宋沁峰，李宏田，楊 靜，原鵬波，程志浩，劉建蒙△，趙揚(yáng)玉△

(1.北京大學(xué)生育健康研究所，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)生育健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191;2.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191;3.北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

甲狀腺是成年人最大的內(nèi)分泌腺，評(píng)價(jià)其功能的主要指標(biāo)包括促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(antithyroperoxidase anti-body，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibody，TgAb)。女性甲狀腺功能受多種因素影響，其中妊娠是重要因素之一。女性妊娠后體內(nèi)人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)升高，其α亞單位與TSH相似，作用于甲狀腺后可致FT4水平上升，TSH水平因FT4升高會(huì)有所下降[1]；TPOAb和TgAb滴度也會(huì)因母體對(duì)胎兒的免疫耐受作用而有所下降[2]。同單胎妊娠相比，雙胎妊娠hCG基礎(chǔ)水平更高，高水平hCG持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，故雙胎妊娠孕婦體內(nèi)甲狀腺激素變化幅度更大[3-4]。由于hCG濃度在孕早期達(dá)到高峰[1]，孕早期甲狀腺功能指標(biāo)水平變化幅度最大，且孕12周前胎兒完全依賴母體甲狀腺激素[5]，故在全孕程中，孕婦孕早期甲狀腺功能狀況尤為重要。

鑒于甲狀腺激素水平隨妊娠狀態(tài)變化而變化，國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為有必要根據(jù)妊娠期特異性參考范圍開展妊娠期甲狀腺疾病的診斷和治療[1,3,6]。值得注意的是，雖有研究探索建立了單胎與雙胎妊娠特異的甲狀腺激素參考范圍[7-8]，但其臨床應(yīng)用較為有限。絕大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)告妊娠期甲狀腺激素檢測(cè)結(jié)果時(shí)僅提供普通成人參考范圍，這不僅有礙于妊娠期甲狀腺疾病的診療，還有可能因甲狀腺激素超出化驗(yàn)單標(biāo)識(shí)的參考范圍而給孕婦帶來不必要的心理負(fù)擔(dān)。不同妊娠胎數(shù)的甲狀腺激素參考范圍應(yīng)用相對(duì)滯后，亟待開展相關(guān)研究。

早產(chǎn)是常見不良妊娠結(jié)局，也是造成新生兒死亡的重要原因[9]，其發(fā)生與孕婦甲狀腺功能密切相關(guān)。單胎妊娠研究發(fā)現(xiàn)，同甲狀腺功能正常者相比，甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱“甲亢”)者早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加80%，甲狀腺功能減退(簡(jiǎn)稱“甲減”)者增加30%[10]，甲狀腺自身抗體陽性也是早產(chǎn)危險(xiǎn)因素[11]。對(duì)于雙胎妊娠，由于子宮過度膨脹、高濃度FT4增加胎盤血管阻力等原因，胎兒對(duì)孕婦甲狀腺功能變化可能更為敏感[12]，但鮮有研究探討雙胎妊娠孕婦甲狀腺功能狀況與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性。

基于前瞻性雙胎妊娠隊(duì)列，本研究根據(jù)普通成人、單胎和雙胎參考范圍分別判定雙胎妊娠孕婦孕早期甲亢與甲減發(fā)生情況，評(píng)價(jià)其與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性，以期揭示雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能對(duì)早產(chǎn)的潛在影響，為建立雙胎妊娠特異性甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍提供科學(xué)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源與研究對(duì)象

選取2017年3月至2020年2月在北京大學(xué)第三醫(yī)院產(chǎn)科就診的821例孕早期雙胎妊娠孕婦為研究對(duì)象，其中743例隨訪至分娩。通過問卷收集研究對(duì)象的社會(huì)人口學(xué)特征、孕產(chǎn)史、臨床常規(guī)檢查信息(包括甲狀腺功能指標(biāo))及妊娠結(jié)局發(fā)生情況。在剔除108例不良妊娠結(jié)局者(死胎死產(chǎn)、減胎)、52例孕5～13周未接受甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)者及13例甲狀腺功能指標(biāo)可疑異常者后，共納入570例孕婦。本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：IRB00006761-2016145)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 定義及分類

甲狀腺功能指標(biāo)(TSH、FT4、TPOAb、TgAb)檢測(cè)儀器為ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測(cè)試劑盒生產(chǎn)企業(yè)為Siemens Healthcare Diagnostics股份有限公司。根據(jù)三種甲狀腺激素參考范圍判定甲亢和甲減，第一種參考范圍是普通成人參考范圍，該參考范圍是試劑盒說明書指定的參考范圍，研究醫(yī)院檢測(cè)報(bào)告所示參考范圍與其基本一致；第二種參考范圍是基于254例單胎妊娠孕婦建立的參考范圍[7]；第三種參考范圍是基于160例雙胎妊娠孕婦建立的參考范圍[8]，第二種和第三種參考范圍對(duì)應(yīng)研究的檢測(cè)方法和檢測(cè)試劑盒與本研究一致。普通成人、單胎和雙胎參考范圍的TSH上、下限和FT4上限詳見圖1，F(xiàn)T4下限依次為8.9、10.4和9.7 ng/L。TSH低于參考范圍下限則判定為甲亢；TSH高于參考范圍上限且FT4低于下限判定為臨床甲減，TSH高于參考范圍上限但FT4未超出參考范圍判定為亞臨床甲減，二者均歸為甲減[1]。三種參考范圍的甲狀腺自身抗體陽性均指TPOAb或TgAb滴度超過試劑盒參考范圍上限(6×104U/L)[1]。

以三種參考范圍判定均正常的孕婦為對(duì)照，并將甲亢和甲減孕婦分為多個(gè)亞類。根據(jù)TSH下限呈現(xiàn)普通成人參考范圍>單胎特異參考范圍>雙胎特異參考范圍的特點(diǎn)，將甲亢孕婦劃分為三類：普通成人參考范圍判定甲亢但單胎特異參考范圍判定正常者、單胎特異參考范圍判定甲亢但雙胎特異參考范圍判定正常者、雙胎特異參考范圍判定甲亢者，此三類孕婦甲亢嚴(yán)重程度由輕到重，可依次視為輕度、中度和重度甲亢。根據(jù)TSH上限呈現(xiàn)雙胎特異參考范圍<普通成人/單胎特異參考范圍、FT4上限呈現(xiàn)雙胎特異參考范圍>普通成人/單胎特異參考范圍的特點(diǎn)，將甲減孕婦劃分為兩類：雙胎特異參考范圍判定甲減但普通成人和單胎特異參考范圍判定正常者、普通成人或單胎特異參考范圍判定甲減者，此兩類孕婦甲減嚴(yán)重程度由輕到重，可分別視為輕度和重度甲減，詳見圖1。以上嚴(yán)重程度分類僅為便于研究結(jié)果展示，并非臨床實(shí)踐真實(shí)分類。

TSH,thyroid stimulating hormone;FT4,free thyroxine.圖1 TSH、FT4參考范圍及甲亢、甲減亞組分類Figure 1 TSH and FT4 references and classification of hyperthyroidism and hypothyroidism

早產(chǎn)指所有不滿37周的分娩[13]，高齡產(chǎn)婦為分娩年齡≥35歲者。孕前體重指數(shù)(body mass index，BMI)<18.5 kg/m2為偏瘦，18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常，24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖[14]。宮頸機(jī)能不全判定依據(jù)為宮頸長(zhǎng)度<2.5 cm或?qū)m頸內(nèi)口開大。

1.3 質(zhì)量控制

參與研究的所有人員經(jīng)由統(tǒng)一培訓(xùn)，所有數(shù)據(jù)經(jīng)由統(tǒng)一平臺(tái)錄入，數(shù)據(jù)平臺(tái)通過限定范圍、交叉互驗(yàn)等方式保障數(shù)據(jù)質(zhì)量。另在開展分析前對(duì)甲狀腺功能指標(biāo)做了嚴(yán)格的核查與清理，基于末次月經(jīng)日期與超聲報(bào)告孕周對(duì)分娩孕周做了雙重核查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述非正態(tài)分布計(jì)量資料；采用頻數(shù)(%)及χ2檢驗(yàn)描述與比較計(jì)數(shù)資料。采用單變量和多變量對(duì)數(shù)二項(xiàng)式模型分析孕早期甲狀腺功能與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性，分別以粗相對(duì)危險(xiǎn)度(crude risk ratio,CRR)和調(diào)整相對(duì)危險(xiǎn)度(adjusted relative risk,ARR)評(píng)價(jià)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。采用后退法在孕婦基本特征中篩選調(diào)整變量，最終模型僅保留回歸系數(shù)顯著變量。數(shù)據(jù)清理與統(tǒng)計(jì)分析均使用R 4.0.2軟件，所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征

研究共納入570例雙胎妊娠孕婦，其中高齡占36.5%，漢族占92.6%，多數(shù)具有大專及以上文化程度(90.9%)；初產(chǎn)婦占86.7%，通過輔助生殖技術(shù)受孕者占72.7%，雙絨毛膜雙胎占75.8%；分娩方式以剖宮產(chǎn)為主(92.6%)，詳見表1。

表1 研究對(duì)象基本特征Table 1 Characteristics of participants

2.2 孕早期甲狀腺功能狀況

孕婦進(jìn)行甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)的孕周中位數(shù)為8周(四分位數(shù)間距：7～9周)，TSH和FT4中位水平(四分位數(shù)間距)分別為0.92(0.40～1.54) mIU/L和13.8(12.5～15.2) ng/L，TPOAb、TgAb和甲狀腺自身抗體陽性率分別為 14.9%、18.0%和21.5%。根據(jù)普通成人、單胎和雙胎參考范圍，甲減檢出率分別為1.2%、1.6%和3.5%，甲亢檢出率分別為32.6%、18.1%和1.1%。不同參考范圍的甲減與甲亢檢出率差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，詳見表2。

表2 根據(jù)三種參考范圍判定的雙胎妊娠孕婦孕早期甲減和甲亢情況Table 2 Hypothyroidism and hyperthyroidism of first-trimester twin pregnant women according to three references

2.3 根據(jù)三種參考范圍判定的孕早期甲狀腺功能異常情況與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性

孕婦中早產(chǎn)者301例(包括6例分娩孕周<28周)，單因素分析發(fā)現(xiàn)，與三種參考范圍判定均正常的孕婦相比，重度甲亢孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。經(jīng)多因素分析調(diào)整孕前BMI、產(chǎn)次、受孕方式、絨毛膜性4個(gè)潛在混雜因素后，重度甲亢孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常孕婦(ARR=1.41，95%CI：1.14～1.75)；中度和輕度甲亢孕婦與正常孕婦的早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；輕度和重度甲減孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著或臨界顯著高于正常孕婦(ARR=1.53，95%CI：1.03～2.28；ARR=1.40，95%CI：0.88～2.22)，詳見表3。

表3 各亞類甲減、甲亢與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性Table 3 Association between subtypes of hypothyroidism,hyperthyroidism and preterm delivery

2.4 孕早期甲減及甲狀腺自身抗體陽性與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性

經(jīng)多因素分析調(diào)整孕前BMI、產(chǎn)次、受孕方式、絨毛膜性4個(gè)潛在混雜因素后，雙胎特異參考范圍判定的單純甲減孕婦、單純甲狀腺自身抗體陽性孕婦、甲減合并甲狀腺自身抗體陽性孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是雙胎特異參考范圍判定正常且甲狀腺自身抗體陰性孕婦的1.46倍(95%CI：0.93～2.27)、1.32倍(95%CI：1.15～1.52)和1.78倍(95%CI：1.30～2.44)；甲減與甲狀腺自身抗體陽性對(duì)早產(chǎn)影響的交互作用不顯著(P=0.760)，詳見表4。

表4 甲減及甲狀腺自身抗體陽性與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性Table 4 Association between hypothyroidism,positive thyroid autoantibody and preterm delivery

3 討論

本研究根據(jù)普通成人參考范圍的甲亢檢出率(32.6%)是依據(jù)雙胎特異參考范圍(1.1%)的29倍，且僅雙胎特異參考范圍檢出甲亢的孕婦早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有所增加，這表明如果在臨床實(shí)踐中應(yīng)用普通成人參考范圍，將有超過30%孕婦可能會(huì)誤以為自己罹患甲亢進(jìn)而產(chǎn)生心理負(fù)擔(dān)。就甲減而言，根據(jù)雙胎特異參考范圍的檢出率(3.5%)為根據(jù)普通成人參考范圍(1.2%)的 2.9倍，而根據(jù)非雙胎特異參考范圍漏診甲減的孕婦與根據(jù)非雙胎特異參考范圍檢出甲減的孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，這提示如果在臨床實(shí)踐中根據(jù)非雙胎特異參考范圍判斷雙胎妊娠孕婦甲減發(fā)生情況，將有約2%孕婦雖被判定為正常但其早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)卻會(huì)增加。由此可見，根據(jù)雙胎特異參考范圍判斷雙胎妊娠孕婦孕早期甲亢與甲減發(fā)生情況極具必要性。

早產(chǎn)病因不清，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。早產(chǎn)史、高齡、牙周疾病、低BMI、多胎妊娠、輔助生殖、妊娠并發(fā)癥或合并癥等均是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[13,15]。單胎妊娠研究發(fā)現(xiàn)，甲亢和原發(fā)性甲減孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別為正常孕婦的 1.8倍和1.3倍[10]。本研究根據(jù)雙胎特異參考范圍檢出甲亢孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(ARR=1.41)點(diǎn)估計(jì)值低于上述單胎研究，可能與雙胎妊娠早產(chǎn)發(fā)生率較高限制了相對(duì)危險(xiǎn)度有關(guān)；即便受此影響，本研究根據(jù)雙胎特異參考范圍檢出甲減孕婦的早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(ARR=1.53)點(diǎn)估計(jì)值依然高于上述單胎研究。甲狀腺功能異常與早產(chǎn)關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制為甲狀腺激素調(diào)節(jié)血管阻力進(jìn)而影響胎盤功能[12]，以及甲狀腺激素和抗體在早產(chǎn)相關(guān)免疫反應(yīng)和炎癥過程中發(fā)揮作用[16]。另有研究表明，甲狀腺功能異?？稍黾尤焉锲谔悄虿『透哐獕旱仍绠a(chǎn)高危因素的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17-19]，故中、晚期妊娠合并癥和并發(fā)癥也可能為中間通路。在輔助生殖技術(shù)應(yīng)用日益廣泛、雙胎妊娠發(fā)生率逐年增長(zhǎng)的背景下[20]，建立與推廣雙胎妊娠特異甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍或可為早產(chǎn)預(yù)防提供新思路。

甲狀腺自身抗體對(duì)甲狀腺造成的損傷可致其無法產(chǎn)生足夠激素進(jìn)而誘發(fā)甲減[1]，鑒于甲狀腺自身抗體與甲減緊密相關(guān)，研究進(jìn)一步對(duì)其二者與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了綜合分析。同判定正常且甲狀腺自身抗體陰性者相比，單純甲減者早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了46%，甲減合并甲狀腺自身抗體陽性者可進(jìn)一步增加至78%，提示采用雙胎妊娠特異參考范圍判定甲減后，結(jié)合抗體情況進(jìn)行孕期指導(dǎo)將會(huì)提升雙胎妊娠特異參考范圍在預(yù)防早產(chǎn)中的實(shí)踐價(jià)值。

本研究主要優(yōu)勢(shì)如下：就方法而言，研究依托前瞻性隊(duì)列開展，暴露和結(jié)局變量均經(jīng)過仔細(xì)核查，數(shù)據(jù)質(zhì)量較高；就內(nèi)容而言，盡管《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》(第2版)推薦在各地區(qū)或各檢測(cè)機(jī)構(gòu)建立方法特異、妊娠時(shí)段特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍以診斷妊娠期甲狀腺功能異常[1]，也有學(xué)者嘗試建立了雙胎特異參考范圍，但既往并無研究量化評(píng)估非雙胎特異參考范圍應(yīng)用于雙胎妊娠孕婦這一普遍臨床現(xiàn)象的潛在不利影響，本研究定量評(píng)價(jià)了根據(jù)普通成人、單胎和雙胎參考范圍評(píng)估雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能的準(zhǔn)確性，且定量分析了根據(jù)各判定結(jié)果評(píng)估早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的效果差異，研究結(jié)果具有較高臨床參考價(jià)值。然而，本研究也存在一定局限性：首先，不同檢測(cè)方法、試劑盒對(duì)甲狀腺功能指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果存在影響，且所用單雙胎妊娠參考范圍均基于單中心、較小規(guī)模人群建立，故甲亢和甲減檢出率外推需謹(jǐn)慎；其次，研究樣本量雖然較大，但部分亞組陽性結(jié)局例數(shù)仍偏少，把握度較低，陰性結(jié)果有待進(jìn)一步確證；再次，納入孕婦輔助生殖率較高，而輔助生殖技術(shù)可影響內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)平衡進(jìn)而增加甲狀腺功能異常風(fēng)險(xiǎn)[2]，故所得甲亢和甲減檢出率可能偏高；此外，研究評(píng)價(jià)甲狀腺功能異常對(duì)妊娠結(jié)局影響時(shí)，僅選擇了早產(chǎn)這一典型不良妊娠結(jié)局，且未探究甲狀腺功能異常對(duì)不同亞型早產(chǎn)影響。

綜上，根據(jù)不同參考范圍判定的雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能狀況差異顯著。根據(jù)普通成人或單胎特異參考范圍可能會(huì)漏診甲減、誤診甲亢。甲減漏診孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于正常孕婦，甲亢誤診孕婦早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與正常孕婦相仿。建立與推廣雙胎妊娠特異參考范圍，同時(shí)結(jié)合甲狀腺自身抗體情況進(jìn)行綜合評(píng)估，將有助于準(zhǔn)確評(píng)估我國(guó)雙胎妊娠孕婦孕早期甲狀腺功能狀況及潛在早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其臨床應(yīng)用價(jià)值及公共衛(wèi)生學(xué)意義值得嘗試與實(shí)踐。