郭 梁，陳 康，劉海鵬，陳 曉

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外三科，甘肅蘭州 730000

胃癌全球每年新發(fā)病例超過(guò)100萬(wàn)，是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第3大原因[1]。目前臨床以外科手術(shù)、放化療為主的治療可有效改善患者轉(zhuǎn)歸，但整體預(yù)后不佳，5年生存率僅為30%～50%[2]。因此，尋找便捷有效的預(yù)后指標(biāo)輔助胃癌患者預(yù)后預(yù)測(cè)十分必要。炎癥微環(huán)境甚至已被提出作為癌癥的第7個(gè)影響因素[2-3]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)等反映全身性炎性反應(yīng)的血常規(guī)指標(biāo)，在腫瘤臨床診斷預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估中得到廣泛關(guān)注。治療前NLR可作為胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌等多種惡性腫瘤的獨(dú)立預(yù)后因子[4-6]，但目前關(guān)于PLR、LMR對(duì)胃癌的預(yù)后評(píng)估的研究較少。本研究旨在探討術(shù)前外周血PLR和LMR與胃癌患者臨床病理特征及預(yù)后的相關(guān)性，評(píng)估其對(duì)胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2014年7月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外科住院行胃癌根治術(shù)的患者565例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前胃惡性腫瘤診斷明確且無(wú)其他腫瘤病史；(2)術(shù)后組織病理學(xué)診斷為胃癌；(3)術(shù)后行規(guī)律輔助化療；(4)近期無(wú)其他臟器感染影響血象指標(biāo)；(5)近期無(wú)輸血史；(6)術(shù)前未接受放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床病理學(xué)診斷資料不全者；(2)圍術(shù)期死亡者；(3)無(wú)隨訪資料、隨訪資料不全或失訪者。最終符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究的胃癌患者共458例。

1.2研究方法 收集患者臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤最大徑、腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)、TNM分期[根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(UICC/AJCC)第八版胃癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定]等。收集術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)指標(biāo)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算PLR、LMR。通過(guò)門(mén)診復(fù)查、住院或電話隨訪等方式隨訪獲取患者生存資料，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月至半年隨訪1次，2年后每年隨訪1次。生存結(jié)局事件為胃癌相關(guān)死亡，總體生存期(OS)定義為手術(shù)當(dāng)天至死亡日期或隨訪截止日期，單位為個(gè)月。截至最后隨訪日期(2019年7月)。所有患者隨訪時(shí)間為10～76個(gè)月，中位隨訪時(shí)間29個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Excel2016和SPSS22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理和統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。根據(jù)受試者工作特征曲線(ROC曲線)、ROC曲線下面積(AUC)和約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大原則確定PLR和LMR的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)組間生存率顯著性，采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析胃癌的預(yù)后影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1PLR、LMR最佳臨界值的確定 分別繪制PLR、LMR預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的ROC曲線顯示，當(dāng)PLR最佳臨界值為126時(shí)，約登指數(shù)最大為0.195 8，此時(shí)PLR預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的AUC為0.570(95%CI：0.523～0.616)，靈敏度為55.65%，特異度為63.93%；當(dāng)LMR最佳臨界值為4.59時(shí)，約登指數(shù)最大為0.217 6，此時(shí)LMR預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的AUC為0.619(95%CI：0.573～0.664)，靈敏度為54.55%，特異度為67.21%。見(jiàn)圖1、圖2。

圖2 LMR預(yù)測(cè)胃癌預(yù)后的ROC曲線

2.2不同PLR、LMR胃癌患者臨床病理特征比較 根據(jù)PLR、LMR的最佳臨界值，將458例胃癌患者分為高PLR組(PLR>126)、低PLR組(PLR≤126)，高LMR組(LMR>4.59)、低LMR組(LMR≤4.59)。高PLR組、低PLR組在性別、腫瘤最大徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、N分期、TNM分期及脈管浸潤(rùn)方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在年齡、腫瘤位置、腫瘤分化程度和神經(jīng)浸潤(rùn)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而高LMR組、低LMR組僅在年齡、性別、腫瘤最大徑方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在腫瘤位置、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T分期、N分期、TNM分期、腫瘤分化程度、脈管浸潤(rùn)及神經(jīng)浸潤(rùn)方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同臨床病理特征在不同PLR、LMR胃癌患者間的比較[n(%)]

2.3不同PLR、LMR胃癌患者預(yù)后比較 對(duì)458例隨訪患者利用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，并繪制生存曲線，結(jié)果顯示，術(shù)前高PLR組1年、3年生存率分別為66.6%、38.0%，低于低PLR組的73.5%、55.5%(HR=1.534，P<0.05)；高LMR組1年、3年生存率分別為73.9%、54.8%，高于低LMR組的66.0%、37.8%(HR=1.554，P<0.05)。見(jiàn)圖3、圖4。

圖3 不同PLR胃癌患者生存時(shí)間比較

圖4 不同LMR胃癌患者生存時(shí)間比較

2.4影響胃癌患者預(yù)后的因素分析 將胃癌患者的上述臨床病理特征與預(yù)后進(jìn)行單因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，除性別和腫瘤分化程度外，其余指標(biāo)均與胃癌患者預(yù)后有關(guān)，見(jiàn)表2。多因素Cox回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在所有納入的自變量中，年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、N分期、脈管浸潤(rùn)、LMR 5個(gè)變量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR為1.331、1.582、1.395、1.539、1.645，P<0.05)，提示年齡>55歲、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、N分期為N2～N3期、有脈管浸潤(rùn)、LMR≤4.59是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表2 影響胃癌患者預(yù)后的單因素Cox分析

表3 影響胃癌患者預(yù)后的多因素Cox分析

3 討 論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多環(huán)境共同作用的結(jié)果，炎癥因子在促進(jìn)腫瘤增殖、分化和遷移過(guò)程中扮演重要角色，多項(xiàng)研究已證實(shí)，炎性反應(yīng)與腫瘤術(shù)后生存率密切相關(guān)[4-6]。臨床上常用的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)指標(biāo)外周血中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞等，由于經(jīng)濟(jì)易測(cè)，常用作腫瘤預(yù)后預(yù)測(cè)因子。但作為非特異性指標(biāo)，其水平易受感染、藥物、免疫反應(yīng)等多種因素影響而表現(xiàn)出不穩(wěn)定性，而NLR、PLR和LMR等綜合指標(biāo)，能夠較好的平衡機(jī)體炎癥狀態(tài)和免疫水平的相對(duì)關(guān)系，及時(shí)掌握患者腫瘤進(jìn)展?fàn)顩r，對(duì)腫瘤預(yù)后評(píng)估和優(yōu)化治療策略提供參考。

PLR對(duì)預(yù)測(cè)惡性腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有重要意義[7]，PLR在一定程度上可反映機(jī)體在促腫瘤炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫反應(yīng)間是否存在平衡，高PLR往往提示炎性反應(yīng)指標(biāo)朝向利于腫瘤增殖轉(zhuǎn)移的方向。有研究表明，腫瘤患者外周血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞能刺激血小板活化，活化的血小板產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血小板生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等促腫瘤生長(zhǎng)因子，可通過(guò)協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視，加速腫瘤血管生成等多種形式促進(jìn)腫瘤局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移[8-10]。淋巴細(xì)胞有識(shí)別腫瘤細(xì)胞并拮抗腫瘤活性的作用，可通過(guò)免疫監(jiān)視和殺滅腫瘤細(xì)胞，間接參與阻止腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的過(guò)程。而腫瘤患者機(jī)體內(nèi)腫瘤區(qū)域處于免疫抑制狀態(tài)，由惡性腫瘤引起的非特異性炎性反應(yīng)能導(dǎo)致患者體內(nèi)血小板升高和淋巴細(xì)胞降低，已有研究證實(shí)，較高的PLR與乳腺癌、腎透明細(xì)胞癌等患者的預(yù)后不良有關(guān)[10-12]。一項(xiàng)針對(duì)6 865例中國(guó)消化道癌術(shù)后患者炎性反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)預(yù)后價(jià)值的研究發(fā)現(xiàn)，與NLR和PLR同時(shí)降低的癌癥患者相比，高NLR和高PLR患者癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.69倍，這種關(guān)聯(lián)性在胃癌中尤其突出[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，高PLR組胃癌患者1年、3年生存率明顯低于低PLR組(P<0.05)，單因素分析顯示，高PLR是影響胃癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素(HR=1.592,P<0.05)，與ALDEMIR等[14]研究結(jié)果一致。但對(duì)于PLR是否能作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚未有一致性結(jié)論[15-16]。本研究也發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR升高與胃癌預(yù)后不良無(wú)獨(dú)立相關(guān)性，這與KIM等[17]的研究中高PLR對(duì)胃癌患者總生存率和無(wú)病生存期無(wú)影響的結(jié)論一致。TANG等[18]對(duì)104例接受新輔助化療的晚期胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，低PLR患者對(duì)化療的反應(yīng)性更高且有更好的病理緩解率。而本研究也提示，低PLR組患者在腫瘤最大徑、淋巴轉(zhuǎn)移、TNM分期、脈管浸潤(rùn)等方面的表現(xiàn)均優(yōu)于高PLR組(P<0.05)。提示術(shù)前PLR可作為早期評(píng)估指標(biāo)用于胃癌患者術(shù)前預(yù)判，以指導(dǎo)選擇合理治療方案，改善預(yù)后。

低LMR也被證實(shí)與結(jié)腸癌、腎透明細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等多種腫瘤預(yù)后不良相關(guān)[19-20]。LMR的降低反映促腫瘤炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種失衡狀態(tài)[21]，其影響腫瘤患者預(yù)后的具體機(jī)制可能為：一方面，腫瘤患者淋巴細(xì)胞減少，導(dǎo)致其拮抗腫瘤活性下降，免疫應(yīng)答不足，為惡性腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移提供了良好的微環(huán)境，促進(jìn)了腫瘤發(fā)展；另一方面，外周血單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子的作用下，被招募至腫瘤局部并進(jìn)一步分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)[22]，TAMs可產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子IL-23和IL-17促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[23]，并參與抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，通過(guò)建立癌前轉(zhuǎn)移微環(huán)境及促進(jìn)腫瘤血管生成等機(jī)制使腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[24-26]。PAN等[27]對(duì)870例行根治性腫瘤切除術(shù)的胃癌患者5年隨訪證實(shí)，低LMR與患者預(yù)后不良有關(guān)，與NLR、PLR相比，低LMR是唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)生存率的血液學(xué)因素。本研究以4.59為L(zhǎng)MR最佳臨界值對(duì)458例胃癌患者進(jìn)行分組并隨訪，生存分析結(jié)果提示，術(shù)前低LMR組患者3年生存率為37.8%，明顯低于高LMR組的54.8%(HR=1.554,P<0.05)，且與PLR相比，LMR在胃癌患者預(yù)后評(píng)估中的預(yù)測(cè)效能要優(yōu)于PLR,單因素和多因素Cox回歸分析均支持低LMR是影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、N分期、脈管浸潤(rùn)也可作為影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，目前臨床上T分期、N分期和TNM分期是確定手術(shù)方式的主要依據(jù)，主要通過(guò)術(shù)前影像學(xué)檢查進(jìn)行預(yù)判，脈管浸潤(rùn)主要以術(shù)后病理檢查為主，也可輔助評(píng)估腫瘤風(fēng)險(xiǎn)及判斷預(yù)后。相比而言，PLR、LMR來(lái)源于術(shù)前外周血檢查，經(jīng)濟(jì)易得，結(jié)果穩(wěn)定可靠，容易被患者接受，可作為臨床預(yù)后評(píng)估和術(shù)后常規(guī)隨訪的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。隨著腫瘤細(xì)胞不斷復(fù)制，其產(chǎn)生和釋放的促炎細(xì)胞因子和趨化因子等也會(huì)隨之變化，且近年來(lái)C反應(yīng)蛋白、血清清蛋白及多種復(fù)合標(biāo)記物也逐漸被作為腫瘤預(yù)測(cè)因子而應(yīng)用，因此，以PLR和LMR等為代表的炎癥相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)應(yīng)該是動(dòng)態(tài)、規(guī)律、長(zhǎng)期并結(jié)合臨床的。

本研究也存在不足之處。首先，本研究屬于回顧性分析，研究對(duì)象選取和數(shù)據(jù)資料收集有限，其他混雜因素可能對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值產(chǎn)生影響；其次，PLR、LMR最佳臨界值的確定尚無(wú)統(tǒng)一方法，不同臨界值確定方法可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚；最后，PLR、LMR與不同分期胃癌患者預(yù)后的關(guān)系尚未在本研究中作進(jìn)一步分析，后續(xù)還有待大樣本、多中心的前瞻性分析進(jìn)一步論證。

綜上所述，術(shù)前PLR和LMR與胃癌患者預(yù)后相關(guān)，低LMR可作為胃癌預(yù)后評(píng)估的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)術(shù)前低LMR患者應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪和監(jiān)測(cè)，以期改善預(yù)后。