陳雪燕，陳 剛，朱偉峰，黃榕芳

胃泌酸腺腫瘤好發(fā)于老人，內(nèi)鏡常顯示上三分之一胃的息肉或隆起性病變，周圍胃黏膜通常無萎縮或腸化改變，組織學表現(xiàn)為網(wǎng)狀、索狀腺體結(jié)構(gòu)，即“無窮無盡的腺體”模式，而非正常的管狀結(jié)構(gòu)，由主細胞和壁細胞兩種成分構(gòu)成。約60%病例可發(fā)生黏膜下浸潤，部分病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較少發(fā)生腹膜播散。根據(jù)WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類：病變局限于黏膜內(nèi)，為胃泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma, OGA)；病變發(fā)生黏膜下侵犯，為胃底腺腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland, GA-FG)。本文著重探討內(nèi)鏡活檢標本中OGA/GA-FG臨床病理學表現(xiàn)，旨在提高病理診斷的準確率。

1 材料與方法

1.1 材料收集2017年1月～2020年12月福建省腫瘤醫(yī)院病理科存檔的3 674例內(nèi)鏡活檢組織切片，重新閱片，篩選可疑病例，并通過醫(yī)院網(wǎng)絡系統(tǒng)收集患者內(nèi)鏡特征及臨床資料。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，HE染色，鏡下觀察。免疫組化采用EnVision兩步法染色，DAB顯色，一抗胃蛋白酶原重組人抗體1(Pepsinogen 1)購自Abcam公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點3 674例內(nèi)鏡活檢病例中有6例OGA/GA-FG，包括2例會診病例。女性4例，男性2例，女性略多于男性，年齡44～69歲，中位年齡59.5歲，好發(fā)于老人。內(nèi)鏡主要表現(xiàn)為胃底、胃體多發(fā)息肉樣隆起(3/6)或胃底、胃體單發(fā)息肉樣隆起(3/6)(圖1)，M-NBI示表面腺管結(jié)構(gòu)不規(guī)則擴張、扭曲，血管迂曲、延長(圖2)，HP均陰性，均未見腸化及萎縮背景。4例活檢部位為胃底，2例活檢部位為胃體。

圖1 胃鏡白光提示隆起性病變 圖2 胃鏡M-NBI示表面腺管結(jié)構(gòu)不規(guī)則擴張扭曲,血管迂曲、延長 圖3 病變主要位于黏膜層中下部,該病例局部破壞黏膜肌 圖4 病變區(qū)域腺體結(jié)構(gòu)復雜、相互融合、延長,結(jié)構(gòu)異型明顯 圖5 細胞呈多層或復層,可見主細胞、壁細胞兩種成分 圖6 細胞異型性小,細胞核密度增高，部分細胞核從基底層上移，核仁小而不明顯 圖7 主細胞Pepsinogen 1陽性，EnVision兩步法

2.2 病理特征低倍鏡下可見病變與周圍正常黏膜有明顯的分界線，病灶主要位于黏膜層中下部，1例破壞黏膜肌(圖3)，腺體結(jié)構(gòu)復雜、相互融合、延長，結(jié)構(gòu)異型明顯(圖4)，間質(zhì)無明顯變化，可合并胃底腺息肉(3/6)。高倍鏡下可見細胞呈多層或復層，可見兩種細胞：主細胞和壁細胞(圖5)，以主細胞為主(5/6)或主細胞、壁細胞混雜分布(1/6)，細胞異型性小，接近正常胃底腺細胞形態(tài)，細胞核稍增大，細胞核密度增高，部分細胞核從基底層上移，核仁小而不明顯(圖6)，未見壞死及核分裂象。首次病理診斷：胃底腺息肉(2/6)、增生性息肉(1/6)、異型增生(1/6)、泌酸腺息肉(1/6)、GA-FG(1/6)。后續(xù)補充免疫組化標記：Pepsinogen 1示主細胞胞質(zhì)陽性(圖7)。

2.3 預后本組3例進行ESD病灶切除，均顯示黏膜內(nèi)病灶殘留；另3例患者失訪。

3 討論

2007年Tsukamoto等[1]報道1例組織學檢查顯示分化良好的管狀腺癌，由嗜堿性柱狀或立方狀細胞組成，偶爾可見粗嗜酸性顆粒，免疫組化標記胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ和RUNX3強陽性，然而壁細胞的標志物(H+/K+-ATPase)陰性，于是首次提出主細胞分化腺癌的概念。2012年，Singhi等[2]在10例以主細胞分化為主的胃腺癌中，發(fā)現(xiàn)病變均集中在黏膜層深部，但不累及黏膜下層，作者認為患者既無復發(fā)也無疾病進展，提出了泌酸腺息肉/腺瘤的概念。2016年，Chan等[3]發(fā)現(xiàn)胃底腺型腺癌和泌酸腺息肉/腺瘤主要的結(jié)構(gòu)模式：網(wǎng)狀的、實性的、叢生的腺體或這些模式的混合，主要均由形態(tài)溫和的主細胞組成，因此認為兩者是一個連續(xù)的譜系。根據(jù)WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類：當病變局限于黏膜內(nèi)為OGA；病變發(fā)生黏膜下侵犯，則為GA-FG。本組有50%的病例失訪，黏膜下層浸潤情況不明確，故采用泌酸腺腫瘤的名稱。目前，國內(nèi)也有少量GA-FG的病例報道[4-6]。

臨床及內(nèi)鏡特征：在111例GA-FG的大型綜述[7]研究中，GA-FG發(fā)病平均年齡66歲(39～85歲)，男女比為2.2 ∶1，80%發(fā)生在胃的上三分之一的隆起性病變，平均直徑為10 mm，最大直徑為85 mm。

OGA/GA-FG的組織學通常表現(xiàn)為分化良好的腫瘤，類似于正常胃底腺[3]，病變表面大多由正常的小凹型上皮構(gòu)成，黏膜層靠下的部位形成網(wǎng)狀、索狀結(jié)構(gòu)，即“環(huán)狀腺體”模式[3]，失去了正常的管狀結(jié)構(gòu)。腺體可能表現(xiàn)為主細胞為主型、壁細胞為主型，或是兩種細胞的混合型。背景間質(zhì)可能正常，或出現(xiàn)水腫、黏液樣改變，即使發(fā)生黏膜下浸潤，結(jié)締組織增生也較少[8]。

OGA/GA-FG的HE染色易識別高分化胃泌酸腺腫瘤中的壁細胞和主細胞，一般只有在低分化的病例中，需行免疫組化標記以確認主細胞或壁細胞分化。主細胞表達MUC6、Pepsinogen 1、RUNX3，壁細胞表達H+/K+-ATPase。若表達Pepsinogen 1提示主細胞型，表達H+/K+-ATPase提示壁細胞型，Pepsinogen 1和H+/K+-ATPase均表達提示混合型[9]。

OGA/GA-FG需與以下疾病進行鑒別：(1)胃底腺息肉，表現(xiàn)為深部泌酸腺體局限性增生、部分腺體不同程度擴張，內(nèi)襯受壓扁平的壁細胞、主細胞和頸黏液細胞，細胞分布正常，無明顯增生及結(jié)構(gòu)異型，間質(zhì)正?；蜉p微炎性改變，而OGA/GA-FG細胞增生并有明顯結(jié)構(gòu)異型。(2)“牽手癌(cawling-type adenocarcinoma)”，組織學表現(xiàn)為不規(guī)則融合的腺體，由嗜酸性細胞構(gòu)成的囊性擴張腺管，被形容為類似字母“WHYX”，腫瘤細胞異型性不大，也可出現(xiàn)印戒細胞，間質(zhì)炎性背景較重(HP相關(guān))，其周圍黏膜多伴萎縮及腸化。OGA/GA-FG主要由兩種細胞組成，其炎性背景較輕，幾乎沒有炎性病變，周圍黏膜組織一般無萎縮及腸化。(3)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可表現(xiàn)為細胞異型性低，炎性背景較輕，周圍黏膜組織一般無萎縮及腸化。組織學特點與OGA/GA-FG相似，但神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達Syn、CgA、CD56，不表達Pepsinogen 1、MUC6；而OGA/GA-FG表達Pepsinogen 1、MUC6，可局灶表達CD56、Syn，不表達NSE、CgA，兩者可資鑒別。

目前，OGA/GA-FG相關(guān)的分子機制報道有限，WNT-β-catenin信號通路或ERK1/2MAPK通路的激活被認為在腫瘤的發(fā)生中起作用。日本學者Nomura等[10]報道26例GA-FG，認為GNAS突變可能作為激活Wnt/β-catenin信號通路的另一種機制。OGA/GA-FG的發(fā)病危險因素與常見胃腫瘤不同，可能與質(zhì)子泵抑制劑的使用有關(guān)，其導致組織學改變，尤其是胃底腺息肉和壁細胞增生[11-12]。

OGA中約60%的患者出現(xiàn)黏膜下浸潤[7]，研究[2,13-14]表明GA-FG是一種生長緩慢的腫瘤，淺表黏膜下浸潤的患者可以行ESD病灶切除或局限性胃切除，懷疑有較深的侵襲性病變或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，才需行擴大胃切除和(或)淋巴結(jié)清掃。

近年，隨著對OGA/GA-FG認識的提高，本組部分病例得到了較準確的病理診斷，患者也進行了ESD病灶切除。OGA/GA-FG是一種具有特征性的腫瘤性病變，但不同于傳統(tǒng)意義上的癌，過度診斷可導致胃切除風險，誤診為其他良性疾病可能會延誤治療，提高臨床和病理醫(yī)師對其認識水平，才能更好地指導臨床治療。