曾巍 強煜云 張理坤

摘要：瘋草是黃芪屬和棘豆屬的多年生草本植物，含有吲哚里西啶生物堿苦馬豆素（swainsonine，SW）?？囫R豆素由瘋草內(nèi)生真菌 Undifiumn oxytropis寄生的植物以及金龜子綠僵菌寄生的昆蟲產(chǎn)生，家畜誤食后中毒表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、家畜性欲減退、不孕、流產(chǎn)、產(chǎn)死胎等。瘋草遍布我國西藏、內(nèi)蒙古、青海等西部省區(qū)，對草地與畜牧業(yè)構(gòu)成嚴(yán)重威脅。本文綜述了近年來對瘋草和苦馬豆素的研究，包括中國瘋草分布情況、內(nèi)生真菌、中毒機理、防控措施等方面，為有關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：瘋草;苦馬豆素;中毒;內(nèi)生真菌;防控

【中圖分類號】R595.4 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）05-364-03

瘋草（locoweeed）是黃芪屬和棘豆屬有毒植物的統(tǒng)稱，自1873年美國學(xué)者首次報道加利福尼亞州南部發(fā)生家畜瘋草中毒以來，隨后在多個國家（地區(qū)）都報道了瘋草。由于瘋草毒性災(zāi)害在世界范圍內(nèi)對草原畜牧業(yè)危害最為嚴(yán)重，現(xiàn)已被列入世界性“生態(tài)經(jīng)濟病”之一。天然草地瘋草的不斷蔓延與擴散，引致瘋草災(zāi)害多發(fā)和頻發(fā)，大批牲畜中毒、死亡。目前，中國西部天然草地動物因瘋草中毒死亡所造成的經(jīng)濟損失仍在持續(xù)劇增[1]。

一、瘋草內(nèi)生真菌研究進展

瘋草內(nèi)生真菌是從瘋草中分離獲得的，具有產(chǎn)苦馬豆素能力的一類真菌[2]。瘋草內(nèi)生真菌目前已知有3個種，分別為棘豆鏈格孢菌（Alternaria oxytropis）、密柔毛黃芪中的Alternaria cinereum和斑莢黃芪中的Alternaria fulvum[3]。國內(nèi)外學(xué)者已從與瘋草的毒性關(guān)系、在瘋草中的傳播機制和苦馬豆素合成機制等多個方面有力地證實，Alternaria Section Undifilum oxytropis普遍存在于瘋草植物組織內(nèi)部[4-6]，而且與瘋草中苦馬豆素的合成緊密相關(guān)[7，8]。

1.內(nèi)生真菌影響瘋草毒性

瘋草的毒性受生長地域、內(nèi)生真菌的生理部位、生長階段等影響較大[9，10]。通常在植物莖上部分的SW濃度隨生長季節(jié)增加而升高，直到植物達到成熟SW濃度就不再發(fā)生變化。當(dāng)瘋草開始衰老時，葉尖等頂部位置的SW減少到峰值濃度的一半以下。SW濃度還受到內(nèi)生真菌的數(shù)量影響，地上部分在生長季內(nèi)生真菌的數(shù)量通常會增加[11]。瘋草與內(nèi)生真菌、SW之間的存在一定關(guān)系，當(dāng)SW在瘋草中含量小于10 mg/kg或者更低時，瘋草內(nèi)生真菌的數(shù)量在瘋草中較少[12]。

瘋草內(nèi)生真菌合成SW的機理一直是困擾國內(nèi)外學(xué)者的難題，雖然國內(nèi)外學(xué)者通過間接的方法推測其合成路徑[13-15]，但目前尚未有完整可靠的生物合成路線。因此，明確Alternaria Section Undifilum oxytropis合成苦馬豆素的代謝通路，結(jié)合基因敲除、基因沉默等技術(shù)手段，阻斷或抑制苦馬豆素合成相關(guān)基因的表達，有望為人工控制內(nèi)生真菌合成苦馬豆素，降低和消除瘋草的毒性提供新的途徑[16]，從根本上解決動物瘋草中毒病奠定基礎(chǔ)，可以達到脫毒育種改良和抗腫瘤[17]、抗病毒[18]等開發(fā)藥用價值利用的雙贏。

2.瘋草在中國的分布

瘋草廣泛分布于我國內(nèi)蒙古、寧夏、甘肅、青海、新疆、西藏等干旱和半干旱地區(qū)[19]。據(jù)統(tǒng)計，2016年我國天然草地的危害面積為3330萬hm2，其中瘋草約占33%[20]，天然草地瘋草在天然草地的迅速蔓延與擴散，引起瘋草災(zāi)害的多發(fā)和頻發(fā)，造成大批牲畜中毒、死亡。中國西部草地瘋草綠色防控及利用關(guān)鍵技術(shù)報告指出我國現(xiàn)有瘋草種類46種，特有22種，分布西部9省區(qū)天然草地，面積 3.2 億畝，劃分青藏、蒙新和川甘三大區(qū)[21，22]。

二、苦馬豆素中毒機理進展

1.苦馬豆素中毒機理

苦馬豆素（swainsonine，SW）屬吲哚里西啶生物堿，易溶于水，在動物消化道能迅速吸收，并通過尿液、糞、乳汁排出體外[23]。1995年，Steglmeier等[24]發(fā)現(xiàn)，采食瘋草的綿羊全血、骨骼肌、腦、甲狀腺、肝和腎臟均含有苦馬豆素，腎和肝臟比其它組織高2～4倍，其他組織苦馬豆素含量與血液相近，且苦馬豆素在這些組織中的含量與瘋草采食量直接相關(guān)。

現(xiàn)已確證引起瘋草中毒的主要毒性物質(zhì)是苦馬豆素[25-28]，研究表明SW分子與甘露糖苷高度相似，能競爭抑制α-甘露糖苷酶的活性，同時也抑制了高爾基體α-甘露糖苷酶IIMAN2A1），溶酶體α-甘露糖苷酶（MAN2B1）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/細胞質(zhì)α-甘露糖苷酶（MAN2C1）的活性[29]，導(dǎo)致酶水解活性以及溶酶體貯積病。中毒的主要原因是SW能競爭抑制α-甘露糖苷酶和高爾基氏體甘露糖苷酶Ⅱ活性，導(dǎo)致家畜體內(nèi)低聚糖代謝和糖蛋白合成出現(xiàn)障礙，引起中毒癥狀[30]。并造成腦、肝、脾、胰、腎等多個實質(zhì)器官發(fā)生組織細胞空泡化，進而引起組織器官功能紊亂[31]，甚至喪失，最終導(dǎo)致動物中毒或死亡。

2.研究進展

2.1苦馬豆素對和田羊母羊生殖能力的影響

小花棘豆中毒還可導(dǎo)致和田羊母羊丘腦、垂體和卵巢的組織形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的病理變化，其中中毒和田羊母羊丘腦、垂體和卵巢指數(shù)均極顯著升高，卵泡數(shù)量顯著下降。飼喂小花棘豆使和田羊母羊血清中GnRH、FSH、LH、E2和P4含量極顯著降低，并極顯著影響了丘腦—垂體—卵巢軸中Kiss-1、GPR54、ERα、GnRHR、FSHR和LHR基因的表達量[32]。試驗結(jié)果表明，小花棘豆毒性成分可顯著影響和田羊母羊的繁殖性能，其原因與丘腦、垂體、卵巢等繁殖器官損傷有關(guān)。研究結(jié)果還表明小花棘豆中毒不僅對和田羊內(nèi)臟器官AMA1mRNA的表達量有顯著影響，還降低和田羊內(nèi)臟器官AMA活性與表達水平[33，34]。

2.2苦馬豆素通過NO-cGMP-Glu信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)損害腦組織

王帥等[35]研究發(fā)現(xiàn)小花棘豆主要毒性成分SW可顯著影響小腦、大腦和丘腦等部位的α-甘露糖苷酶表達，但對腦干、海馬輻射層，海馬始層，齒狀回分子層等α-甘露糖苷酶的表達無顯著影響，而且未見腦組織中低聚糖蓄積。說明SW還可通過其它途徑導(dǎo)致腦組織細胞發(fā)生空泡變性[36]。研究還確認(rèn)小花棘豆中毒大鼠大腦、小腦、丘腦、海馬中NO、cGMP及Glu含量升高，而且3種物質(zhì)含量與小花棘豆攝入量呈現(xiàn)極顯著的正相關(guān)。這種變化趨勢與大鼠行為學(xué)變化之間也呈現(xiàn)出明顯的對應(yīng)性[37]。

三、防控措施進展

1.瘋草飼草化利用技術(shù)

瘋草為豆科多年生草本植物，具有豆科植物營養(yǎng)價值高的特點，是一種可利用的潛在牧草資源，盧健雄等[38]分析測定了棘豆?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)含量，花期的青干甘肅棘豆粗蛋白含量為16.13%，粗脂肪1.82%，鈣1.66%，高于野山草、苜蓿干草、燕麥草等牧草。同時，瘋草抗旱、抗寒、抗病蟲害、耐風(fēng)沙、耐貧瘠，具有枯竭晚，返青早，較之其他可食牧草更易充分利用土地的養(yǎng)分、水分和光照資源，對惡劣環(huán)境的適應(yīng)力強等特點，在我國西部天然草地分布廣泛[39]。過去人們對待草原瘋草類有毒植物，只是單純地挖除或除草劑控制，在現(xiàn)今重視生態(tài)環(huán)境保護，強調(diào)綜合開發(fā)治理的大環(huán)境下，要轉(zhuǎn)變觀念，從生態(tài)文明建設(shè)出發(fā)，把瘋草作為一種資源加以利用。

1.1青貯瘋草

1.1.1瘋草+玉米桿青貯

孫暾等[40]將10%盛花期瘋草與90%玉米秸稈經(jīng)窖青貯技術(shù)制成青貯飼料和含10%瘋草顆粒飼料（玉米50%，麩皮12%，胡麻餅25%，瘋草10%，石粉1%、鹽1%，預(yù)混料1%）分別連續(xù)飼喂綿羊90天，結(jié)果表明，試驗期間，各試驗組綿羊均未出現(xiàn)明顯的瘋草中毒癥狀;青貯瘋草組綿羊體重與對照組比較增加24.66%，平均日增重比對照組高78.26%;10%瘋草顆粒組與對照組比較無顯著差異。含10%瘋草青貯飼料和含10%瘋草顆粒飼料未引起動物明顯中毒癥狀，試驗組動物精神、體況良好，表明含瘋草飼料比較安全，具有一定的開發(fā)利用潛力。

1.1.2直接青貯

沈明華等[41]將黃花棘豆青貯處理120 d，并對青貯前后黃花棘豆中苦馬豆素含量和營養(yǎng)成分進行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過青貯后SW未檢出，營養(yǎng)成分在青貯后略有下降，說明黃花棘豆通過青貯后明顯降低了其主要有毒成分含量，而且營養(yǎng)成分損失不明顯。陳璟等[42]測定青貯100 d時苦馬豆素含量比青貯前下降51.90%，故黃花棘豆青貯發(fā)酵100 d以上可作為飼料飼喂動物。

1.2瘋草與牧草交替飼喂

依據(jù)瘋草臨床中毒診斷臨界點（15-18 d）和間歇飼喂試驗，可以采取毒瘋草和牧草15 d交替飼喂，或在有瘋草草地或無瘋草草地20 d交替放牧模式以降低瘋草的毒害作用[43]。

1.3棘豆蠕孢菌輻照誘變選育

王保海、梁劍平、趙寶玉等[43]利用重離子加速器對瘋草內(nèi)生真菌棘豆蠕孢菌進行輻照誘變選育，通過高通量測序技術(shù)對其進行全基因組測序，篩選出調(diào)控SW生物合成的關(guān)鍵酶基因-P5CR，獲得高產(chǎn)和不產(chǎn)SW的新菌株（保藏號CICC2492、2493）。

1.4殺滅或抑制瘋草內(nèi)生真菌

Daniel Cook[44]等用試驗證明未感染內(nèi)生真菌瘋草不產(chǎn)生SW，使用殺菌劑處理設(shè)法除去瘋草中內(nèi)生真菌或控制在植株體內(nèi)的傳播可降低瘋草毒素含量，該方法簡單易行，需連續(xù)用藥，但缺點是見效慢，污染環(huán)境;目前還處于研究階段，效果待驗證

2.瘋草中毒防控藥劑

藥物防控是瘋草防制技術(shù)的重要組成部分，利用藥物來預(yù)防和治療動物食用毒草中毒，該方法最為方便，且成本低，適用性廣。西藏自治區(qū)農(nóng)牧科學(xué)院、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所、西北農(nóng)林科技大學(xué)等單位依據(jù)羊牛瘋草中毒機理和藥物作用機理，成功研制4種羊牛瘋草中毒防治新制劑[43]。治療劑——速康解毒口服溶液，有效率95，32%。預(yù)防劑——當(dāng)芪參胡錠，有效率93.44%。預(yù)防劑——瘋草靈解毒丸，有效率92.17%。治療預(yù)防雙重作用舔磚——“抗瘋解毒營養(yǎng)舔磚”，有病防病，無病促生長，填補世界瘋草中毒病防治藥物空白[43]。

2.1瘋草解毒復(fù)方中藥制劑

瘋草解毒復(fù)方中藥制劑是中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所和西藏自治區(qū)農(nóng)牧科學(xué)院聯(lián)合研制的一種以中藥黨參、升麻、柴胡、陳皮、甘草、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、黃芪8味組成的的瘋草解毒劑[45]。

2.2預(yù)防動物瘋草中毒中藥復(fù)方劑

該復(fù)方由西藏自治區(qū)農(nóng)牧科學(xué)院自主研發(fā)，取得組合物在制備預(yù)防動物瘋草中毒的中藥附方劑中的應(yīng)用（專利號：CN103054987B）。該方劑由陳皮、升麻、炙甘草、黨參、當(dāng)歸、柴胡、炙黃芪、白術(shù)、微量元素混合劑組成，功效作用為預(yù)防中毒、中毒解毒，促進對α-甘露糖苷酶合成的誘導(dǎo)作用，增加溶酶體α-甘露糖苷酶的活性，充分分解由于中毒導(dǎo)致的甘露糖堆積。在實際生產(chǎn)中，針對不同年齡的動物按不同劑量給藥，延長預(yù)防中毒時間達到50天以上。

2.3瘋草解毒靈緩釋丸

瘋草解毒靈緩釋丸由青海大學(xué)農(nóng)牧學(xué)院棘豆中毒預(yù)防課題組對“棘防A號”和“棘防E號”進行配方優(yōu)化和藥物劑型改造研制而成。樊澤峰等在青海和內(nèi)蒙進行了田間藥效評價，證實青海的試驗羊耐受了瘋草中毒發(fā)生的5個月，內(nèi)蒙的試驗羊耐受了4個多月，田間預(yù)防效果顯著[46]。四朗玉珍[47]等證實瘋草解毒靈緩釋丸預(yù)防冰川棘豆中毒效果也很明顯。

2.4速康解毒口服液

速康解毒口服液是中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所和西藏農(nóng)牧科學(xué)院聯(lián)合研制的專利產(chǎn)品，以酵母甘露聚糖、L-鼠李糖、正磷酸鈉等原料按一定比例制成的口服液[48]，其對α-甘露糖苷酶的合成具有良好的誘導(dǎo)作用，可以有效解除由瘋草中毒引起的動物慢性神經(jīng)機能障礙。郝寶成[49]等用實驗家兔對速康解毒口服液治療效果進行評估，解毒組試驗家兔病理組織學(xué)觀察結(jié)果表現(xiàn)輕微，證實速康解毒口服液有較好的解毒效果。

3.綜合防控措施

瘋草及其中毒病防治技術(shù)中，傳統(tǒng)的物理和化學(xué)防控技術(shù)由于存在局限性、特異性、生物安全性以及嚴(yán)重破壞草地植被和造成生態(tài)污染等缺點，目前已經(jīng)很少采用。隨著人們對瘋草生態(tài)作用認(rèn)識的深入以及草地管理體制的健全，更多采取合理放牧、控制放牧期、及時隔離飼養(yǎng)等綜合技術(shù)，其核心是設(shè)計合理的放牧管理措施，減少草場放牧壓力，使動物盡可能地少接觸瘋草來預(yù)防中毒發(fā)生，效果較為理想[50]。

3.1瘋草“三改三用”防控新理念[43]

改超載過牧、改惜殺惜售、改化學(xué)除草，用毒變寶、用草治草、用草解毒，是減藥、防控與利用瘋草的根本途徑。

3.2“三·五”防控技術(shù)新體系

王保海、梁劍平、趙寶玉等[43]創(chuàng)立抑制瘋草猖獗5項技術(shù)：以蟲治草、交替放牧、競爭化感、物理防治和化學(xué)防治;康復(fù)羊牛瘋草中毒5項技術(shù)：自然康復(fù)、藥物治療、藥物預(yù)防和放牧管理;利用瘋草5項技術(shù)：生態(tài)衛(wèi)士、天敵昆蟲寄主、藥用植物、脫毒飼草和牧草貯庫。亦即用瘋草防風(fēng)固沙、攔存風(fēng)攜牧草、加工抗災(zāi)飼料、作中藥材和芫菁寄主五項利用促防技術(shù)，利用率達 36.26%。篩選天敵芫菁、藏沙蒿、紫花苜蓿、牲畜踐踏、機械挖除五項抑制瘋草技術(shù)，瘋草密度下降 73.23%?？匦罅看偕鷳B(tài)康復(fù)、中毒初喂飼草康復(fù)、轉(zhuǎn)無瘋草區(qū)放牧康復(fù)、預(yù)防劑預(yù)防、治療劑治療五項中毒防治技術(shù)，防效達 98.00%。

3.3分區(qū)治理新模式[43]

青藏區(qū)：沒有儲存的牧草，羊牛中毒嚴(yán)重發(fā)生，采取生態(tài)康復(fù)為主+預(yù)防劑+治療劑、藏沙蒿+芫菁的治理模式;蒙新區(qū)：有一定儲存的牧草，羊牛中毒中度發(fā)生，采取自然康復(fù)+生態(tài)康復(fù)為主+治療劑、紫花苜蓿+交替放牧的治理模式;川甘區(qū)：有儲存的牧草，羊牛中毒輕度發(fā)生，采取自然康復(fù)為主+治療劑、紫花針茅+機械耕除的治理模式;分區(qū)治理模式結(jié)合“三·五”技術(shù)體系均減藥 90.26%，實現(xiàn)瘋草綠色防控。

四、展望

天然草地動物瘋草中毒問題是一個世界性問題，長期以來一直困擾著世界草地畜牧業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展，我國是瘋草災(zāi)害大國，有瘋草類毒草46種，面積超過1100萬hm2，約占全國草地總面積的2.80%。瘋草造成年均牧草減產(chǎn) 15.6 億公斤，羊牛死亡 532.3 萬只，損失達 50.81 億元，致重災(zāi)戶貧困。我國研究者相繼開展了瘋草生物學(xué)、生態(tài)學(xué)、毒物學(xué)、毒理學(xué)以及預(yù)防與防控技術(shù)研究，在瘋草致病機理和防控技術(shù)方面取得重要進展：查清瘋草種類分布;探明主要瘋草生物學(xué)特性、成災(zāi)規(guī)律、致毒機理;發(fā)明防控與利用新產(chǎn)品;創(chuàng)建綠色防控“三·五”新技術(shù)體系;解決了西部草地生產(chǎn)重大需求，填補世界空白，提升了中國瘋草研究的創(chuàng)新水平，指明今后瘋草防控應(yīng)注重物種競爭、生物控制、控制放牧期、牧場科學(xué)管理等方面技術(shù)。

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作者簡介：曾巍，男，（1999.3），哈尼族，籍貫云南景洪，本科生，研究方向：動物疾病防控與治療。

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