

圖14 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 14 Meta-analysis of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

3 討論

干眼作為一種多因素疾病，主要通過藥物和非藥物治療[22]。藥物治療主要包括濕潤眼表、促進(jìn)修復(fù)和抗炎、抗菌；非藥物治療主要包括物理治療和手術(shù)治療[23-24]。《中國干眼專家共識：定義和分類(2020年)》[2]中提出干眼治療方案的基本選擇原則是從簡單到復(fù)雜、從無創(chuàng)到有創(chuàng)，藥物治療是首選方法。近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炎癥是干眼的重要病理機(jī)制，干眼患者角膜、結(jié)膜及淚腺中白細(xì)胞介素(IL)1、IL-2、IL-6、細(xì)胞黏附分子、人類白細(xì)胞DR抗原及基質(zhì)金屬蛋白酶等與炎癥密切相關(guān)的因子水平增加，且與干眼嚴(yán)重程度成正相關(guān)[25-26]。玻璃酸鈉具有濕潤眼表、促進(jìn)修復(fù)的功效；糖皮質(zhì)激素具有很好的抗炎作用，但其嚴(yán)重的不良反應(yīng)如高眼壓、晶狀體渾濁等使患者難以耐受，一般患者難以持續(xù)治療2周[27-28]。氯替潑諾為一種新型糖皮質(zhì)激素類藥物，具有高脂溶性的特點(diǎn)，其角膜透過性更好，更容易水解為失去活性的有機(jī)酸，滴眼后可迅速代謝為無活性產(chǎn)物，明顯減少了不良反應(yīng)，相比其他糖皮質(zhì)激素類藥物，氯替潑諾的抗炎作用更為顯著[29]。

本研究針對氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼的有效性和安全性進(jìn)行回顧、評價和總結(jié)。本研究共納入了7項(xiàng)RCT，Meta分析結(jié)果顯示，有效性方面，研究組治療方案在改善中重度干眼患者的干眼癥狀評分、淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ)結(jié)果、BUT(治療2、4、6和8周)和角膜熒光素染色評分(治療2、6和8周)等方面的效果均明顯優(yōu)于對照組治療方案；安全性方面，研究組治療方案的不良反應(yīng)發(fā)生率雖略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，氯替潑諾聯(lián)合玻璃酸鈉治療中重度干眼起效更快，可以明顯改善癥狀，減輕眼部損傷，安全有效。但是，由于納入的研究數(shù)量和樣本量有限，部分研究并未描述具體的隨機(jī)方法和分配方案的隱藏情況，可能會影響Meta分析的可靠性。因此，有必要對上述結(jié)論做更多高質(zhì)量研究予以印證。