吳 迪 王光璞 李勝開 孫京華 蔣甘孺 尹忠誠(chéng)

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有肺癌的85%，通常被發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)入晚期且預(yù)后較差，其中非鱗NSCLC所占比例逐年增加[1]。隨著對(duì)NSCLC相關(guān)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可促使新生血管生成，其高表達(dá)可在一定程度上代表腫瘤血管的高發(fā)生，為腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲提供條件[2]。同時(shí)，VEGF作為一種特異性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，在腎臟的發(fā)育、生理功能的維持以及病理現(xiàn)象的出現(xiàn)均扮演著重要作用。目前，貝伐珠單抗作為重要的抗血管生成藥物，在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市多年，已廣泛應(yīng)用于治療晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC，并取得顯著療效[3～5]。但是由于貝伐珠單抗靶向VEGF/VEGFR系統(tǒng)，有破壞腎臟正常生理功能的可能，基于此，本研究回顧性分析貝伐珠單抗靶向治療非鱗NSCLC過程中對(duì)腎功能的影響。

資料與方法

1.一般資料:選取筆者醫(yī)院2017年1月～2019年12月收治的185例病理檢測(cè)確診為非鱗NSCLC的患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中男性127例，女性58例；患者年齡28～82歲，平均年齡為56.81±10.59歲；兩組患者病理活檢均為非鱗非小細(xì)胞肺腺癌(簡(jiǎn)稱肺腺癌)；其中Ⅰ期0例，Ⅱ期3例，Ⅲ期71例，Ⅳ期111例；127例有吸煙史，58例無吸煙史。兩組患者基線數(shù)據(jù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組基線數(shù)據(jù)比較

2.病例選擇:(1)入組標(biāo)準(zhǔn):①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理檢查確診并明確分型、分期，排除鱗癌及小細(xì)胞肺癌患者；②卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)>60分;③病例資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎功能異常者;②尿蛋白定性陽性者;③未接受正規(guī)療程治療者;④同時(shí)接受除貝伐珠單抗外靶向藥及免疫抑制劑治療者;⑤合并其他部位原發(fā)惡性腫瘤者;⑥3個(gè)月內(nèi)外傷史或外科手術(shù)史者；⑦僅接受臨終關(guān)懷者。

3.分組與方法：根據(jù)治療方案的不同，分為靶向治療組及常規(guī)化療組，兩組患者均接受AP(培美曲塞+順鉑)化療方案：培美曲塞二鈉500mg/m2與500ml 0.9%NaCl注射液混合，靜脈注射，注射時(shí)間控制在10min以上，于化療周期第1天使用；順鉑注射液75mg/m2與500ml 0.9%NaCl注射液混合，靜脈注射時(shí)間應(yīng)超過2h，且在培美曲塞結(jié)束給藥約30min后予輸注順鉑，于化療周期第1天使用，21天為1個(gè)化療周期。兩組治療期間均予以一定腎臟保護(hù)措施，包括避免合用其他腎毒性藥物、化療期間充分水化、利尿等措施，培美曲塞用藥前后應(yīng)用維生素及葉酸(首次培美曲塞給藥1周前開始口服葉酸，在整個(gè)治療過程及培美曲塞末次用藥后21天繼續(xù)口服葉酸，葉酸用量為400微克/天；在培美曲塞首次給藥前，接受1次維生素B12肌內(nèi)注射，此后每3個(gè)周期在應(yīng)用培美曲塞當(dāng)天注射維生素B121次，維生素B12用量為1000微克/天；在培美曲塞給藥前1天，給藥當(dāng)天及給藥后1天進(jìn)行地塞米松口服4毫克/次，2次/天)。靶向治療組在常規(guī)化療組基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療：貝伐珠單抗注射液7.5mg/kg與100ml 0.9%NaCl注射液混合，靜脈注射，首次使用時(shí)注射時(shí)間控制在90min以上，此后控制在30～60min，于每個(gè)化療周第0天使用，收集接受治療兩個(gè)療程前后兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)、腫瘤進(jìn)展相關(guān)評(píng)價(jià)以及相關(guān)治療不良反應(yīng)。

4.腎功能指標(biāo):收集靶向治療組以及常規(guī)化療組兩組接受兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、胱抑素C(cystatin C,CysC)、估計(jì)腎小球?yàn)V過濾(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、尿蛋白定性及定量情況。

5.腫瘤療效評(píng)定指標(biāo):參照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]擬定，包括疾病進(jìn)展、疾病穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解4個(gè)等級(jí)，其中治療有效率(%)=(部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(%)=(疾病穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%。

6.觀察指標(biāo):①腎功能指標(biāo)：對(duì)比組內(nèi)及組間治療前后血清Scr、BUN、CysC、eGFR水平；②尿蛋白定性及定量水平;③腫瘤療效：比較兩組治療有效率與疾病控制率；④不良反應(yīng)：比較兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。

結(jié) 果

1.腫瘤治療情況:靶向組治療有效率為19.10%(17/189)，常規(guī)化療組治療有效率為10.42%(8/96)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；靶向治療組疾病控制率為92.13%(82/89)，常規(guī)化療組疾病控制率為77.08%(74/96)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 治療后兩組治療有效率與疾病控制率比較[n(%)]

2.腎功能指標(biāo):兩組組內(nèi)及組間比較，接受兩個(gè)療程治療前后以及每個(gè)療程治療前后Scr、BUN、eGFR水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；接受兩個(gè)療程治療前后CysC總體水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但第二療程治療后，兩組CysC水平較第二療程前均有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間治療前后CysC水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3～表6。

表3 治療前后兩組血清肌酐比較

表4 治療前后兩組血清尿素氮比較

表5 治療前后兩組血清胱抑素C比較

表6 治療前后兩組估計(jì)腎小球?yàn)V過率比較

3.尿蛋白定性水平:靶向治療組與常規(guī)化療組，治療后尿蛋白定性情況比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.037,P=0.042)，其中靶向治療組尿蛋白定性“+”及以上者，其尿蛋白定量結(jié)果分別為0.8、1.0和3.1g，尿蛋白定性結(jié)果比較詳見表7。

表7 治療后兩組尿蛋白定性情況比較[n(%)]

4.不良反應(yīng)：靶向治療組與常規(guī)化療組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表8。

表8 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

討 論

隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)VEGF/VEGFR系統(tǒng)在腎臟功能完整性以及腎臟損傷發(fā)生、進(jìn)展過程具有重要參與作用，與腎臟疾病密切相關(guān)。VEGF作為腎臟主要促血管生成因子之一,在腎臟發(fā)育過程中尤其是腎小球形成中起到重要作用，其可通過調(diào)節(jié)血管生成保證腎臟正常發(fā)育。有研究顯示，VEGF表達(dá)異?？蓪?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞遷移、分化，致使腎小球?yàn)V過屏障無法形成而誘發(fā)腎臟疾病[7～9]。也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，VEGF/VEGFR系統(tǒng)在慢性腎臟病的進(jìn)展中也起到一定作用[10～12]。此外，VEGF作為促血管生成最強(qiáng)的細(xì)胞因子，在腫瘤新生血管生長(zhǎng)過程發(fā)揮著中心作用，是腫瘤獲得血供的基礎(chǔ)，對(duì)評(píng)估NSCLC生物學(xué)行為具有重要意義[13,14]。

貝伐珠單抗是人源化單克隆抗體，通過中和VEGF，與VEGFR結(jié)合，抑制VEGF活性，將細(xì)胞內(nèi)該信號(hào)通路下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲與轉(zhuǎn)移，在各類轉(zhuǎn)移性癌癥治療中發(fā)揮著重要作用。目前貝伐珠單抗已在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市多年，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以及晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC，國(guó)內(nèi)外臨床研究表明，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療晚期非鱗癌NSCLC效果顯著，且安全性有保證[5]。目前臨床有關(guān)貝伐珠單抗靶向治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重腎臟損傷的系統(tǒng)報(bào)道較少。

本研究回顧性分析貝伐珠單抗治療非鱗NSCLC 過程中對(duì)腎臟功能的影響，結(jié)果顯示，接受兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程治療后，以及每個(gè)療程前后，兩組患者Scr、BUN、eGFR等指標(biāo)均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同的是，第二療程治療前后，兩組患者血清CysC水平均有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是其水平升高大多在正常范圍內(nèi)(0.56～1.15mg/L)，同時(shí)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程治療前后CysC水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，通過干擾細(xì)胞的葉酸代謝達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增生的效果，與傳統(tǒng)化療藥物比較，其安全性較高，通過葉酸及維生素B12的預(yù)處理可大大降低其藥物毒性。順鉑是一種在DNA上產(chǎn)生鏈內(nèi)交聯(lián)與鏈間交聯(lián)而抑制DNA的合成，從而達(dá)到抗癌作用，其作為第一個(gè)鉑類藥物，順鉑聯(lián)合培美曲塞的化療方案是晚期非小細(xì)胞肺癌化療的一線方案。研究表明，絕大部分順鉑通過腎臟排泄，腎臟相關(guān)毒性多為累積性及劑量相關(guān)性，單次大劑量化(50～120mg/m2)腎毒性主要為近端腎小管功能的損傷，由于腎小管細(xì)胞本身具有極強(qiáng)的代償和修復(fù)功能，通過化療時(shí)常規(guī)充分水化可明顯減輕腎臟毒性[15]。有回顧性研究表明，通過水化預(yù)處理，可將順鉑相關(guān)腎毒性的發(fā)生率降低至5%以下[16]。胱抑素C在所有有核細(xì)胞中恒定持續(xù)表達(dá)，機(jī)體產(chǎn)生量恒定，不受腫瘤或炎癥、肌肉含量、性別等的影響，腎臟作為清除胱抑素C的唯一器官，可經(jīng)腎小球自由濾過，并在近曲小管被重吸收、降解，不被腎小管排泌，可在腎功能受損早期有所變化。上述可在一定程度上解釋了CysC水平在治療過程中的變化。

另外，治療后靶向治療組較常規(guī)化療組少量患者出現(xiàn)輕中度蛋白尿情況，研究表明，抑制VEGF通路會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮失窗孔化、內(nèi)皮水腫和脫離，進(jìn)而破壞濾過屏障的完整性，約有<1%～4%患者出現(xiàn)蛋白尿[17]。專家共識(shí)建議若尿蛋白定量>2.0g，應(yīng)暫停貝伐珠單抗，并密切觀察，直至尿蛋白定量<2.0g，同時(shí)推薦使用ACEI和ARB類降壓藥可降低蛋白尿程度和發(fā)生終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。另外，治療后靶向治療組患者疾病控制率及治療有效率較常規(guī)化療組高，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，本研究顯示貝伐珠單抗在治療非鱗非小細(xì)胞肺癌過程中，與單用常規(guī)化療比較，除部分患者出現(xiàn)蛋白尿情況，短周期內(nèi)無明顯腎功能損傷。