麻恒 莊起東 張巧麗 丁群力 鄧在春 陳眾博

[摘要] 嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）是一種病因尚未明確的罕見疾病，以血液和組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多為特征，可造成多臟器損傷，主要靶器官包括皮膚、心臟、呼吸道、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)，臨床診斷存在一定困難。我院近期診斷了1例HES，以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床癥狀，伴有胸悶氣促，皮膚出現(xiàn)紅黑色皮下結(jié)節(jié)，實(shí)驗(yàn)室檢查主要以血嗜酸性粒細(xì)胞增高為主，影像學(xué)表現(xiàn)以肺內(nèi)浸潤影為主要表現(xiàn)，經(jīng)過正規(guī)激素治療后癥狀明顯改善，體溫回歸正常，皮膚結(jié)節(jié)消失，目前病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)。嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）是一種臨床罕見疾病，以血液和組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多為特征，可造成多臟器損傷，主要靶器官包括皮膚、心臟、呼吸道、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)。該疾病由Hardy和Anderson于1968年首次提出，在人群中的發(fā)病率較低。根據(jù)WHO在2015年更新的監(jiān)測及統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，HES發(fā)病率為0.036/100 000，死亡率約為9.3%[1]。因病例數(shù)量缺乏，該疾病發(fā)生發(fā)展以及治療方案等多個(gè)方面在臨床上尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，許多該疾病有關(guān)的論點(diǎn)需要更多臨床案例為基礎(chǔ)進(jìn)一步研究，本文報(bào)告1例嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征患者的臨床資料，為疾病研究提供實(shí)例支持。

[關(guān)鍵詞] 嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征;多臟器損傷;變應(yīng)性肉芽腫性血管炎;糖皮質(zhì)激素治療

[中圖分類號] R734? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）13-0151-04

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）是一種病因尚未明確的罕見疾病，以血液和組織內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增多為特征，可造成多臟器損傷，主要靶器官包括皮膚、心臟、呼吸道、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)，臨床診斷存在一定困難。我院近期診斷了1例HES，以發(fā)熱、咳嗽為主要臨床癥狀，伴有胸悶氣促，皮膚出現(xiàn)紅黑色皮下結(jié)節(jié)，實(shí)驗(yàn)室檢查主要以血嗜酸性粒細(xì)胞增高為主，影像學(xué)表現(xiàn)以肺內(nèi)浸潤影為主要表現(xiàn)，經(jīng)過正規(guī)激素治療后癥狀明顯改善，體溫回歸正常，皮膚結(jié)節(jié)消失，目前病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)。

1 臨床資料

患者女，50歲，家務(wù)，因“發(fā)熱1周，聲音嘶啞1 d”于2016年12月13日住入寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院。2016年12月6日在家無誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰40℃，伴咳嗽，稍劇，無痰，偶有胸悶、氣促，遂至外院就診，查血常規(guī)：白細(xì)胞：11.7×109/L;嗜酸性粒細(xì)胞比率：20.8%;嗜酸性粒細(xì)胞：2.43×109/L，血小板計(jì)數(shù)：122×109/L，予頭孢地嗪聯(lián)合阿奇霉素針抗感染（具體劑量不詳），治療4 d無好轉(zhuǎn)。2016年12月12日出現(xiàn)聲音嘶啞?；颊甙l(fā)病來體重?zé)o增減。既往體健，否認(rèn)外地旅游史，否認(rèn)疫區(qū)、疫水接觸史，否認(rèn)吸煙飲酒史。入院體檢：體溫37.3 ℃，脈搏102 次/min，血壓121/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸19次/min，氧飽和度100%，神志清，精神軟，頸部及鎖骨上淺表淋巴結(jié)未及腫大。叩診濁音，兩肺呼吸音粗，聞及濕性啰音。心率102次/ min，律齊，未及病理性雜音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。右側(cè)肘部可見直徑2 cm皮下結(jié)節(jié)，活動(dòng)可，與局部組織無明顯粘連，局部皮膚無紅腫熱痛，伴瘙癢;左踝部見直徑5 cm左右皮損，稍高出皮面，呈紅黑色，局部皮溫稍高，不痛不癢，壓之不褪色。入院化驗(yàn)：血常規(guī)+CRP：血白細(xì)胞：10.2×109/L，中性粒細(xì)胞百分比：53.6%，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值：4.02×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比：39.4%，血小板計(jì)數(shù)：55×109/L，CRP：83.1 mg/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶：100 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶：125 U/L。血肌鈣蛋白I：0.14 ng/L。血降鈣素原：0.07 μg/L。D二聚體：1272 μg/L。血總IgE：300.09 KIU/L。腎功能正常;血BNP正常;抗核抗體、風(fēng)濕全套、免疫球蛋白+補(bǔ)體C3C4、腫瘤標(biāo)記物、流行性出血熱抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、乙肝表面抗原、艾滋病抗體、梅毒抗體、糞蟲卵陰性、血肺吸蟲抗體均未見異常。入院檢查：心電圖正常。心臟彩超：少量心包積液。腹部彩超：膽總管上部增寬。右肘部彩超：未見異常聲像。左足踝彩超：左足踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)炎癥可能（左足踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)皮下可見稍強(qiáng)回聲，大小47 mm×10 mm，邊界清，未見血供）。2016年12月14日查胸部CT平掃+增強(qiáng)：兩肺炎癥，兩側(cè)胸腔積液伴部分肺膨脹不全;心包積液;食管中下段偏厚;肝脾內(nèi)密度異常。顱腦MRI平掃：右側(cè)頂葉急性腦梗死。喉鏡檢查：右側(cè)聲帶固定。

入院后予亞胺培南西司他丁針500 mg 靜脈滴注，每8小時(shí)/次，聯(lián)合萬古霉素針1 g 靜脈滴注，12 h/次，及多西環(huán)素腸溶膠囊口服抗感染。因急性腦梗死及D-二聚體增高，予以抗凝治療?？紤]患者多臟器累及、嗜酸性粒細(xì)胞異常，不能排除血液系統(tǒng)疾病，行骨髓穿刺檢查：提示嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增高;巨核細(xì)胞量中等，產(chǎn)血小板巨核比例偏低，血小板成簇未見。行右側(cè)胸腔穿刺術(shù)，胸水細(xì)胞分類示嗜酸性粒細(xì)胞約占70%。同時(shí)，對左足踝部皮膚進(jìn)行活檢：鏡下見表皮層狀壞死伴上皮內(nèi)水泡形成，真皮層血管廣泛擴(kuò)張、淤血，多灶狀嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，部分血管壁纖維素性壞死伴腔內(nèi)纖維素性血栓形成。基于全身多臟器累及、血嗜酸性粒細(xì)胞增高、胸水細(xì)胞分類、骨髓穿刺及皮膚病理結(jié)果，遂考慮嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征。遂停用抗生素，改用甲強(qiáng)龍針40 mg靜脈滴注，q12h/次，連續(xù)3 d，熱退、左踝部皮損癥狀好轉(zhuǎn)，肝酶降至正常，后改用潑尼松60 mg/d治療。2016年12月20日復(fù)查胸部CT，雙肺實(shí)變影吸收，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，病情穩(wěn)定出院。

2017年5月22日左右停用激素，于2017年6月22日再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴雙下肢散在皮疹，暗紅色，質(zhì)硬，高出皮膚表面并入院治療，予以激素治療后，熱退、皮疹減褪后出院，2017年7月1日開始治療方案：強(qiáng)的松片50 mg/d+環(huán)磷酰胺片100 mg qd，2017年9月1日后逐漸減用強(qiáng)的松片劑量至12.5 mg/d長期維持。最近一次隨訪日期為2017年11月13日，繼續(xù)予強(qiáng)的松片12.5 mg/d治療，病情穩(wěn)定，未復(fù)發(fā)。

2 討論

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）可定義為一組病因不明的疾病， 主要以骨髓、外周血及組織中嗜酸性粒細(xì)胞增多為特點(diǎn)，可同時(shí)累及多組織、器官[2]。HES可造成多臟器損傷，主要靶器官包括皮膚、心臟、呼吸道、胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)。目前上國際上認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞激活導(dǎo)致疾病的發(fā)病機(jī)制為通過直接細(xì)胞毒性效應(yīng)和激活其他的炎癥細(xì)胞[3]，曾有報(bào)道[4]支持上述觀點(diǎn) 。

目前臨床上廣泛接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）血中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增多（≥1.5×109/L），并伴有相應(yīng)的癥狀及體征，持續(xù)6個(gè)月以上;（2）排除其他原因引起的嗜酸性粒細(xì)胞增多及外周血總IgE升高疾病，如非粒細(xì)胞缺乏肺曲霉菌病中的變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋllergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），也會表現(xiàn)為外周血嗜酸性粒細(xì)胞增加，血清IgE>1000 IU/mL，GM試驗(yàn)對該病診斷有較大價(jià)值，但該患者呼吸道相關(guān)癥狀體征及影像學(xué)表現(xiàn)與該疾病不符，故不考慮該疾病;支氣管哮喘外周血變應(yīng)原特異性IgE增高，結(jié)合患者病情發(fā)作特征及病史，暫不考慮支氣管哮喘。另需排除寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)、藥物等;（3）組織器官存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤或由此引起損害。

本例患者病初出現(xiàn)右手肘、左足踝部皮損，入院后一過性的肌鈣蛋白升高，肺部浸潤性陰影、肝脾的異常密度以及右側(cè)頂葉急性腦梗死，都是其多臟器多系統(tǒng)累及的表現(xiàn)。推測主要由局部嗜酸性粒細(xì)胞聚集，并釋放堿性蛋白、陽離子蛋白、過氧化氫酶及多種細(xì)胞因子等有毒物質(zhì)造成。其中堿性蛋白可促進(jìn)血小板活化聚集，且陽離子蛋白可抑制血栓調(diào)節(jié)素的抗凝活性，從而造成血小板消耗性下降同時(shí)，往往伴發(fā)血栓形成[5]。首次入院時(shí)曾出現(xiàn)一過性的血小板下降，同時(shí)伴發(fā)踝部皮膚壞死，術(shù)后病理證實(shí)患處血管存在纖維素性血栓。由此推斷，右側(cè)頂葉急性腦梗的病理生理機(jī)制，多為嗜酸性粒細(xì)胞局部浸潤后通過釋放多種毒性蛋白或細(xì)胞因子引起局部血栓性脈管炎?；颊呤状伟l(fā)病到我院就診至停激素后再次出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增高及皮疹，病程超過6個(gè)月;兩次住院期間也排除了常見的病因;HES累及皮膚時(shí)組織病理可以見到血管周圍嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[6]，受累皮膚病理證實(shí)了組織存在嗜酸性粒細(xì)胞浸潤特點(diǎn)。所以，本病例符合 HES診斷標(biāo)準(zhǔn)。

雖然HES上述三條診斷標(biāo)準(zhǔn)已被廣泛接受，但該患者在診斷過程中與變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss syndrome，CSS）鑒別十分困難。CSS以嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫形成伴多動(dòng)脈炎為特征， 其診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）哮喘;（2）全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中嗜酸性粒細(xì)胞>10%;（3）單神經(jīng)病， 多發(fā)性單神經(jīng)病或多發(fā)性神經(jīng)病;（4）影像學(xué)可見的一過性或游走性肺部浸潤;（5）鼻竇異常;（6）活檢發(fā)現(xiàn)血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。符合以上4條或以上標(biāo)準(zhǔn)對于CSS的敏感度為85%，特異度99.7%[7]。此患者存在血中嗜酸性粒細(xì)胞增多且超過10%，存在喉返神經(jīng)受累，胸部CT也提示肺部浸潤影，皮膚活檢確認(rèn)局部組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，也滿足了CSS診斷標(biāo)準(zhǔn)6條中的4條，但最終考慮HES原因如下：（1）CSS早期常表現(xiàn)為哮喘或過敏性鼻炎，而出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤常提示中期。有報(bào)道稱[8]，幾乎所有的患者均存在哮喘病史。但本患者以嗜酸性粒細(xì)胞多臟器浸潤起病，迄今為止，仍無哮喘及過敏性鼻炎病史和癥狀;（2）CSS神經(jīng)受累多為外周神經(jīng)受累，曾有報(bào)道[9]顯示18例CSS患者均為外周神經(jīng)受累，而此患者表現(xiàn)為右側(cè)聲帶固定，考慮喉返神經(jīng)麻痹，即中樞神經(jīng)受累，且無外周神經(jīng)受累表現(xiàn);（3）研究表明[8]，約60%患者M(jìn)PO-ANCA陽性，本例患者多次ANCA檢測均陰性;（4）患者雖存在血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，但缺乏CSS特征性的血管炎及血管外壞死性肉芽腫病理表現(xiàn)，且病理提示血管內(nèi)血栓形成，這正是HES病理特點(diǎn)。

治療上，HES病因尚未徹底明確， 暫無特效治療方案[10]。針對HES的治療重點(diǎn)在于減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目，從而減輕其對靶器官的損害[11]。目前系統(tǒng)應(yīng)用中到大劑量糖皮質(zhì)激素是該病的一線療法[12]，國外曾報(bào)道[13]188例HES患者中，141例患者單一使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行初始治療，其中120例治療有效，平均初始劑量為強(qiáng)的松40 mg/d，平均維持劑量為強(qiáng)的松10 mg/d，治療時(shí)間2個(gè)月到20年不等。其他治療藥物包括羥基脲、干擾素、環(huán)孢霉素、IL-5抗體及伊馬替尼等。骨髓/外周血干細(xì)胞同種異體移植已在部分患者中嘗試，盡管在某些病例中成功，但報(bào)道的患者數(shù)量有限，因此在HES中的作用還沒有很好地確定，而白細(xì)胞去除術(shù)可引起高白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的短暫減少，但不是一種有效的維持治療[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，外用臭氧能夠有效改善特應(yīng)性皮炎、濕疹、銀屑病等炎癥性皮損，并可有效緩解瘙癢，提高患者的生活質(zhì)量[15]，但由于病例數(shù)量較少，其作用尚未明確。由于HES病理特點(diǎn)主要為動(dòng)靜脈血管栓塞，故易合并血管栓塞事件等。有文獻(xiàn)表明，大約25%的HES患者可能出現(xiàn)血栓栓塞[16]，故在激素治療基礎(chǔ)上常聯(lián)合抗凝或抗血小板治療。本患者考慮HES且合并腦梗死后立即使用糖皮質(zhì)激素治療，同時(shí)聯(lián)合抗凝治療。出院后繼續(xù)予強(qiáng)的松片治療，總療程達(dá)半年后撤藥，但停用1個(gè)月后再次復(fù)發(fā)，后行正規(guī)激素治療后病情穩(wěn)定，未再復(fù)發(fā)。

綜上所述，若患者存在血嗜酸性粒細(xì)胞增高，且發(fā)生多臟器多系統(tǒng)受累時(shí)，在排除常見疾病后（尤其是CSS），需考慮HES可能。盡管HES是少見病，但常引起多臟器損害，可引起神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。HES也是腦血管病、周圍神經(jīng)病的少見原因，不容忽視，應(yīng)重視常規(guī)化驗(yàn)及檢查，及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，避免出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的危及生命的終末器官損害[17]。有研究表明，超聲心動(dòng)圖能夠早期發(fā)現(xiàn)心臟的改變， 在該病的診斷中有重要作用[18]。HES的治療目標(biāo)是減少嗜酸性粒細(xì)胞及其介導(dǎo)的器官損害，目前常用的治療方法包括糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、α-干擾素及甲磺酸伊馬替尼、生物制劑、自體/同種異體造血干細(xì)胞移植、骨髓移植等，而糖皮質(zhì)激素是治療HES中應(yīng)用最廣泛、最有效的手段[19]?；颊邞?yīng)盡早使用糖皮質(zhì)激素作為初始治療，降低嗜酸性粒細(xì)胞多臟器損害。激素治療療程長短不定。從本病例看，激素使用半年撤藥后再次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后使用激素仍然有效。同時(shí)，抗凝和抗血小板聚集治療對于嗜酸性粒細(xì)胞疾病引起的血栓性腦血管疾病有很重要的預(yù)防作用[20]，故必要時(shí)聯(lián)合抗凝或抗血小板治療。

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（收稿日期：2020-11-12）