陳曼雨，顧志良

（1.常熟理工學(xué)院生物與食品工程學(xué)院，常熟江蘇 215500；2.蘇州大學(xué)藥學(xué)院，蘇州江蘇 215123）

隨著生活方式，環(huán)境和飲食習(xí)慣的不斷變化，全世界范圍內(nèi)的肥胖，與肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝疾?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），胰島素抵抗和2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）等糖脂代謝類疾病的患病率急劇上升[1?3]。國際糖尿病聯(lián)合會估計(jì)，全球年齡在20～79歲之間的成年人中，有9.3%（4.63億人）患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2045年，這一數(shù)值將增加到7億，其中中國占1.472億[4]。除此之外，以脂代謝紊亂為特征的肥胖癥的患病率在過去約50年中，在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，達(dá)到大流行水平，肥胖會大大增加代謝疾病的風(fēng)險，如T2DM和脂肪肝疾病，無論是在個體還是在人群上，肥胖相關(guān)慢性代謝性病的預(yù)防和治療策略均未取得成功[5]。脂肪酸代謝紊亂和葡萄糖代謝受損之間存在密切的聯(lián)系。脂肪組織功能障礙時，通過增加非脂肪組織（如肝臟，骨骼肌，胰腺，心臟和腎臟）中過多的脂肪儲存，在胰島素抵抗和葡萄糖代謝受損的發(fā)展中起主要作用[6]。

天然植物中所含的一些成分可有效改善葡萄糖及脂肪酸代謝紊亂且具有毒性低的特點(diǎn)。青錢柳（Cyclocarya paliurus）是胡桃科青錢柳屬植物，主要分布于江蘇、安徽、浙江、江西、四川、貴州、云南東南部等地。功能性食品的安全性是首要考慮的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，研究表明青錢柳葉水提物在劑量為10 g/kg體重對昆明小鼠沒有遺傳毒性作用，劑量為20 g/kg體重對大鼠沒有生殖毒性，相當(dāng)于人體推薦劑量的150倍[7]，安全性高和毒性低的特點(diǎn)推動了青錢柳的研究與開發(fā)。青錢柳含有多種活性成分，主要存在于葉片中，大多為多糖、三萜、黃酮、酚酸等。青錢柳對葡萄糖及脂肪酸代謝的作用一直是研究熱點(diǎn)，且調(diào)節(jié)糖脂代謝具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)。從2013年10月，國家衛(wèi)計(jì)委批準(zhǔn)青錢柳葉作為新食品原料，對青錢柳的研究熱度大大增加。因此，本文結(jié)合近年來國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對青錢柳調(diào)節(jié)糖脂代謝的活性成分及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為青錢柳資源開發(fā)及臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步參考。

1 調(diào)節(jié)糖脂代謝的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

1.1 多糖

多糖是青錢柳發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝作用的主要活性成分之一，研究集中在分離純化、含量測定及單糖組成方面（具體見表1）。目前在青錢柳多糖中檢測到的單糖包括鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖、半乳糖等，不同的分離純化方法，得到的多糖含量及單糖組成不同，都具有改善糖脂代謝的作用[8?11]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明在含量在60%～95%范圍內(nèi)的多糖可改善大鼠肥胖及胰島素抵抗[12]，改善脂質(zhì)代謝紊亂[13?15]，增加葡萄糖消耗的作用[16]。此外，青錢柳多糖可抑制α-葡萄糖苷酶活性[16?19]，降低糖尿病大鼠血糖水平[20]。

1.2 三萜

目前已從青錢柳中分離得到近40種三萜類化合物，多數(shù)為烏蘇烷型、齊墩果烷型和達(dá)瑪烷型三萜皂苷，其中最主要的是包括烏蘇烷型和齊墩果烷型在內(nèi)的五環(huán)三萜。從青錢柳氯仿或乙醇提取物中分離得到的多種三萜類單體化合物（具體見表1）可促進(jìn)葡萄糖攝取[21?22]，改善脂質(zhì)代謝[23?25]。除此之外，青錢柳總?cè)埔脖蛔C明具有改善糖脂代謝紊亂的作用[26?27]。除表1中所列單體成分外，還含有β-香樹脂醇、熊果酸、齊墩果酸、白樺脂酸、β-乳香酸、馬斯里酸、山楂酸、2α，3α，23-三羥基烏蘇-12，20（30）-二烯-28-齊墩果酸、2α，3α，23-三羥基烏蘇-12-烯-28-齊墩果酸、3β，23-二羥基-12-烯-28-熊果酸、2α，3β，23-三羥基熊果酸-12,20（30）-二烯-獼猴桃酸、2α，3β，23-三羥基熊果酸-11,13（18）-二烯-28-齊墩果酸、3β，23-二羥基-12-烯-28-熊果酸[26,28?31]，但未發(fā)現(xiàn)它們調(diào)節(jié)糖脂代謝的相關(guān)研究。

1.3 黃酮

黃酮作為青錢柳葉片中主要活性成分之一，對調(diào)節(jié)糖脂代謝起到十分重要的作用。從青錢柳葉中分離得到的黃酮基本母核多為黃酮醇類，其中山奈酚和槲皮素為最主要的成分，糖苷配基部分以葡萄糖、鼠李糖和葡糖醛酸為主[32?34]（具體見表1）。段玉書等[35]發(fā)現(xiàn)從青錢柳葉中分離得到的兩種黃酮類化合物阿福豆苷和山柰酚3-O-（4″-O-乙?；?-α-L-吡喃鼠李糖苷在體外具有抑制α-葡萄糖苷酶的作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)青錢柳總黃酮具有改善大鼠肝臟脂質(zhì)沉積[33]，調(diào)節(jié)肥胖小鼠腸道微生物[34]，降低糖尿病小鼠血糖水平[36]，改善胰島素抵抗的作用[37]。

1.4 酚酸

青錢柳葉中的酚酸多數(shù)為綠原酸、隱綠原酸、奎寧酸等[32,38]。Xiao等[32]檢測到青錢柳水提物中含有 1-咖啡酰奎寧酸（1.4 mg/g）、5-咖啡酰奎寧酸（1.5 mg/g）、綠原酸（4.0 mg/g）。Yoshitomi等[38]采用高效液相色譜分析測定青錢柳提取物中綠原酸，隱綠原酸和槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷的濃度分別為1.83%，1.02%和29.12%。Zhang等[39]發(fā)現(xiàn)從青錢柳葉中分離得到的酚酸類化合物（槲皮素-3-O-β-D-葡糖醛酸、楊梅素-3-O-β-D-葡糖醛酸、咖啡酸）可抑制參與胰島素信號通路的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B活性。

2 調(diào)節(jié)糖代謝的作用機(jī)制

2.1 保護(hù)胰島細(xì)胞

胰島作為分泌胰島素、調(diào)節(jié)血糖最關(guān)鍵的組織，其結(jié)構(gòu)的完整和生理功能的正常發(fā)揮在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)上起著重要作用。綜合目前的研究表明青錢柳葉主要從兩方面保護(hù)胰島細(xì)胞：一是抑制胰腺β細(xì)胞凋亡，減輕由凋亡引起的細(xì)胞損傷；二是減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，保護(hù)胰島細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。

Li等[40]采用高脂飲食（high fat diet，HFD）聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）構(gòu)建糖尿病大鼠模型，通過對胰腺組織轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)一些調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞功能的關(guān)鍵基因的表達(dá)水平在青錢柳水提物給藥時顯著改變，例如DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄本4（DNA-damage-inducible transcript 4，Ddit4），成纖維細(xì)胞生長因子21（Fibroblast growth factor，F(xiàn)gf21）和胰島素家族成員，通過GO富集分析發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞凋亡相關(guān)，如上調(diào)細(xì)胞凋亡過程的負(fù)調(diào)控。Xiao等[32]發(fā)現(xiàn)青錢柳提取物增加糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞數(shù)量，減少β細(xì)胞凋亡，用STZ誘導(dǎo)NIT-1細(xì)胞構(gòu)建胰腺β細(xì)胞的體外凋亡模型，發(fā)現(xiàn)其可抑制NIT-1細(xì)胞凋亡。

表1 青錢柳改善糖脂代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)Table 1 The material basis of Cyclocarya paliurus improving glucose and lipid metabolism

此外，青錢柳三萜對胰島細(xì)胞的保護(hù)作用與其減輕氧化損傷有關(guān)。周琴等[28]發(fā)現(xiàn)青錢柳三萜抑制INS-1細(xì)胞ROS產(chǎn)生，增強(qiáng)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2水平，下調(diào)促凋亡Bax、caspase-9和caspase-3水平，進(jìn)而提高細(xì)胞存活率。此外，胰腺轉(zhuǎn)錄組分析表明青錢柳多糖可下調(diào)與線粒體和脂肪酸代謝過程相關(guān)的基因，從而減少ROS的產(chǎn)生并減輕氧化應(yīng)激損傷[11]。

2.2 調(diào)節(jié)胰島素信號通路

胰島素與胰島素受體（insulin receptor，IR）結(jié)合后，可激活胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS），使其酪氨酸磷酸化增加，通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）磷酸化水平調(diào)節(jié)血糖[41]。綜合目前的研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳可改善多個組織或細(xì)胞的胰島素信號傳導(dǎo)，如肝臟、肌肉組織、脂肪細(xì)胞及胰島細(xì)胞。青錢柳水提物可上調(diào)糖尿病大鼠肝臟IR、IRS2 mRNA水平，降低其血糖水平[42]。除肝臟外，Jiang等[43]發(fā)現(xiàn)青錢柳乙醇提取物抑制小鼠肌肉組織IRS-1絲氨酸磷酸化，有效恢復(fù)IRS-1酪氨酸磷酸化和下游Akt磷酸化，改善胰島素信號傳導(dǎo)。體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)青錢柳乙醇提取物及三萜類化合物抑制3T3-L1細(xì)胞IRS1絲氨酸磷酸化，增加IRS1酪氨酸及Akt磷酸化[22]。青錢柳三萜還可增加高糖誘導(dǎo)的胰島α細(xì)胞IRS1/PI3K/Akt磷酸化，而PI3K抑制劑渥曼青霉素可逆轉(zhuǎn)這一作用[44]。除此之外，組蛋白去乙酰化酶1（Sirtuin 1，Sirt1）也參與IRS1酪氨酸磷酸化的激活和絲氨酸磷酸化的抑制，Yoshitomi等[38]發(fā)現(xiàn)青錢柳提取物增加C2C12細(xì)胞中Sirt1活性以活化PI3K/Akt，改善胰島素信號傳導(dǎo)。

2.3 促進(jìn)葡萄糖利用

胰島β細(xì)胞釋放胰島素，促進(jìn)葡萄糖攝取進(jìn)入肝臟、脂肪及肌肉組織細(xì)胞中，增加葡萄糖的消耗，維持血糖的穩(wěn)定[45]。在正常及炎癥條件下，青錢柳均可獨(dú)立于胰島素，促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞中葡萄糖消耗，提示青錢柳具有類胰島素樣作用[43]。同樣發(fā)現(xiàn)在沒有胰島素刺激時，青錢柳三萜促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞葡萄糖攝取，改善葡萄糖消耗[22]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，Glut4）在促進(jìn)肌肉和脂肪組織中的葡萄糖吸收中起重要作用，Glut4易位至細(xì)胞膜可刺激葡萄糖攝取進(jìn)入細(xì)胞。Yoshitomi等[38]發(fā)現(xiàn)青錢柳提取物在沒有胰島素的刺激下，增加C2C12細(xì)胞AS160磷酸化，促進(jìn)Glut4易位，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加。

在胰島素刺激時，青錢柳同樣具有促進(jìn)葡萄糖攝取利用的作用。Fang等[21]發(fā)現(xiàn)青錢柳三萜增強(qiáng)胰島素刺激的C2C12和3T3-L1細(xì)胞葡萄糖攝取，增加3T3-L1細(xì)胞中AMP活化蛋白激酶（AMPactivated protein kinase，AMPK）及其下游信號p38的磷酸化，以增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中胰島素刺激的葡萄糖攝取。

除此之外，體內(nèi)外研究表明青錢柳多糖、黃酮可通過抑制α-葡萄糖苷酶活性，減慢碳水化合物吸收，降低餐后血糖[16,17,19,35,36]。

2.4 抑制炎癥反應(yīng)

慢性炎癥是糖尿病自然病程中的常見特征，炎癥物質(zhì)（例如：腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α），白介素（interleukin，IL）-6和抵抗素）的過度分泌會推動糖尿病的進(jìn)程[46]。青錢柳乙醇提取物通過降低小鼠脂肪組織分泌的炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1（Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、抵抗素水平，增加脂聯(lián)素水平，抑制炎癥反應(yīng)[43]。最近一項(xiàng)研究表明，青錢柳三萜給藥后，降低db/db小鼠血清IL-1β，IL-6和TNF-α的水平，抑制Rho相關(guān)卷曲螺旋蛋白激酶（Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase，ROCK）信號傳導(dǎo)，在db/db小鼠肝臟及棕櫚酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞中觀察到，青錢柳三萜顯著抑制了Rho / ROCK /核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號傳導(dǎo)，表明其通過Rho/Rock/NF-κB信號通路抑制糖尿病引起的肝炎[26]。

2.5 調(diào)節(jié)miRNAs表達(dá)

microRNAs（miRNAs）作為主要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在多種生物過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，例如，miR-29的失調(diào)影響了糖尿病患者骨骼肌中的葡萄糖代謝[47]。Li等[40]通過HFD-STZ構(gòu)建糖尿病大鼠模型，對肝臟進(jìn)行miRNA測序及差異表達(dá)分析，顯示miR-200和miR-375的表達(dá)隨著青錢柳水提物干預(yù)而下調(diào)，從而減少氧化損傷以保護(hù)肝臟。在另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)青錢柳多糖通過上調(diào)miR-199a-5p/miR-31a-5p保護(hù)糖尿病大鼠肝臟免受氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[11]。

2.6 免疫調(diào)節(jié)作用

免疫細(xì)胞數(shù)量和功能改變會導(dǎo)致糖尿病患者自身免疫激活，進(jìn)而削弱β細(xì)胞的胰島素分泌并促進(jìn)高血糖的發(fā)生[48]。硒元素是人體必需的微量元素，與糖尿病存在密切關(guān)系，相比于單獨(dú)亞硒酸鈉或青錢柳多糖處理，富硒青錢柳多糖可以更好地提高糖尿病小鼠胸腺指數(shù)，增強(qiáng)脾淋巴細(xì)胞增殖，改善免疫力[49]。另一方面，青錢柳水提物給藥后可抑制以環(huán)磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）)/環(huán)磷鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）比值升高和內(nèi)分泌激素T3、T4水平增加的糖尿病大鼠內(nèi)分泌免疫功能亢進(jìn)[50]。

綜上，青錢柳主要通過保護(hù)胰島細(xì)胞、調(diào)節(jié)胰島素信號通路、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)miRNAs表達(dá)以及免疫調(diào)節(jié)作用改善糖代謝紊亂。

3 調(diào)節(jié)脂代謝的作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)基因表達(dá)及酶的水平

3.1.1 抑制脂肪酸合成或脂肪生成 肝臟脂質(zhì)利用或輸出，以及脂質(zhì)攝取或合成之間的不平衡可導(dǎo)致肝臟脂肪變性的發(fā)生。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）通過調(diào)節(jié)其下游基因表達(dá)，例如脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、乙酰輔酶A羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACC-1），在肝臟脂肪生成中起重要作用[51]。Lin等[27]通過HFD誘導(dǎo)大鼠肝脂肪變性，發(fā)現(xiàn)青錢柳三萜降低SREBP1、ACC1、FAS 蛋白水平和mRNA表達(dá)，改善肝脂肪沉積。在細(xì)胞模型中，許光遠(yuǎn)等[52]采用游離脂肪酸誘導(dǎo)H4-ⅡE細(xì)胞脂質(zhì)沉積，發(fā)現(xiàn)青錢柳總皂苷通過上調(diào)AMPK、ACC蛋白磷酸化水平，下調(diào)SREBP1c、FAS mRNA表達(dá)，減少了H4-IIE細(xì)胞中脂質(zhì)沉積。此外，青錢柳多糖也可下調(diào)高脂血癥大鼠肝臟FAS mRNA水平[14]。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和CCAAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α（CCAAT/enhancer binding proteinα，C/EBPα）是脂肪形成中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，它們正調(diào)控著彼此的表達(dá)[53]。Hu等[9]研究發(fā)現(xiàn)青錢柳多糖下調(diào)HFD所致高脂血癥大鼠肝臟C/EBPα、PPARγ蛋白水平和mRNA表達(dá)，以抑制內(nèi)臟脂肪細(xì)胞的過度肥大。

3.1.2 促進(jìn)脂肪分解 脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL）和激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）是參與脂肪分解的兩個關(guān)鍵酶[54]。胡文兵等[55]研究發(fā)現(xiàn)青錢柳多糖通過增加高脂血癥小鼠肝臟HSL mRNA水平，促進(jìn)脂肪分解代謝。此外，青錢柳多糖還通過增加肝臟LPL和HSL活性，降低高脂血癥大鼠血清脂質(zhì)含量[9]。

脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）是繼HSL后另一個發(fā)現(xiàn)的控制脂質(zhì)分解和介導(dǎo)甘油三酯水解的限速酶，可將甘油三酯轉(zhuǎn)化為一分子游離脂肪酸和一分子二?；视蚚56]。青錢柳多糖干預(yù)高脂血癥小鼠后，小鼠肝臟和脂肪組織中ATGL mRNA水平升高，進(jìn)而降低小鼠血脂水平[57]。

3.1.3 調(diào)控膽固醇代謝 高脂血癥是一種脂質(zhì)代謝紊亂的疾病，以膽固醇、甘油三酯升高為特征，膽固醇生物合成的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶，其活性下調(diào)將抑制肝臟中的膽固醇合成[58]。而 膽 固 醇7α-羥 化 酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）催化膽固醇分解代謝和膽汁酸合成的最初步驟。Jiang等[59]采用HFD誘導(dǎo)小鼠高脂血癥，發(fā)現(xiàn)青錢柳氯仿及乙醇提取物可抑制HMG-CoA還原酶活性，同時增加CYP7A1活性以及糞便和肝臟膽汁酸水平。此外，青錢柳多糖也可降低高脂血癥大鼠肝臟HMG-CoA還原酶的mRNA水平[10]。

3.1.4 抑制載脂蛋白apoB48 載脂蛋白B48（apolipoprotein B 48，apoB48）在外源脂質(zhì)的攝取過程中起重要作用，據(jù)報道，TNF-α?xí)T導(dǎo)腸道衍生含apoB48的脂蛋白過度生成[60]。研究發(fā)現(xiàn)青錢柳乙醇提取物和三萜通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）磷酸化，抑制apoB48生成，發(fā)揮抗高血脂作用[31,61,62]。Wu等[23]還發(fā)現(xiàn)青錢柳三萜化合物顯著減少了油酸誘導(dǎo)的Caco-2細(xì)胞中apoB48的過度分泌。

綜上，青錢柳可以通過調(diào)節(jié)脂肪酸合成或脂肪生成、脂肪分解、膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)及酶的水平，以及抑制與脂質(zhì)攝取有關(guān)的載脂蛋白apoB48蛋白水平，改善脂代謝紊亂。

3.2 改善胰島素抵抗

肝臟和肌內(nèi)甘油三酯含量的增加通常伴隨胰島素抵抗的發(fā)生，過量脂肪酸代謝會產(chǎn)生脂質(zhì)產(chǎn)物，從而減弱胰島素信號[63]。Xu等[12]發(fā)現(xiàn)青錢柳水提物可減輕SHR/cp大鼠肥胖和胰島素抵抗，其抗肥胖功能的機(jī)制可能是通過激活大鼠下丘腦中胰島素信號傳導(dǎo)（IRS/PI3K/Akt），從而抑制過量能量攝入。在HFD誘導(dǎo)的C57BL / 6J小鼠中，青錢柳三萜增強(qiáng)了PI3K、Akt和糖原合酶3β（glycogen synthase-3β，GSK3β）的磷酸化，在棕櫚酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞模型中被PI3K抑制劑LY294002逆轉(zhuǎn)，表明青錢柳三萜可能通過調(diào)節(jié)PI3K / Akt /GSK3β途徑，改善小鼠胰島素抵抗，對NAFLD發(fā)揮治療作用[30]。此外，結(jié)合脂質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)青錢柳水提物可調(diào)節(jié)糖尿病小鼠血清中包括膽固醇酯、甘油二酯在內(nèi)的30種脂質(zhì)代謝，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析預(yù)測可能是通過PI3K信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用[64]。

3.3 抑制脂質(zhì)過氧化

研究發(fā)現(xiàn)，青錢柳多糖或乙醇提取物均可以通過降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）或脂質(zhì)過氧化物水平，增加抗氧化酶SOD、GSH-Px活性，改善高血脂小鼠氧化應(yīng)激，減少肝臟脂肪變性，降低血脂水平[8,61]。體外實(shí)驗(yàn)中，游離脂肪酸誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，青錢柳三萜類化合物顯著增加SOD活性并降低MDA水平[24]。在HFD誘導(dǎo)的Wister大鼠模型中，青錢柳三萜通過上調(diào)血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）、奎寧氧化還原酶1（quinine oxidoreductase 1，NQO1）表達(dá)，改善氧化應(yīng)激[65]。在游離脂肪酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞模型中，同樣觀察到青錢柳三萜增加抗氧化相關(guān)蛋白HO-1、NQO-1水平[25]。

3.4 保護(hù)線粒體功能

線粒體功能受損可導(dǎo)致NAFLD大鼠線粒體呼吸鏈復(fù)合物活性下降和線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）水平降低，肝細(xì)胞色素P450酶2E1（hepatic cytochrome P450 enzyme 2E1，CYP2E1）被激活用于脂肪酸氧化，CYP2E1的過表達(dá)可誘導(dǎo)過量的ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致NAFLD發(fā)展[66]。Zhao等[65]通過HFD誘導(dǎo)Wister大鼠NAFLD，并用游離脂肪酸誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞脂質(zhì)沉積，青錢柳三萜干預(yù)后，增加大鼠肝臟及HepG2細(xì)胞MMP和ATP水平，抑制CYP2E1的表達(dá)，恢復(fù)了HepG2細(xì)胞中線粒體復(fù)合物I和IV的活性，通過激活核因子相關(guān)因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）改善線粒體功能障礙。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）/ D-半乳糖胺（D-galactosamine，DGalN）誘導(dǎo)的急性肝衰竭大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)青錢柳黃酮顯著抑制ROS的產(chǎn)生和MMP的喪失，減輕肝細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙[33]。

3.5 其他

腸道微生物對肥胖、糖尿病、NAFLD等代謝類疾病的調(diào)節(jié)作用一直是近年來研究的熱點(diǎn)，腸道菌群產(chǎn)生的部分代謝產(chǎn)物在預(yù)防和治療肥胖癥及其合并癥中具有有益作用[67]。在最近的一項(xiàng)研究中，將成年人糞便微生物群移植到無菌小鼠中，通過高通量測序發(fā)現(xiàn)青錢柳黃酮增加肥胖小鼠的糞便微生物群多樣性，調(diào)節(jié)微生物組成，發(fā)揮針對HFD誘導(dǎo)的肥胖的保護(hù)作用[34]。此外，DNA甲基化在肥胖和高脂血癥中起重要作用，Yang等[68]表明青錢柳多糖可以降低HFD誘導(dǎo)的SD大鼠瘦素和微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（microsomal triglyceride transfer protein，MTTP）啟動子的DNA甲基化水平，調(diào)節(jié)其mRNA表達(dá)。

綜上，青錢柳通過調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)基因表達(dá)及酶的水平、改善胰島素抵抗、抑制脂質(zhì)過氧化、保護(hù)線粒體功能，發(fā)揮對脂代謝紊亂的改善作用，除此之外，青錢柳調(diào)節(jié)脂代謝還與調(diào)節(jié)腸道微生物及DNA甲基化相關(guān)。

4 結(jié)語

肥胖、糖尿病、NAFLD等以糖脂代謝紊亂為特征的代謝類疾病的發(fā)生發(fā)展，已成為影響人們健康和社會經(jīng)濟(jì)的主要問題。青錢柳作為中國特有的單種屬植物，具有多種生物活性。其與調(diào)節(jié)糖脂代謝相關(guān)的主要功能成分為多糖、三萜、黃酮、酚酸等。近年研究表明青錢柳可通過保護(hù)胰島β細(xì)胞、調(diào)節(jié)胰島素信號通路、促進(jìn)葡萄糖利用、抗炎抗氧化等改善糖代謝紊亂，發(fā)揮降血糖的作用；通過調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)基因表達(dá)及酶的水平、抗氧化、保護(hù)線粒體功能等改善脂代謝紊亂，發(fā)揮降低血脂及減少肝臟脂質(zhì)含量的作用。

青錢柳分布較廣，不同產(chǎn)地、溶劑極性，或提取方法的不同造成的主要成分差異大，作為新食品原料，需要進(jìn)一步確定其活性成分組成及含量。但是青錢柳中的成分復(fù)雜多樣，調(diào)節(jié)糖脂代謝具有多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)，而且進(jìn)行機(jī)制研究的多數(shù)為提取物，單體成分主要是體外研究，因此需要進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)或臨床驗(yàn)證，深入探究具體的分子作用機(jī)制。其次，雖已有大量動物實(shí)驗(yàn)證明青錢柳提取物具有改善糖脂代謝紊亂的作用，目前臨床樣本依然較少，缺乏臨床數(shù)據(jù)的支撐。

今后可從以下幾個方面進(jìn)一步研究：增加人群樣本，盡可能增加人群試食試驗(yàn)研究，為青錢柳作為功能性食品的開發(fā)利用提供指導(dǎo)，并利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、腸道微生物測定等先進(jìn)技術(shù)，進(jìn)一步探究青錢柳調(diào)節(jié)糖脂代謝具體的作用機(jī)制；深入研究青錢柳發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，以開發(fā)成分的組成及含量可控且規(guī)范化的產(chǎn)品；明確發(fā)揮生物活性的最適劑量，與其他具有相似活性的天然產(chǎn)物配伍以獲得協(xié)同作用。