徐啟麗 鄒常超 莫麗莉 張蓓 韋波 李偉 胡柏龍 周海燕 劉興德

中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）09-1137-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.09.18

摘 要 目的：總結(jié)銀丹心腦通軟膠囊對(duì)心血管疾病的作用機(jī)制，為該藥的臨床應(yīng)用提供理論參考。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Google學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫(kù)（平臺(tái)）中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)銀丹心腦通軟膠囊治療心血管疾病的作用機(jī)制進(jìn)行歸納、總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：銀丹心腦通軟膠囊可通過多種機(jī)制治療心血管疾病，包括通過抗氧化應(yīng)激損傷、抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)來減輕心肌缺血-再灌注損傷;通過調(diào)節(jié)血脂、抑制斑塊形成來改善動(dòng)脈粥樣硬化;通過抗心肌凋亡、抑制心臟重構(gòu)來防治心衰等。銀丹心腦通軟膠囊通常應(yīng)用于氣滯血瘀型胸痹患者，臨床用藥需注意辨證分型。下一步可對(duì)其長(zhǎng)期隨訪結(jié)果及藥物毒副作用等進(jìn)行深入研究。

關(guān)鍵詞 銀丹心腦通軟膠囊;心血管疾病;心肌缺血-再灌注損傷;動(dòng)脈粥樣硬化;心衰;作用機(jī)制

心血管疾病嚴(yán)重威脅人類生命健康?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》概要指出：中國(guó)心血管病患病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，其病死率高達(dá)40%以上，占居民總死亡原因首位[1]?！读~刀》發(fā)表的1990-2017年中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)報(bào)告顯示，心血管疾病已成為影響國(guó)人傷殘調(diào)整壽命年的主要原因之一[2]。銀丹心腦通軟膠囊（以下簡(jiǎn)稱為“銀丹心腦通”）是以苗醫(yī)理論為依據(jù)研制的中成藥，臨床上應(yīng)用于氣滯血瘀引起的胸痹，癥見胸痛、胸悶、氣短、心悸等[3]。作為治療心血管疾病的常用藥物，銀丹心腦通先后被納入《中成藥臨床應(yīng)用指南·心血管分冊(cè)》《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)》《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》的推薦用藥。

為了明確銀丹心腦通治療心血管疾病的作用機(jī)制，筆者通過檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed、Google學(xué)術(shù)等數(shù)據(jù)庫(kù)（平臺(tái)）中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該藥治療心血管疾病的作用機(jī)制進(jìn)行歸納、總結(jié)，旨在為其臨床應(yīng)用提供理論參考。

1 銀丹心腦通的組成成分及其主要藥理學(xué)作用

銀丹心腦通由銀杏葉、丹參、燈盞細(xì)辛、山楂、絞股藍(lán)、三七、艾片、大蒜8味藥物組成。方中銀杏葉、丹參可活血化瘀、通絡(luò)止痛，故為君藥;燈盞細(xì)辛能活絡(luò)止痛，山楂能活血化瘀、消食行滯，故為臣藥，與君藥合用可增強(qiáng)君藥藥性并兼顧消食導(dǎo)滯之功效;絞股藍(lán)可益氣健脾，三七能活血化瘀、行氣止痛，艾片能溫經(jīng)止痛，故為佐藥;大蒜可解毒消腫，為佐使藥;縱觀全方，功補(bǔ)兼施，故能起到活血化瘀、行氣止痛、消食化滯的功效[4]。

藥理學(xué)研究證實(shí)，銀杏葉、丹參、絞股藍(lán)、大蒜和艾片能提高心肌抗氧化應(yīng)激能力[5];銀杏葉還能通過調(diào)節(jié)自噬和抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減輕動(dòng)脈粥樣硬化（AS）[6];丹參可抑制心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌梗死后的心衰發(fā)生概率[7];三七能抑制鈣超載、抗細(xì)胞凋亡[8];絞股藍(lán)和山楂具有調(diào)節(jié)血脂代謝的作用[9];燈盞細(xì)辛可抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集[10]。

2 銀丹心腦通治療心血管疾病的機(jī)制

臨床研究表明，銀丹心腦通可以降低冠心病患者心絞痛發(fā)作頻率、縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間和減少硝酸甘油用量[11];改善2型糖尿病合并慢性心衰患者的左室功能，如降低左室舒張末期內(nèi)徑和左室收縮末期內(nèi)徑、增加左室射血分?jǐn)?shù)和二尖瓣血流頻譜E峰/A峰值[12];增加氣滯血瘀型冠心病心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐量和運(yùn)動(dòng)最大負(fù)荷量[13]。此外，銀丹心腦通可以抑制交感神經(jīng)活性，增加不穩(wěn)定型心絞痛患者的心率變異性，降低心血管事件發(fā)生率[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，銀丹心腦通可對(duì)抗垂體后葉素引起的心率減慢，降低心肌缺血大鼠的心電圖T波峰值變化百分率[15]，減輕離體大鼠心肌缺血-再灌注損傷（MIRI），延長(zhǎng)心肌從缺血到停跳的時(shí)間并縮短復(fù)跳時(shí)間，減少心率失常持續(xù)時(shí)間，降低室速/室顫發(fā)生率[16]。以上均說明銀丹心腦通對(duì)于心血管疾病有預(yù)防、治療和防止復(fù)發(fā)的功效。下面對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 減輕心肌缺血-再灌注損傷

缺血后的心肌恢復(fù)血流灌注過程中，可導(dǎo)致心肌損傷進(jìn)一步加重，甚至產(chǎn)生不可逆的損傷。其機(jī)制涉及自由基引起的氧化應(yīng)激損傷、白細(xì)胞激活引起的炎癥損傷、細(xì)胞內(nèi)鈣超載以及微循環(huán)障礙等[17]。銀丹心腦通能通過抗氧化應(yīng)激損傷、抑制炎癥反應(yīng)、改善微循環(huán)，從而減輕心肌缺血-再灌注損傷。

2.1.1 抗氧化應(yīng)激損傷 目前認(rèn)為，受損心肌的線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的能量代謝障礙是引起心肌損傷的最主要機(jī)制[18]。在缺血缺氧條件下，氧自由基生成增多，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，并啟動(dòng)自噬途徑，加重心肌細(xì)胞損傷[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，銀丹心腦通的主要成分可以提高大鼠心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA）含量，下調(diào)Toll 樣受體4（TLR-4）信號(hào)通路的表達(dá)，減少乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白的釋放，增加心肌抗氧化應(yīng)激能力，提高心肌細(xì)胞活力[20]。臨床研究也證實(shí)，銀丹心腦通可以通過提高SOD水平、降低MDA含量來增加2型糖尿病合并冠心病患者的抗氧化應(yīng)激損傷能力[21]。

研究表明，硫化氫（H2S）能抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)線粒體，從而增加一氧化氮（NO）含量、減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷[22]。曲蓮蓮等[23]將160例冠心病心絞痛伴高脂血癥患者隨機(jī)均分為2組，在給予冠心病基礎(chǔ)治療的同時(shí)，對(duì)觀察組患者加用銀丹心腦通，12周后觀察組患者的血清H2S、NO表達(dá)增加。

2.1.2 抑制炎癥反應(yīng) 炎性細(xì)胞因子可引起血管通透性增加，導(dǎo)致間質(zhì)水腫，加重心肌缺血-再灌注損傷。王珍等[24]給予87例冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈慢血流的微血管性心絞痛住院患者抗血小板、他汀類藥物等基礎(chǔ)治療，對(duì)治療組患者加用銀丹心腦通（每次0.8 g，每天3次），6個(gè)月后治療組患者的心絞痛程度及血白細(xì)胞介素1β（IL-1β）水平明顯低于未加用銀丹心腦通的對(duì)照組患者。C反應(yīng)蛋白（CRP）可以作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素用于疾病預(yù)測(cè)，個(gè)體的基礎(chǔ)CRP水平和未來心血管病的發(fā)病有密切的關(guān)系[25]。王亮等[26]對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行常規(guī)治療的同時(shí)加用銀丹心腦通，治療3個(gè)月后，患者的血漿CRP濃度顯著下降，說明銀丹心腦通能通過抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)心肌。

2.1.3 改善微循環(huán) 微循環(huán)障礙是心肌缺血-再灌注過程中導(dǎo)致心肌功能障礙的關(guān)鍵原因之一[27]。心肌缺血-再灌注過程中，內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌多種致炎物質(zhì)及縮血管物質(zhì)，導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)損傷、管徑狹窄和血管收縮-舒張功能失衡，加重?zé)o復(fù)流現(xiàn)象[28]。銀丹心腦通能提高冠心病患者的微循環(huán)半更新率，縮短微循環(huán)半更新時(shí)間、微循環(huán)平均滯留時(shí)間，降低凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（TAT）水平，降低血黏度（WBV）、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原（FIB）水平和血小板黏附率（PAR），并減少冠心病心絞痛患者心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間[29]。

血漿P-選擇素是血小板活化的特異性分子標(biāo)記物，當(dāng)血小板活化時(shí)在細(xì)胞表面快速表達(dá)，從而促進(jìn)血小板血栓形成[30]，因此可以作為衡量血小板活化狀態(tài)的直接指標(biāo)，對(duì)病情監(jiān)測(cè)、療效判斷意義重大[31]。血小板膜糖蛋白纖維蛋白原受體1（PAC-1）是血小板活化過程中釋放的特異性標(biāo)志物，能反映早期血小板活化程度[32]。銀丹心腦通可以降低冠心病患者體內(nèi)P-選擇素水平[33]，減少2型糖尿病患者體內(nèi)PAC-1和P-選擇素的表達(dá)[34]，從而抑制血小板活化，減少血小板血栓形成。

內(nèi)皮細(xì)胞釋放的內(nèi)皮素（ET）是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)作用最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，能通過收縮血管、促進(jìn)炎癥因子釋放等機(jī)制，增加冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的風(fēng)險(xiǎn);并可以通過其A型受體活化蛋白激酶C抑制心肌細(xì)胞?；撬徂D(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜穩(wěn)定性減弱和細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)破壞[35]。銀丹心腦通能減少患者ET的釋放，提高降鈣素基因相關(guān)肽水平，增強(qiáng)2型糖尿病患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD）[36]，增加組織的血流量。體外實(shí)驗(yàn)表明，銀丹心腦通能明顯減少氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[37]，從而防止內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少微血管栓塞。

2.2 抗AS

血脂異常是冠心病患者常伴隨的代謝紊亂和危險(xiǎn)因素之一。血脂異?？墒箘?dòng)脈壁增厚變硬、彈性下降，形成AS，從而增大心血管終末事件的發(fā)生概率。早期流行病學(xué)研究顯示，低密度脂蛋白（LDL）每增加1%，冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)度就會(huì)增加2%～3%;若合并高密度脂蛋白（HDL）減少，復(fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)度還將隨之增加[38-39]。銀丹心腦通聯(lián)合基礎(chǔ)糖尿病治療方案能顯著降低血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL水平，提高HDL水平，并抑制泡沫細(xì)胞形成，從而調(diào)節(jié)血脂代謝、減少動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)滲入，進(jìn)而防治AS[22]。

高同型半胱氨酸（Hcy）血癥可促進(jìn)AS形成。臨床研究表明，血漿Hcy水平與心血管疾病之間呈正相關(guān)關(guān)系，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[40]。銀丹心腦通能降低不穩(wěn)定型心絞痛患者血漿Hcy水平，從而防治AS，并降低心血管不良事件發(fā)生率[41]。

在AS進(jìn)程中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）具有促進(jìn)內(nèi)膜增生、血管平滑肌增厚及纖維化的作用[42]。研究表明，銀丹心腦通可降低TGF-β1的表達(dá)水平，從而起到抗AS的作用[43]。高血壓是AS的危險(xiǎn)因素，而銀丹心腦通聯(lián)合基礎(chǔ)降壓方案能更好地控制血壓，減少血壓變異性，明顯降低血漿腎素和血管緊張素水平[44-45]。

2.3 防治心衰

缺血、缺氧可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡甚至心肌組織壞死、結(jié)構(gòu)和功能破壞，當(dāng)未受損的心肌細(xì)胞不能代償滿足機(jī)體正?；顒?dòng)需要時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)心衰。研究表明，銀丹心腦通能降低腦鈉肽（BNP）水平，減輕心衰[46]。骨橋蛋白（OPN）參與了心肌凋亡的病理過程，而心肌前后負(fù)荷過重、低氧等均會(huì)增加OPN的表達(dá)[47]。OPN表達(dá)水平可以作為穩(wěn)定心絞痛患者發(fā)生遠(yuǎn)期不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[48]。研究發(fā)現(xiàn)，銀丹心腦通可以降低左心室非梗死區(qū)OPN mRNA表達(dá)水平，通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2的表達(dá)來抑制急性心肌梗死后大鼠的心肌細(xì)胞凋亡，減少心肌梗死面積[49-50]。

心室重構(gòu)是心肌對(duì)病變修復(fù)和功能代償而發(fā)生的病理生理改變，其發(fā)病機(jī)制涉及血管重塑、細(xì)胞外基質(zhì)和膠原異常增生等，但過度心室重構(gòu)可導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)功能改變，甚至心衰、死亡[51]。李意奇等[52]對(duì)大鼠成功進(jìn)行頸總動(dòng)脈球囊損傷術(shù)造模后，對(duì)治療組大鼠予以銀丹心腦通灌胃處理14天，結(jié)果其動(dòng)脈管腔狹窄程度顯著減輕，損傷側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)膜面積及內(nèi)膜/中膜面積比值（NIA/MA）顯著減小，增殖細(xì)胞核抗原、核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）的表達(dá)顯著下降。Cheng等[53]研究發(fā)現(xiàn)，銀丹心腦通能促進(jìn)平滑肌SM22α蛋白的表達(dá)、抑制NF-κB信號(hào)通路，減少脂蛋白在動(dòng)脈內(nèi)膜的沉積，增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，從而抑制AS大鼠血管重構(gòu)，改善心肌血供。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的平衡而影響心肌功能和受損心肌的預(yù)后[54-55]。銀丹心腦通能抑制貼壁巨噬細(xì)胞分泌MMPs-2和MMPs-9，從而促進(jìn)梗死后心肌愈合，防止細(xì)肌絲上的肌鈣蛋白降解，保護(hù)心臟收縮功能，從而延緩心室重構(gòu)[56]。

銀丹心腦通治療心血管疾病的機(jī)制如圖1所示。

3 討論

銀丹心腦通可通過減輕心肌缺血-再灌注損傷、抗AS和防治心衰，從而抑制缺血性心臟病發(fā)生，改善心血管疾病患者預(yù)后。此外，該藥還有抑制交感神經(jīng)張力、調(diào)節(jié)交感迷走神經(jīng)平衡的作用[13]。該藥療效確切，目前尚未見不良反應(yīng)報(bào)道[57]，故具有廣泛的應(yīng)用前景。需要強(qiáng)調(diào)的是，銀丹心腦通常用于治療氣滯血瘀型患者，臨床用藥中需結(jié)合中醫(yī)辨證，根據(jù)證型指導(dǎo)用藥。筆者在查閱資料中發(fā)現(xiàn)，目前尚缺乏該藥應(yīng)用于臨床的長(zhǎng)期隨訪及毒副作用研究，且該藥治療冠心病在分子靶點(diǎn)、基因水平的研究方面仍顯不足。下一步可以利用分子生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究方法對(duì)其潛在的作用機(jī)制進(jìn)行更深層次的探索，從而為其臨床應(yīng)用提供更詳細(xì)的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2020-08-11 修回日期：2021-04-13）

（編輯：胡曉霖）